Auto-immunité Flashcards
Qu’est-ce que la tolérance immunologique pour des Ag?
- La non-réponse du SI à un Ag qui a été précédemment rencontré.
- Conséquence de l’inactivation ou la mort de LT et/ou B spécifiques à un Ag.
- Tolérance aux Ag du soi : normale et souhaitable
- Tolérance aux Ag étrangers : inductible via l’exposition à ces Ag dans des conditions particulières
- Tolérogène : antigène qui induit une tolérance immunologique.
Est-ce que certains antigènes peuvent être immunogènes ou tolérogènes?
Oui, selon leur mode d’administration.
Est-ce que la spécificité des récepteurs (TCR) peut être influencée par la source de l’Ag?
Oui. Peut être influencer par un Ag du Soi OU étranger.
La tolérance immunologique est…
Antigène spécifique.
–> Résulte de la reconnaissance des lymphocytes spécifiques.
Qu’est-ce que la tolérance centrale?
Mécanismes déployés durant le développement des LB ou LT dans les organes lymphoïdes qui rendent les lymphocytes tolérants à des Ag du soi.
Qu’est-ce que la tolérance périphérique?
Mécanismes déployés en périphérie pour empêcher les lymphocytes matures d’initier des réponses immunes contre des Ag du soi ou du matériel inoffensif.
Quels sont les 2 mécanismes possibles lorsque les B immatures reconnaissent un Ag du soi avec une haute affinité dans la tolérance centrale?
1) Édition/changement du récepteur
2) Délétion
Décrivez le mécanisme d’édition/changement du récepteur.
Réactivation des gènes RAG1 et RAG2 menant à l’expression d’une nouvelle chaîne légère donc acquisition d’une nouvelle spécificité.
Décrivez la délétion.
Mort par apoptose.
Qu’est-ce que permet l’édition du BCR ?
Le réarrangement de la 2e chaine légère.
Que se passe-t-il lorsque les LB immatures reconnaissent un Ag du soi avec une faible affinité dans la tolérance centrale?
- Réduction de l’expression du récepteur.
- LB anergique.
Décrivez la tolérance périphérique des LT.
- Site d’induction : périphérie
- Stimuli durant la tolérance périphérique : présentation antigénique par des CPA en absence de co-stimulation et stimulations répétées par des Ag du soi.
Quels sont les mécanismes de tolérance des LT?
- Anergie : signalisation du TCR bloquée, absence de co-stimulation et de signaux d’inhibition.
- Apoptose.
- Suppression : cellules régulatrices.
Décrivez la tolérance périphérique des LB.
- Site d’induction : périphérie.
- Stimuli induisant la tolérance périphérique : reconnaissance antigénique en absence d’aide de cellules Th ou de seconds signaux.
Quels sont les mécanismes de tolérance des LB?
- Anergie : blocage de signaux de transduction, incapacité à entrer les follicules lymphoïdes.
- Apoptose.
- Suppression : cellules régulatrices.
À quels endroits se développent les T régulatrices?
Dans le thymus et en périphérie.
Que se passe-t-il dans le thymus lors du développement des T régulatrices?
- TCR : avidité moyenne pour Ag du soi donc PAS de sélection négative.
- Accumulation d’IL-2R
- Expression de FoxP3.
Que se passe-t-il lors du développement des T régulatrices au niveau de la périphérie?
- Présence de T CD4 naïves exposées aux TGF-B et IL-2.
- Expression de FoxP3.
Pour quelle ‘‘raison’’ les Tregs passent par le thymus?
Pour la maturation et pour les cellules qui ont une affinité moyenne pour les Ag du soi.
–> Grande expression d’IL-2.
Quelle est la signalisation pour induire la production IDO chez les LT régulateurs FoxP3?
La signalisation CTLA4-CD80/86.
Qu’est-ce que l’IDO?
Enzyme qui diminue la disponibilité du tryptophane.
Qu’est-ce que peut faire une consommation élevée d’IL-2?
Une privation de cytokines de croissance pour les autres LT.
Qu’est-ce que peut faire une accumulation d’adénosine extracellulaire?
Perturbation de l’activation des cellules effectrices et maturation des cellules dendritiques.
Si les Treg cible des propriétés des DC, que se passe-t-il au niveau de FoxP3?
- FoxP3 interagit avec CTLA-4 : blocage de la costimulation.
- FoxP3 interagit avec LAG3 : inhibition de la maturation DC.
Que peuvent faire les LT régulateurs?
Contrôler les réponses innées et adaptatives.
Quelles sont les raisons pour lesquelles l’incapacité des T régulatrices à contrôler les réponses autoimmunes?
- Nombre insuffisant
- Fonctions défectueuses
- Résistance des cellules effectrices
Quels sont les rôles cruciaux des facteurs environnementaux?
- Favoriser l’activation des cellules du SI inné.
- Induire l’expression de molécules d’activation/co-activation.
- Activation efficace des LT/LB auto-réactifs même s’ils ont une affinité/avidité pour des Ag du soi.
À quoi peut mener un bris de la tolérance du soi?
Au développement de maladies auto-immunes
Qu’est-ce que l’ignorance immunologique?
Les lymphocytes ne sont pas exposés à l’auto-antigène et donc PAS activés.
Qu’est-ce qu’une maladie auto-immune?
Résultat de l’échec des mécanismes de tolérance des LT et/ou LB.
Que peut faire le bris de la tolérance?
L’activation des lymphocytes auto-réactifs
Comment se fait l’activation des lymphocytes auto-réactifs?
- Attaque par le SI adaptatif contre des Ag du soi menant au dysfonctionnement ou la mort de cellules.
Nommez des gènes détectifs dans certaines maladies auto-immunes mono-géniques.
- AIRE
- FoxP3 ou CD25
- Fas/FasL
- CTLA-4
- C4 complément
Quels sont les impacts/symptômes chez AIRE?
Tolérance centrale déficiente : destruction organes endocriniens par anticorps et lymphocytes.
Quels sont les impacts/symptômes de FoxP3 (ou CD25)?
- Déficit de cellules T régulatrices fonctionnelles : infiltration lymphocytes multi-organes.
Quels sont les impacts/symptômes de Fas/FasL?
Détection des LB et LT déficientes : anticorps anti-ADN et autres = complexes immuns.
Quels sont les impacts/symptômes de CTLA-4?
Fonction des cellules T régulatrices déficientes : défaut d’anergie des LT CD4.
Quels sont les impacts/symptômes du C4 complément?
- Défaut d’éliminer les complexes immuns : impact sur tolérance cellules B.
Nommez une maladie causée par le gène AIRE déficient.
- Syndrome polyglandulaire autoimmun (ASP-1).
Nommez une maladie causée par le gène FoxP3 déficient.
IPEX
Nommez une maladie causée par le gène Fas/FasL déficient.
Syndrome lymphoprolifératif autoimmun.
Nommez une maladie causée par le gène CTLA-4 déficient.
Plusieurs maladies autoimmunes.
Nommez une maladie causée par le gène du C4 du complément déficient.
Lupus érythémateux disséminé.
Quels sont les facteurs environnementaux qui peuvent avoir un impact sur les maladies auto-immunes?
- Tabagisme
- Infection
Nommez les inductions de changements dans le SI au niveau des maladies autoimmunes.
- Sélection négative du thymus altérée
- Tolérance centrale périphérique altérée
Quels sont les facteurs hormonaux impliqués dans les maladies auto-immunes?
- Femmes plus sensibles que les hommes
Pourquoi la prévalence d’autoimmunité est plus élevée chez les femmes?
- Hormones sexuelles
- Immunité cellulaire et humorale généralement plus fortes chez les femmes
- Inactivation partielle du 2e chromosome X
Que font les hormones sexuelles au niveau de l’autoimmunité chez les femmes?
- Les récepteurs intracellulaires d’hormones exprimés par les cellules immunes.
- Impact sur la production de cytokines.
- Impact sur les facteurs transcription clés.
- Impact sur le microbiome intestinal.
Nommez des éléments qui sont ‘‘importants’’ dans les maladies auto-immunes.
- Présence d’auto-anticorps
- Présence de LT et reconnaissant des Ag du soi
- Débalancement de cytokine.
Quelles sont les 4 étapes de la pathophysiologie des maladies auto-immunes?
1) Individu a des facteurs de risque prédisposant
2) Des facteurs stochastiques déclenchent un dérèglement du SI
3) Des réponses autoimmunes sont détectables T
4) Manifestation des signes cliniques de maladies autoimmunes.
–> Destruction des tissus et cellules atteinte à des fonctions physiologiques.
Nommez les mécanismes potentiels d’induction d’autoimmunité par des infections.
1) Activation collatérale
2) Essaimage antigénique
3) Mimétisme moléculaire
Décrivez l’activation collatérale.
- Activation efficace des APC par les micro-organismes (PAMPs) : APC expriment les molécules de co-activation et produisent des cytokines qui favorisent le bris de la tolérance.
- Activation de lymphocytes qui ne sont pas spécifiques à l’infection
- Induction d’un état inflammatoire
- Relâchement de DAMPs
Qu’est-ce que l’essaimage antigénique?
- Diversification de la spécificité des épitopes ciblés par la réponse immune initiale vers d’autres épitopes ou sur d’autres protéines.
- Mécanisme potentiellement impliqués dans des pathologies immunes chroniques.
Qu’est-ce que le mimétisme moléculaire?
Dû à la présence de cellules T et B auto-réactives dans tous les individus sains.
- Dû à la poly-spécificité des lymphocytes.
- Possibilité que des séquences provenant d’Ag du soi et d’Ag étrangers soient suffisamment similaires pour activer les mêmes lymphocytes.
- Ressemblance dans la structure 3D plutôt que dans la séquence linéaire.
Qu’est-ce que peut reconnaître un TCR?
- Un Ag du soi et un Ag étranger présentés dans le contexte de la même molécule de CMH ou de molécules distinctes.
Nommez les critères pour l’identification du mimétisme moléculaire.
- Homologie de la structure.
- Autoanticoprs + LT autoréactifs.
Que font les cellules T pour endommager les tissus?
- Peuvent avoir une hypersensibilité retardée qui va créer de l’inflammation (p.51).
- Peuvent faire de l’apoptose (p.51).
Quel est le rôle des LB dans les maladies autoimmunes?
1) Sécrétion/régulation de cytokines : IL-10 (surtout)
2) Présentation de l’Ag et costimulation
3) Production d’Ac
–> Toutes ces étapes mènent à l’inflammation et à la démyélinisation.
Nommez les mécanismes des dommages tissulaires causés par des anticorps.
1) Opsonisation et phagocytose.
2) Inflammation via la cascade du complément et des récepteurs Fc.
3) Altérations des fonctions physiologiques.
4) Déposition d’Ac anti-tissus : recrutement de médiateurs immuns.
5) Accumulation de complexes immuns dans des tissus et circulation : reins, joints.
Décrivez l’altération des fonctions physiologiques.
1) Ac qui stimulent un récepteur en l’absence de ligands; anticorps-AGONISTE.
2) Anticorps qui bloque l’interaction ligand-récepteur : anticorps-ANTAGONISTE.
Qu’est-ce que l’autoinflammation?
- Activation du SI inné en ABSENCE d’infection.
- Caractérisée par une surproduction de cytokines
Qu’est-ce que l’autoimmunité?
- Bri de la tolérance du soi.
- Activation ‘‘aberrante’’ du SI adaptatif qui cible des Ag du soi.
Nommez différentes maladies auto-immunes systémiques.
- Polyarthrite rhumatoïde
- Lupus érythémateux disséminé
- Syndrome de Sjogren
- Sclérodermie
Nommez les mécanismes immuns impliqués dans la polyarthrite rhumathoïde.
- Anticorps anti-fibrine
- Infiltration LT jointures
Nommez les mécanismes immuns impliqués dans le lupus érythémateux.
- Ac dirigés contre des Ag nucléaires.
Nommez les mécanismes immuns impliqués dans le syndrome de Sjogren.
- Ac anti-ribonucléoprotéines.
- LT inflitrent les glandes salivaires.
Nommez les mécanismes immuns impliqués dans la sclérodermie.
Ac dirigés contre des Ag nucléaires.
Nommez différentes maladies auto-immunes organes spécifiques.
- Thyroïdite
- Maladie inflammatoire du colon
- Diabète type 1 - insulino-dépendant
- Sclérose en plaques
- Myasthénie
- Hépatite
- Myocardite inflammatoire
Quelle est la différence entre une maladie auto-immune systémique et une maladie auto-immune organe spécifique?
- Systémique : Si on a des LT ou Ac produits, ils vont reconnaître les Ag présents dans les organes concernés.
- Spécifique : l’Ag ciblé par les Ac est présent dans un organe particulier.
