Doenças renais hereditárias Flashcards
Doença mendeliana/monogénica
- alelos raros
- penetrância elevada
Fibrose quística/Doença poliquística autossómica dominante
Doenças complexas multifatoriais
- alelos frequentes
- penetrância baixa
Como o peso individual de cada um destes alelos para a expressão fenotípica é muito baixo, a sua presença não condiciona, por si só, o desenvolvimento de doença
DM2/HTA
Doenças autonómicas dominantes
• Distribuição vertical
• Todas as gerações afetadas
• Cada progenitor afetado tem risco de
transmissão à descendência de 50%
Doenças autonómicas recessivas
• Distribuição horizontal (associadas a consanguinidade – países muçulmanos)
• Progenitores portadores (não afetados)
Doenças ligadas ao X são também chamadas doenças de “tios e sobrinhos” e têm uma distribuição oblíqua.
Rins poliquísticos
D. autossómica dominante
- GENES
- VIAS DE SINALIZAÇÃO
- GENES
Mutação no cromossoma 16 - PKD1; 4. PDK2
Two-hit:
PDK1 - interações célula-célula/célula-matriz
PDK2 - transportador dos camais de cálcio não seletivo
+
Mutação somática secundária nas células tubulares epiteliais
- VIAS DE SINALIZAÇÃO
Quistos formam-se e expandem no córtex e medula -> Compressão dos vasos -> ativação renina-angiotensina-aldosterona -> isquémia -> destruição
Rins poliquísticos
D. autossómica dominante
- CLÍNICA
Renal
hematúria, dor no flanco, infeções recorrentes, DRC, nefrolitíase
Extrarenal
- quistos hepáticos, pancreas, ovários, baço e testículo
- aneurisma cerebral
- HTA
Rins poliquísticos
D. autossómica recessiva
- GENES
- VIAS DE SINALIZAÇÃO
- GENES e VIAS DE SINALIZAÇÃO
Mutação PKHD1 gene no cromossoma 6 -> fibrocisteína em défice -> dilatação quística no tubo coletor e biliar
Rins poliquísticos
D. autossómica recessiva
CLÍNICA
RENAL
IRC
OLiguria in utero
Alargamento art renal bilateral
EXTRA-RENAL
HTA
Fibrose hepática congénita -> insuficiência hepática e hipertensão portal
Rins poliquísticos
TTO
- Disfunção renal: IECA/ARA - HTA Tolvaptan - <50A, Perda de TFG 5ml/min Evitar subs tóxicas Evitar ADH
Casos severos:
- transplante renal
- diálise peritoneal/hemodiálise
Síndroma nefrótico - padrão glomeroloesclerose focal
- primária
- vírus -> IVAN
- associada a fármacos (heroína)
- genética
- APOL1
- adaptativa: obesidade mórbida, rins únicos em idades precoces, anemia das células falciformes, refluxo VU
Barreira de filtração:
- Endotélio – fenestrado, deixa passar proteínas
- Membrana basal glomerular – gel, deixa passar proteínas
- Fenda diafragmática – delimitada por uma estrutura associada ao citoesqueleto das terminações dos pedicelos; assegura a integridade do processo de filtração seletiva a nível da parede capilar
As proteínas não passam devido à fenda diafragmática (e não devido ao endotélio ao à membrana basal glomerular).
Quanto há uma anomalia estrutural desta fenda (por exemplo por lesão podocitária) ela desaparece, resultando em proteinúria. Nas imagens de microscopia eletrónica, esta anomalia estrutural traduz-se na fusão dos pedicelos ou apagamento dos podócitos.
Síndrome nefrótico idiopático
Há um fator circulante, provavelmente uma citoquina, daí a necessidade de imunossupressão e, por vezes, de plasmaferese. Pela mesma razão, após transplantação renal há recidiva. Apesar do rim estar íntegro, o fator circulante altera a estrutura da fenda diafragmática, permitindo a passagem de proteínas através da parede capilar e do túbulo proximal, resultando em lesões de esclerose glomerular e fibrose túbulo-intersticial. Sendo corticossensível, após várias recidivas, os doentes podem tornar-se corticodependentes (precisando de doses cada vez maiores e dificultando o desmame).
Se corticorresistente, assume-se anomalia estrutural da parede capilar e suspende-se a imunossupressão. Deste modo, caso o doente progrida para a fase terminal da doença, após transplante renal, não haverá recidiva.
Os genes e respetivas formas de transmissão dos fenótipos é diferente nas idades pediátricas vs. adultos:
• Nas formas congénitas de síndrome nefrótico, entre os 0 e 3 meses, predominam as variantes patogénicas associadas ao gene NPHS1, que codifica a nefrina.
• Nas formas adultas, predominam as variantes patogénicas associadas ao gene TRPC6 (canal de sódio) ou ao INF2 (formina invertida); no entanto, como já vimos no caso clínico, as variantes patogénicas associadas ao gene NPHS2 (codifica a podocina) estendem-se ao longo de todas as faixas etárias analisadas.
Nas idades pediátricas, os genes envolvidos condicionam fenótipos de transmissão recessiva. Isto é importante para o diagnóstico, por exemplo, na caso de uma criança, apesar de não haver ninguém afetado na família, não significa que a criança não possa ter uma doença hereditária.
Nas variantes adultas, condicionam formas de transmissão autossómica dominante. Assim sendo, é frequente haver outro indivíduo afetado na família.
Genes COL4A3, COL4A e COL4A5 - associados a síndrome de alport - causa imp para SNCR
.
Nefropatia associada a APOL1 na AA
Atividade tripanolítica sérica - tripanossoma (infeção pelo protozoário endémica)
Quem possui variantes polimórficas G1 e G2 tem maior atividade tripanolítica no soro
A presença destes 2 alelos na população afroamericana determina maior risco de:
- nefropatia não diabética e e hipertensiva
- FSGS idiopática (colapsante)
- HIVAN
- Nefrite lúpica
- Nefropatia falciforme
Nefrotoxicidade de APOL1 e organelos
• APOL1, que também existe no soro, ligado às partículas HDL, quando fagocitado pelo protozoário, no meio relativamente ácido das vesículas endolisossomais, assume a conformação de um poro que, ao inserir-se na membrana mitocondrial causa disrupção do metabolismo e consequente morte do protozoário.
• As células tubulares renais também expressam o APOL1 que, novamente no meio ácido das vesículas endolisossomais, assume também uma diferente conformação e pode inserir-se na mitocôndria da célula tubular, na célula epitelial renal (incluindo
célula podocitária) ou na membrana citoplasmática.
Na presença de estas variantes polimórficas G1 e G2, há maior tendência para formar poros e levar à lise das membranas citoplasmática ou mitocondriais
