DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Flashcards
Cuales son las funciones del endotelio?
- Barrera con permeabilidad selectiva. Pinocitosis y fagocitosis.
- Regula el tono vascular: vasoconstricción y vasoldilatación
- Interacción con leucocitos: A través de Moléculas de adhesión (ICAM, VCAM, PECAM) y Moléculas quimiotácticas (MCP, IL-8)
- Control del crecimiento del músculo liso vascular
- Antiagregante y antitrombótica; evita la adherencia plaquetaria
- Participa en la hemostasia
- Conversión de angiotensina I en angiotensina II
- Desarrollo y remodelado de los vasos sanguíneos (angiogénesis)
- Secreción de componentes estructurales de la matriz: colágeno, glucosaminoglucanos, fibronectina.
- Metabolismo de lípidos plasmáticos: lipoproteinlipasa ligada a la superficie endotelial por heparansulfatos.
Que sustancias inhiben o promueven el crecimiento del músculo liso vascular?
INHIBICIÓN:
* Heparina
* glucosaminoglucanos
* EDRF-NO
* TFG-a
PROMOCIÓN
* PDGF (Familia de moléculas liberadas por plaquetas)
* IGF (factor de crecimiento insulínico)
* FGF (factor de crecimiento de fibroblastos)
* ET-1 (endotelina 1)
Hay dos grupos de sustancias:
1. Las que favorecen la vasodilatación, impiden la proliferación del músculo liso vascular y que son antitromboticos
2. Las que favorecen la vasoconstricción, favorecen la proliferación del músculo liso vascular además de la adhesión celular y la migración de los leucocitos, y que son protromboticos
Del balance de estas dos sustancias es lo que va a determinar que la función endotelial sea normal o este alterada
Cuales son las sustancias vasodilatadoras?
-
Prostaciclina o prostaglandina I2
* Es sintetizada por el endotelio y el músculo liso vascular.
* Función vasodilatadora e inhibidora de la agregación plaquetaria por aumento de AMPc y favorecimiento de la salida de potasio con hiperpolarización.
* Estimula su producción la presión pulsátil, el shear stress (estrés que produce el rozamiento de la sangre con el endotelio), mediadores químicos (bradiquinina, serotonina, etc.) y fármacos.
* Su producción disminuye en ancianos, diabéticos y fumadores.
* Aumenta con la administración de magnesio.
2 . EDRF-NO (factor de relajación derivado o dependiente del
endotelio): (ES LO MISMO DE OXIDO NÍTRICO)
* Producido por la óxido nítrico sintetasa
* Existen 2 enzimas: una neuronal y otra inducible que es producida por macrófagos y músculo liso vascular en respuesta a citoquinas y endotoxinas (hipotensión en el shock séptico). Actúa aumentando el GMPc.
* Estimula su producción varias sustancias, la presión pulsátil, el shear stress y la hipoxia
* Además de vasodilatador, inhibe la mitogénesis, es antiagregante e inhibidor de la adhesión plaquetaria, puede eliminar patógenos y es neurotransmisor
3 . Factor hiperpolarizante derivado del endotelio
* Produce hiperpolarización por salida de potasio e inactivación de los canales de calcio voltaje dependientes determinando la relajación del músculo liso vascular
* Su producción aumenta en presencia de bradiquinina, igual que la de NO.
* Bradiquinina estimula la producción de las 3 sustancias vasodilatadora
* Es degradada en sangra por la enzima convertidora de angiotensina que se encuentra en la superficie de las células endoteliales
* Hay fármacos inhibidores de esta enzima muy utilizados en hipertensión, al inhibirla, inhiben la degradación de la bradiquinina y de esa manera la aumentan para estimular todos estos factores vasodilatadores
Cuales son las sustancias vasoconstrictoras?
-
Endotelina 1
* Sustancia vasoconstrictora más potente del organismo
* Es producida en el endotelio y el músculo liso vascular, además de otras células.
* Es mitogénica: estimula la proliferación de MLV, fibroblastos y promueve lesiones fibrosas en las placas de ateroma.
* Receptores A: vasoconstrictores
* Receptores B: podrían producir vasodilatación transitoria
* Estimulantes de ET-1: Angiotensina 2, catecolaminas, hipoxia, isquemia, trombina, LDL-oxidadas
* Inhibidores: Óxido nítrico, heparina, péptido natriurético auricular, IECA
2 . Tromboxano A2 y PGH2
* funciones vasoconstrictoras y protrombóticas.
* La producción de tromboxano predomina a nivel plaquetario.
Que ocurre con el endotelio en pacientes obesos?
- El paciente obeso tiene disfunción endotelial y un estado proinflamatorio
- Hay ciertas hormonas que son nocivas, están aumentadas en la obesidad y otras que son beneficiosas:
* Leptina: tiene receptores en endotelio, plaquetas, monocitos y macrófagos. Mediaría la lesión vascular en la obesidad (está aumentada).
* Adiponectina: Tiene acción antiaterogénica, disminuye las moléculas de adhesión y mediadores de inflamación y sensibiliza a la insulina. Está disminuida en obesos, enfermos coronarios, diabéticos tipo 2 e hipertensos.
* Resistina: favorece el proceso aterosclerótico, estimula a la ET-1 y las moléculas de adhesión.
* Interleuquina 6: favorece el proceso aterosclerótico.
* Ácidos grasos libres: favorecen la resistencia a la insulina, disminuyen la producción de óxido nítrico. Aumentan en la obesidad.
OBESIDAD: es un estado proinflamatorio y protrombótico que lleva a la disfunción endotelial y facilita la aterogénesis. La disminución de adiponectina, asociada al aumento de leptina y ácidos grasos libres explicarían estos fenómenos.
Cuales son las interacciones que se dan entre el endotelio y las células?
- Quimiotaxis: interleuquina 8 (IL-8) y proteína quimiotáctica del monocito (MCP-1). Esta última es quimiotáctica y aterogénica.
-
Moléculas de adhesión:
* El primer paso es la atracción de los leucocitos por las selectinas y su adhesión a la pared vascular.
* Los leucocitos enlentecen su velocidad, ruedan sobre el endotelio y permiten la adhesión a ICAM o VCAM y su migración a través del endotelio.
* Su producción se estimula por lipopolisacáridos (sepsis), IL-1, TNF-а e IFN-γ.
* Esto es beneficioso en una infección, pero en otros casos los macrófagos quedan depositados en el subendotelio, estas células en situación de dislipidemia se van a cargar de colesterol y van a formar células espumosas que es una base del ateroma
3 . Integrinas: otro tipo de proteínas que favorecen la adhesión de linfocitos y monocitos.
Cuales son los factores de daño endotelial?
- Tabaquismo
- Hipertensión arterial
- Aumento del colesterol total y del LDL
- Disminución del colesterol HDL
- Diabetes mellitus
- Sexo masculino
- Edad
Cuales son los factores predisponentes? (empeoran el peligro de los factores de daño endotelial)
- Obesidad (IMC > 30 kg/m2)
- Obesidad abdominal, medida por el perímetro de cintura
- Sedentarismo
- Antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura
- Características raciales (cuestiones biológicas)
- Factores psicosociales
Que es la disfunción endotelial?
RESUMEN MILI
* El término disfunción endotelial describe cambios reversibles en la función endotelial que se producen como respuesta a los estímulos ambientales (cambios fenotípicos). Es el primer cambio fenotípico en la vasculatura expuesta a un factor de riesgo. Los factores que causan la disfunción endotelial pueden ser tradicionales, no tradicionales, por predisposición genética, ser factores locales o incluso desconocidos. Algunos son:
- Citocinas
- Productos bacterianos, virales y parasitarios que causan inflamación
- Estrés hemodinámico (oxidativo) y productos lipídicos cruciales para la patogénesis de la ateroesclerosis
- Hipoxia
- etc.
La disfunción endotelial incluye: la lesión y remodelamiento vascular + inflamación + vasoconstricc + trombosis
REUMEN FP Y DEMÁS
- Las células endoteliales responden a diversos estímulos mediante alteraciones estructurales y funcionales, que se describen con el término de disfunción endotelial
- Esta puede ser ocasionada por inflamación, estrés hidrodinámico, moléculas lipídicas y la hipoxia.
- Las células endoteliales disfuncionales producen citocinas, factores de crecimiento, sustancias procoagulantes o anticoagulantes. También influyen en la reactividad de las CML (células musc liso vascular), mediante la síntesis de factores relajantes (óxido nítrico) y constrictores (endotelinas)
-
TENDENCIA A LA VASOCONSTRICCIÓN: Alteración de la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio
* DIABETES TIPO 1: se altera la dilatación dependiente del endotelio. La hiperglucemia interfiere en la liberación de NO.
* HIPERCOLESTEROLEMIA: las LDL oxidadas producen células espumosas, reducen la liberación de NO y la actividad fibrinolítica, con alteración de la relajación y estado protrombótico.
* TABAQUISMO: alteración precoz de la relajación del endotelio.
* MENOPAUSIA: los estrógenos aumentan la producción de NO. En la menopausia desaparecen paulatinamente, disminuyendo la producción de NO.
* Pacientes con enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal aguda y crónica, preeclampsia, asma bronquial tienen aumentado el nivel de ET-1 (endotelina 1). En la insuficiencia cardíaca es un predictor pronóstico. La ET-1 limitará la capacidad de ejercicio al impedir la vasodilatación periférica. También hay reclutamiento de monocitos y macrófagos y proliferación del MLV.
* Elevación de la producción de ET-1. Su acción es potenciada por la insulina y la angiotensina II. La endotelina 1 estaría aumentada en los pacientes con hipertensión severa.
* SEPSIS: las endotoxinas bacterianas, la IL-1 y el TNF estimulan la producción de NO por el MLV. Esto podría explicar la hipotensión del shock séptico.
2 . AUMENTO DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN: Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus y tabaquismo favorecen la expresión de moléculas de adhesión.
3 . TENDENCIA TROMBÓTICA CON AUMENTO DE:
* Tromboxano A2.
* Inhibidor del activador del plasminógeno tisular (PAI-1).
* Factor de von Willebrand.
* Factores activadores de plaquetas
* Otros
Que son los radicales libres y EROS?
- Radical Libre: Estructura molecular pequeña con una valencia disponible, que surge del metabolismo de otra molécula. Son inestables y tienden a unirse a otros compuestos para estabilizarse. Son peligrosas porque se acumulan dentro de la cel y dañan otras moléculas (ADN, lípidos, proteinas). Los radicales libres del O2 se forman normalmente pero se eliminan por moléculas antioxidantes (ej vit c y e).
- EROS: Especies Reactivas del O2. Tipo de molécula inestable que contiene oxígeno y que reacciona fácilmente con otras moléculas de la célula. Ej H2O2, iones de Oxigeno. Tienen valencia 1 para poder tener un radical libre y unirse al o2.
- La acumulación de radicales libres conlleva a un factor de riesgo muy importante → ESTRÉS OXIDATIVO
Que es el estres oxidativo?
- Afección que se presenta al aumentar los radicales libres y no hay suficientes antioxidantes para eliminarlas
- Es posible que esto ocasione daños en las células y los tejidos
- Hay varios factores que quizás causen estrés oxidativo, como la obesidad, la mala alimentación, el hábito de fumar, el consumo de bebidas alcohólicas, el uso de ciertos medicamentos y la exposición a factores ambientales como la radiación, las toxinas, la contaminación del aire, los plaguicidas y la luz solar.
- El estrés oxidativo → se da por el aumento de radicales libres → que lleva a una disminución del NO →disfx endotelial
Cual es la importancia del Óxido nítrico?
- Antiapoptótico
- Antiinflamatorio
- Vasodilatador
- Promueve la Proliferación y Migración de CIM (q es cim?)
- Antiplaquetario
- Pro Fibrinolítico (Antitrombótico)
Que es la Hiperlipidemia?
- Dislipidemia se refiere al desequilibrio de los componentes lipídicos de la sangre. La hiperlipidemia es un exceso de lípidos en la sangre
ETIOLOGIA
* La concentración sérica de colesterol puede elevarse por el aumento de cualquiera de las lipoproteínas.
* Muchos factores causan hiperlip, como la nutrición, factores genéticos, medicamentos, trastornos concurrentes y enfermedades metabólicas (mayormente es multifactorial).
CLASIFICACIÓN
* La 1ria es el incremento en la concentración de colesterol independiente de otros problemas de salud o del estilo de vida, mientras que la 2ria se relaciona con otros problemas de salud y conductas.
* Muchos tipos de hipercolesterolemia primaria tienen base genética. Es posible que haya un defecto en la síntesis de apoproteínas, falta de receptores, receptores defectuosos o defectos genéticos en el manejo celular del colesterol.
* Las causas de la 2ria incluyen obesidad con consumo calórico excesivo y diabetes mellitus.
* Las calóricas aumentan la producción de VLDL, con aumento de los triglicéridos y conversión intensa de VLDL a LDL.
* La ingestión excesiva de colesterol reduce la formación de receptores para LDL, lo que disminuye la eliminación de esta lipoproteína. Las dietas ricas en triglicéridos y grasas saturadas aumentan la síntesis de colesterol y suprimen la actividad del receptor para LDL
FACTORES DE RIESGO
Tabaquismo, HTA, antecedente familiar, edad (varones ≥45 años; mujeres ≥55 años) y [ ] de HDL menor de 40 mg/dl.
Que es la ateroesclerosis?
- Formación de lesiones fibroadiposas en la íntima de las arterias grandes y medianas, como la aorta y sus ramas, las arterias coronarias y las arterias grandes que irrigan el cerebro
- Las ppales complicaciones de la ateroesclerosis, que incluyen cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica.
- Comienza como un proceso insidioso y las manifestaciones clínicas de la enfermedad casi nunca aparecen hasta 20 o 40 años más tarde. Las placas fibrosas a menudo empiezan a formarse en las arterias a partir de los 30 años.
- Etiología y factores de riesgo: Pueden ser modificables, como hipercolesterolemia ppalmente la LDL, tabaquismo, obesidad, grasa visceral, HTA y no modificables como aumento de edad, antecedente familiar de ateroescl, varones y mujeres postmenopáusicas (por efectos protectores de los estrógenos naturales) y diabetes mellitus
Como es la patogénesis de la atersoclerosis?
Las lesiones formadas en la ateroesclerosis son de 3 tipos:
- La estría grasa → zonas delgadas, planas y de coloración amarilla en la íntima que crecen y proliferan al músculo liso.
- La placa ateromatosa fibrosa → los macrófagos ingieren y oxidan las lipoproteínas acumuladas y forman una estría grasa. Estas crecen y proliferan al músculo liso. Conforme aumenta el tamaño de las lesiones, invaden el lumen de la arteria. Los macrófagos liberan sustancias que causan inflamación y al final pueden ocluir el vaso o predisponer a la formación de un trombo y reducir el flujo sanguineo.
- La lesión complicada → hemorragia, ulceración y depósitos de tejido cicatricial, trombosis.
El desarrollo de lesiones ateroscleróticas es un proceso progresivo que incluye:
1. Lesión celular endotelial
2. Migración de células inflamatorias (monocitos, que llegan a la íntima y se diferencian en macrófagos, cominzan a captar LDL, formando células espumosas
3. Proliferación de células musculares lisas y depósito de lípidos
4. Desarrollo gradual de la placa ateromatosa con un centro de lípidos (va a estra formada por macrófagos, lípidos, colágeno y CML)
