diabète et pancréas

Question 1

Qu’est ce que le pancréas?

Answer 1

glande exocrine produisant le suc pancréatique, et une glande endocrine, produisant des hormones sécrétées dans la circulation sanguine.

Question 2

Où se fait la sécrétion hormonale dans le pancréas?

Answer 2

se fait au niveau des îlots de Langerhans; il s’agit de petits amas cellulaires (100 à 200 cellules, 75 X 125 microns) dispersés un peu partout dans le pancréas, au nombre de 1 à 2 millions chez l’humain, représentant 1 à 2 % du pancréas total

Question 3

Quelles sont les 4 types de cellules dans le pancréas?

Answer 3

-cellules bêta (β), qui produisent insuline
-cellules alpha (α) qui produisent le glucagon
-cellules delta (δ), qui produisent la somatostatine
-quelques rares cellules autres fabriquent le
polypeptide pancréatique, substance dont les effets et le rôle sont encore peu connus

Question 4

Comment sont distribués les cellules dans les îlots de Langerhans?

Answer 4

-cellules alpha en périphérie de l’îlot
-cellules bêta sont surtout au centre
-cellules delta entre les deux;
Le flot sanguin se fait dans le sens centrifuge, i.e. du centre vers la périphérie

Question 5

Quel est l’effet de la somatostatine sur l’insuline et le glucagon?

Answer 5

somatostatine sécrétée par les cellules delta inhibe la sécrétion de l’insuline par les cellules bêta et du glucagon par les cellules alpha

Question 6

Quel est l’effet de l’insuline sur le glucagon?

Answer 6

insuline sécrétée par les cellules bêta inhibe la sécrétion du glucagon par les cellules alpha

Question 7

Qu’est ce que l’insuline?

Answer 7

1. Polypeptide comportant 51 acides aminés (aa), de poids moléculaire d’environ 6,000.
2. Première protéine dont on a pu déterminer la structure chimique (SANGER, 1951).
3. Comme toute protéine, elle est détruite au niveau du tube digestif, donc très difficile à administrer PO

Question 8

Quelle est la structure de l’insuline?

Answer 8

L’insuline se compose de deux chaînes :
- la chaîne A (acide), comportant 21 aa
- la chaîne B (basique) comportant 30 aa
Les deux chaînes sont reliées entre elles par des ponts -S-S-(disulfures) aux sites 7A-7B et 20A- 19B; il existe également un tel lien sur la chaîne A (6A-11A).

Question 9

Comment est synthétisée l’insuline?

Answer 9

d’abord synthèse d’une protéine faite d’une seule chaîne, la pro-insuline, qui de par sa structure primaire se replie sur elle-même, alignant ce qui constituera les deux chaînes de l’insuline. La partie intermédiaire, appelée C-peptide (connecting-peptide), est alors clivée; elle se compose de 31 aa, en plus de deux aa à chaque bout de cette chaîne qui sont libérés au moment du clivage.

Question 10

Quel est le rôle de la C-peptide?

Answer 10

On ne connaît actuellement pas de rôle physiologique au C-peptide. Cependant, la mesure de celui-ci peut servir de marqueur de la sécrétion insulinique car une particule de C-peptide est sécrétée pour chaque particule d’insuline et contrairement à l’insuline, le C-peptide est peu métabolisé par le foie. Le C-peptide est éliminé par le rein et s’accumule dans l’IR.

Question 11

Quelles sont les étapes de la biosynthèse de l’insuline?

Answer 11

a) synthèse de la pro-insuline sur le réticulum endoplasmique (ribosomes)
b) transport vers l’appareil de Golgi
c) transformation en insuline au niveau de l’appareil de Golgi et formation de granules de sécrétion
d) mouvement de ces granules vers la membrane cellulaire par contraction d’éléments d’un système micro-filamentaire, possiblement causé par un influx d’ions calciques, libération de l’insuline par exocytose

Question 12

Quelle est la sécrétion basale de l’insuline?

Answer 12

Entre les repas, les niveaux insuliniques (5 à 15 μU/ml ou 30 à 90 pmol/L) sont maintenus stables permettant une bonne homéostasie du glucose; on l’estime à environ 1 unité par heure (environ 40 μg d’insuline/heure).

Question 13

Quand se fait la sécrétion d’insuline?

Answer 13

pic précoce: libération de l’insuline préformée

phase tardive: synthèse et libération de l’insuline nouvellement formée

Question 14

Quel est l’effet des sucres sur l’insuline?

Answer 14

Le glucose surtout, mais aussi le fructose et le mannose, mais non le galactose, ont un effet de stimulation de la sécrétion de l’insuline.

Question 15

Quel est l’élément de contrôle le plus important de la sécrétion insulinique?

Answer 15

La concentration du glucose dans la circulation est probablement l’élément de contrôle le plus important de la sécrétion insulinique, selon un système de rétro- régulation.

Question 16

Quel est le comportement de la cellule beta en aigu (glucose)?

Answer 16

après un repas, glucose entre dans cellule beta par GLUT-2 et va dans le cycle de Krebs pour produire de l’ATP
augmentation de l’ATP ferme le canal K+, ce qui dépolarise la membrane et ouvre le canal Ca++
Ca++ aide la vésicule à faire l’exocytose de l’insuline

Question 17

Quel est le comportement de la cellule beta en chronique (glucose)?

Answer 17

perte de la 1ère phase de sécrétion d’insuline (déplétion des granules de sécrétion) et « insensibilité » partielle à la glycémie
donc augmentation glycémie chronique (glucotoxicité)

Question 18

Quel est l’effet des protéines sur l’insuline?

Answer 18

La plupart des AA sont capables de stimuler la sécrétion d’insuline. La lysine, l’arginine et la leucine sont particulièrement efficaces, mais à des doses généralement supra-physiologiques. Sur le plan physiologique, il peut s’agir d’un élément significatif lors d’un repas riche en protéines.

Question 19

Quel est l’effet des lipides sur l’insuline?

Answer 19

Dans certaines conditions, les AGL et les corps cétoniques peuvent avoir un effet insulino- sécréteur modeste (en aigü).
En chronique = augmentation adiposité, augmentation AGL (lipotoxicité), diminution réponse sécrétoire au glucose, diminution sensibilité du muscle à l’insuline & captation du glucose, augmentation production hépatique du glucose
augmentation glycémie chronique

Question 20

Quel est l’effet des ions sur l’insuline?

Answer 20

lorsque le taux de potassium dans la circulation est insuffisant, la sécrétion insulinique est diminuée et peut entraîner une intolérance au glucose (e.g. certains diurétiques).
l’élévation de la calcémie s’accompagne de niveaux d’insulinémie un peu plus élevés. Ceci ne semble pas avoir de répercussion clinique.

Question 21

Quel est l’effet de l’AMP cyclique de l’insuline?

Answer 21

La cellule bêta possède un système adénylyl-cyclase- AMP cyclique.
Les agents ⇑ l’AMP-cyclique, soit en stimulant l’adénylyl-cyclase (glucagon, agoniste β-adrénergique,
ACTH), soit en bloquant la phosphodiestérase (caféine, théophylline) ⇑ la réponse insulinique.
Au contraire, les agents ⇓ l’AMP-cyclique, en inhibant l’adénylyl-cyclase (agoniste a2-adrénergique, e.g. épinéphrine) ⇓ la sécrétion insulinique.

Question 22

Quels sont les 2 phénomènes de l’effet des hormones sur la sécrétion insulinique?

Answer 22

a) un effet direct sur la cellule bêta démontré via récepteurs;
b) un effet indirect, plus tardif, secondaire à un effet métabolique (e.g. hyperglycémie, augmentation des AGL).

Question 23

Quelles sont les hormones qui influencent la sécrétion insulinique?

Answer 23

• Épinéphrine
• Glucagon
• Glucocorticoïdes
• Hormone de croissance
• Hormones gastro-intestinales (incrétines)
• Somatostatine

Question 24

Quel est l’effet de l’épinéphrine sur la sécrétion insulinique?

Answer 24

inhibe la sécrétion insulinique par stimulation des récepteurs alpha2-adrénergique
(⇓ l’AMP-cyclique en inhibant l’adénylyl- cyclase)
Par contre, la stimulation des récepteurs bêta2- adrénergiques entraîne la libération de l’insuline.
prépondérance de l’effet alpha sur l’effet bêta, donc effet suppresseur des catécholamines endogènes (épinéphrine surtout, aussi norépinéphrine), qui agissent au niveau des deux types de récepteurs.

Question 25

Quel est l’effet du glucagon sur la sécrétion insulinique?

Answer 25

Le glucagon stimule la sécrétion insulinique par :

a) effet direct ( ⇑ cAMP);
b) effet indirect (⇑glycémie,⇑AGL).

Question 26

Quel est l’effet des glucocorticoïdes sur la sécrétion insulinique?

Answer 26

Les glucocorticoïdes stimulent la sécrétion insulinique en diminuant la sensibilité à l’insuline périphérique par des effets post- récepteur et par activation de certaines enzymes de la gluconéogenèse hépatique, entraînant une hyperglycémie.

Question 27

Quel est l’effet de l’hormone de croissance sur la sécrétion insulinique?

Answer 27

L’hormone de croissance stimule la sécrétion insulinique en diminuant la sensibilité à l’insuline périphérique par des effets post- récepteur et par activation de certaines enzymes de la gluconéogenèse hépatique, entraînant une hyperglycémie.

Question 28

Qu’est ce que l’effet incrétine?

Answer 28

insuline s’élève beaucoup plus si glucose oral vs glucose IV

Question 29

Quelles sont les hormones gastro-intestinales incrétines?

Answer 29

GLP-1 (glucagon-like peptide 1) dans L-cell dans ileum & colon: vient du proglucagon
GIP (glucose-dependant insulinotropic polypeptide) dans K-cell dans jejunum : vient du ProGIP

Question 30

Quel est l’effet des hormones gastro-intestinales incrétines sur la sécrétion insulinique?

Answer 30

L’effet incrétine est glucodépendant:
c’est-à-dire, lorsque la glycémie est dans la normale, il n’y a plus de stimulation de la sécrétion d’insuline ni d’inhibition de la sécrétion du glucagon.
L’effet incrétine est direct:
c’est-à-dire, le GLP-1 agit via des récepteurs membranaires spécifiques sur les cellules beta et cellules alpha.

Question 31

Quel est l’effet de la somatostatine sur la sécrétion insulinique?

Answer 31

Cette substance d’abord retrouvée dans l’hypothalamus comme inhibant la sécrétion de l’hormone de croissance est fabriquée également au pancréas (cellules delta).
Elle a un effet inhibiteur direct sur la sécrétion d’insuline (via récepteurs)

Question 32

Quels sont les médicaments qui stimulent la sécrétion d’insuline?

Answer 32

Sulfonylurées (tolbutamide, glyburide, gliclazide, glimépiride)
Sécrétagogues non apparentés aux sulfonylurées ou métiglinides (répaglinide, natéglinide)
Incrétines (inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1)

Question 33

Quels sont les médicaments qui ont un effet inhibant la sécrétion d’insuline?

Answer 33

Diazoxide bloque la libération de l’insuline; utilisé dans le traitement de l’hypoglycémie.

Question 34

Qu’est ce que le glucagon?

Answer 34

polypeptide constitué de 29 acides aminés, qui est d’abord synthétisé sous forme de proglucagon qui comporte 181 acides aminés

Question 35

D’où provient le glucagon?

Answer 35

human proglucagon = glicentin-related protein + glucagon + GLP-1 + GLP-2
pancreas alpha cell = GRPP + glucagon + hexa-peptide + major proglucagon fragment
small intestine = glicentin + truncated GLP-1 + GLP-2

Question 36

Quels sont les facteurs stimulant la sécrétion du glucagon?

Answer 36

a) hypoglycémie
b) jeûne prolongé (48 heures = augmentation de 50 %, probablement secondaire à la baisse d’insulinémie)
c) exercice important (sans hypoglycémie; augmentation alaninémie?)
d) infusion d’arginine
e) baisse des AGL (acide nicotinique)
f) hypoinsulinémie (expérimentale)
g) catécholamines (stimulation bêta-adrénergique).

Question 37

Quels sont les facteurs inhibant la sécrétion du glucagon?

Answer 37

a) Hyperglycémie (avec réponse insulinique adéquate!)
b) Incrétines (inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1, via récepteur spécifique pour GLP1)
c) Élévation des AGL (triglycérides + héparine)
d) Somatostatine.

Question 38

Comment circule l’insuline?

Answer 38

• insuline est déversée dans le système porte et passe au foie où 50 % environ est détruit lors d’un 1er passage.
• circule librement dans le sang (i.e. non liée à une protéine) avec une demi-vie de 5 à 7 minutes.
• se fixe à des récepteurs spécifiques a/n des membranes des cellules cibles pour exercer son effet.

Question 39

Quels sont les tissus cibles de l’insuline?

Answer 39

• foie: diminution production glucose
• muscle
• tissu adipeux: augmentation captation périphérique du glucose
• intestin: absorption du glucose
• cerveau et système nerveux

Question 40

Quel est l’effet de l’insuline sur le métabolisme des glucides?

Answer 40

a) Augmente directement l’utilisation du glucose en favorisant son entrée dans les cellules (muscle, tissu adipeux) en activant des transporteurs de glucose (“glucose-transporter” ou GLUT), et indirectement en diminuant la disponibilité des autres substrats (AGL non estérifiés surtout).
b) Augmente le stockage du glucose sous forme de glycogène (glycogénogénèse) dans le foie et le muscle et de triglycérides (lipogenèse) dans le tissu adipeux.
c) Diminue la production endogène de glucose par le foie en diminuant la dégradation du glycogène (glycogénolyse) et la transformation de métabolites (AA, AGL, pyruvate etc.) en glucose (gluconéogenèse)

Question 41

Quel est l’effet de l’insuline sur le métabolisme des lipides?

Answer 41

a) Favorise la lipogenèse en stimulant la transformation du glucose en glycérol et favorisant son association avec AGL pour former des triglycérides (tissu adipeux).
b) Diminue la lipolyse ou dégradation des lipides par un effet indépendant du glucose (inhibant la lipoprotéine lipase, aussi réestérification des AGL par production de glycérophosphate à partir du glucose).
c) Diminue la cétogenèse ou production de corps cétonique (acides acétoacétique et bêta- hydroxybutyrique et acétone).

Question 42

Quel est l’effet de l’insuline sur le métabolisme des protéines?

Answer 42

a) Augmente l’entrée des AA dans les cellules (muscle surtout).
b) Favorise la synthèse protéique à partir des AA.

Question 43

Quel est l’effet de l’insuline sur le métabolismes des ions?

Answer 43

a) Favorise la captation du K+, surtout par le muscle, avec baisse du K+ circulant; il s’agit là d’un effet qui peut être utile en clinique (correction de l’hyperkaliémie aiguë).
b) La formation d’ATP s’accompagne d’une baisse de la phosphorémie (phosphorémie plus basse en phase post-prandiale).

Question 44

Pourquoi est-ce qu’on dit que le glucagon est une hormone de contre-régulation à l’insuline?

Answer 44

Il s’agit d’une hormone de contre-régulation à l’insuline dont les niveaux s’élèvent dans les conditions de jeûne et d’hypoglycémie. L’effet hyperglycémiant est important dans la correction de l’hypoglycémie chez le diabétique traité à l’insuline. la capacité de sécréter du glucagon en réponse à l’hypoglycémie se perd après quelques années de diabète traité à l’insuline.

Question 45

Quels sont les effets du glucagon sur le métabolisme du glucose?

Answer 45

•augmente la glycogénolyse
•augmente la gluconéogenèse
•diminue la glycogénogenèse
donc augmente le glucose

Question 46

Quels sont les effets du glucagon sur le métabolisme des lipides?

Answer 46

• stimule la lipolyse (tissu adipeux et foie)
• stimule la cétogenèse
donc augmente AGL, corps cétoniques, acide aminés = augmente gluconéogenèse = augmente glucose

Question 47

Quels sont les effets du glucagon sur le métabolismes des acides aminés?

Answer 47

stimule l’utilisation des AA dans la gluconéogénèse

augmente AGL, corps cétoniques, acide aminés = augmente gluconéogenèse = augmente glucose

Question 48

Quelles sont les hormones de contre-régulation de l’hypoglycémie?

Answer 48

• glucagon
• cathécholamines
• cortisol
• Hormone de croissance

Question 49

Comment se fait le diagnostic du diabète?

Answer 49

Le diagnostic de diabète sucré se fait par :
- des moyens cliniques
- des moyens biologiques
Les symptômes seuls ne sont pas suffisants pour un diagnostic certain. Pour être confirmé, ce dernier doit comprendre la démonstration d’une hyperglycémie selon des critères reconnus.

Question 50

Quels sont les symptômes classiques du diabète?

Answer 50

-polydipsie
-polyurie
-polyphagie
-perte de poids
-vision brouillée
-nausées et vomissements (cétose ou acidocétose)
Ces symptômes sont la conséquence directe de l’hyperglycémie qui entraîne un état d’hyperosmolalité, est responsable d’une glycosurie avec polyurie obligatoire.

Question 51

Quels sont les symptômes fréquents d’hyperglycémie?

Answer 51

• énurésie (enfant)
• candidase génitale: vaginite, balanite
• infections cutanées

Question 52

Quelles sont les complications du diabète?

Answer 52

• rétinopathie: troubles visuels subits
• néphropathie: albuminurie, HTA
• neuropathie: paresthésies, mononévrite oculaire, gangrène indolore, dysfonction érectile

Question 53

Est-ce que le diagnostic du diabète peut se faire chez un patient asymptomatique?

Answer 53

Le diagnostic de diabète sucré peut être fait chez des sujets totalement asymptomatiques, lors d’examens de routine ou de dépistage Dans ces circonstances, la glycosurie est souvent l’anomalie conduisant à la découverte d’une hyperglycémie. On estime que la moitié des gens ayant le diabète l’ignorent et que le diagnostic de diabète de type 2 est porté en moyenne 7 ans après son début.

Question 54

Quel est le seuil diagnostique du diabète pour la glycémie à jeun plasmatique (FPG)?

Answer 54

au moins 7 mmol/L

Question 55

Quel est le seuil diagnostique du diabète pour l’hémoglobine glycosylée (A1C)?

Answer 55

au moins 6,5%

Question 56

Quel est le seuil diagnostique du diabète pour glycémie 2 heures post glucose oral?

Answer 56

au moins 11,1 mmol/L

Question 57

Quel est le seuil diagnostique du diabète pour glycémie plasmatique random?

Answer 57

au moins 11,1 mmol/L

Question 58

Quel est le nombre de test pour diagnostiquer un diabète?

Answer 58

Si symptômes et/ou complications classiques:
1 test nécessaire pour le diagnostic
Si asymptomatique:
2 tests indépendants sur 2 jour différents nécessaires pour le diagnostic

Question 59

Qu’est ce que le diabète de type 1?

Answer 59

résultat d’une destruction auto-immune des cellules bêta du pancréas; tendance à l’acidocétose

Question 60

Qu’est ce que le diabète de type 2?

Answer 60

comporte une résistance à l’insuline et une carence relative de sécrétion d’insuline, l’une ou l’autre pouvant prédominer à un degré variable

Question 61

Qu’est ce que les autres types de diabète?

Answer 61

pathologies diverses comprenant principalement des formes spécifiques génétiques de diabète ou associées à d’autres maladies ou à l’utilisation de médicaments

Question 62

Qu’est ce que le diabète gestationnel?

Answer 62

diabète reconnu pour la première fois au cours d’une grossesse

Question 63

Quelles sont les différentes étiologies du diabète sucré?

Answer 63

• genetic defects of beta-cell function
• genetic defects in insulin action (leprechaunisme, lipoatrophic diabetes, Rabson-Mendenhall syndrome, type A insulin resistance)
• affections du pancréas endocrine (pancréatite, néoplasie, fibrose kystique, hémochromatose, etc)
• endocrinopathies (Cushing, acromégalie, glucagonome, phéochromocytome, hyperthyroïdie, etc)
• drug or chemical induced
• syndromes génétiques associés au diabète (syndrome de Down, syndrome de Turner, etc)

Question 64

Qu’est ce qu’un hyperglycémie à jeun marginale?

Answer 64

fasting plasma glucose: 6,1 à 6,9 mmol/L

Question 65

Qu’est ce qu’une intolérance au glucose?

Answer 65

2h plama glucose in a 75g oral glucose tolerance test

c’est un facteur de risque

Question 66

Qu’est ce que le pré-diabète?

Answer 66

glycated hemoglobin: 6,0 à 6,4%

c’est un facteur de risque

Question 67

Quelle est la physiopathologie de la polydipsie et polyurie?

Answer 67

hyperglycémie par
1) utilisation diminuée du glucose
2) production accrue (glycogénolyse et gluconéogenèse).
Lorsque la filtration glomérulaire du glucose
dépasse la capacité de réabsorption tubulaire (seuil rénal normalement aux environs de 10 mmol/L de glycémie), il y a glycosurie qui peut entraîner de la polyurie, d’où polydipsie et risque de déshydratation (coma hyperosmolaire).

Question 68

Quelle est la physiopathologie de l’acidocétose?

Answer 68

Il y a augmentation de la lipolyse avec production accrue de corps cétoniques (à cause du surplus de AGL)

• lorsque ceux-ci dépassent la capacité de l’organisme à les éliminer, il y a développement de cétose;
• il s’agit de substances acides, donc il y a développement d’acidose lorsque la capacité tampon de l’organisme est dépassée (acidocétose diabétique).

Question 69

Quels sont les facteurs étiologiques génétiques du diabète de type 1?

Answer 69

Concordance jusqu’à 70% (jumeaux identiques)
Plusieurs gènes associés:
T1DM1: Complexe Majeur d’Histocompatibilité (HLA DR3, HLA DR4, HLA DQ8)
T1DM2: gène de l’insuline
T1DM3…T1DM10…

Question 70

Quels sont les facteurs étiologiques environnementaux du diabète de type 1?

Answer 70

Variation saisonnière (virus?)
• Protéines bovines?
• Stresseurs psychosociaux déclencheurs?

Question 71

Quels sont les anticorps en lien avec le diabète de type 1?

Answer 71

-glutamic acide decarboxylase (GAD65)
-insulin (IAA)
-tyrosine phosphatase IA2 (ICA512)
-zinc transporter 8 (ZnT8)
la présence d’auto-anticorps est diagnostique

Question 72

Quels sont les facteurs étiologiques génétiques du diabète de type 2?

Answer 72

1) jumeaux identiques: concordance de 58% vs 17% pour jumeaux non-identiques.
2) aggregation familiale: histoire familiale + chez ~ 80% des Africains-Américains et Amérindiens Pima
3) Groupes ethniques: prévalence de Db2 de 50% chez les Amérindiens Pima, 42% chez les Nauruans, 10- 25% chez les Mexicains-Americains et 15-25% chez les Indiens.
4) Formes héréditaires: MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young):
- MODY1 (HNF-4α gene at 20q)
- MODY2 (Glucokinase gene at 7p13-15)
- MODY3 (HNF-1α gene at 12q)
- MODY4 (others)
5) Multiples marqueurs génétiques associés au DbT2

Question 73

Quels sont les facteurs étiologiques environnementaux du diabète de type 2?

Answer 73

IMC élevé/obésité, âge

Question 74

Qu’est ce que la relation hyperbolique entre la sécrétion d’insuline et la sensitivité à l’insuline?

Answer 74

sécrétion d’insuline augmente quand la sensitivité à l’insuline diminue

Question 75

Qu’est ce que le “ominous octet”?

Answer 75

hyperglycémie donne

• effet incrétine diminué
• increased lypolysis
• increased glucose reabsorption (rein)
• decreased glucose uptake (muscle)
• neurotransmitter dysfunction
• increased hepatic glucose production
• increased glucagon secretion (alpha cell)
• decreased insulin secretion (pancreas)

Question 76

Quelle est la physiopathologie de la résistance à l’insuline?

Answer 76

muscle: diminution captation glucose, diminution utilisation du glucose
tissu adipeux: augmentation lipolyse, diminution captation du glucose
foie: augmentation production du glucose, augmentation synthèse des VLDL
= hyperglycémie, dyslipidémie