Daan 2.1 week 1-3 Flashcards
Hoe kan bij een ziek kind een polymorfisme in een gen worden onderscheiden van een pathologene mutatie door gebruik te maken van het DNA van de ouders?
Als het om een somatische (de novo) mutatie gaat bij het kind is dit niet terug te vinden in het DNA van de ouders. Als het om een recessief overerfbare mutatie gaat zal geen van de ouders homozygoot zijn voor de mutatie.
Wat is een kandidaatgen?
Dit is een gen waarvan bekend is dat het eiwitproduct een functie vervult die – hypothetisch – te maken heeft met de aandoening. Het is dus een kandidaat om verder te onderzoeken.[Jorde: H. 8 p. 170]
Hoe kan de analyse van mRNA helpen om te bewijzen dat een kandidaatgen inderdaad het ziektegen is?
Een mogelijkheid is om aan te tonen dat mRNA van het betreffende gen tot expressie komt in weefsels geassocieerd met, of aangedaan door de ziekte. Northern blotting is de manier om de aanwezigheid van dit RNA aan te tonen, maar het kan ook met bijvoorbeeld RT-PCR. Het hele verhaal gaat natuurlijk niet op als er een deletie is in het gen, of een nonsense mutatie die leidt tot nonsense-mediated decay. In dat geval is het mRNA juist AFWEZIG. [Jorde: H. 8 p. 170]
Wat wordt er bepaald met behulp van linkage analysis?
Linkage analysis is een statistische methode om een correlatie aan te tonen tussen een haplotype van een bepaald stuk van het DNA (bepaald door middel van markers) en een erfelijke eigenschap (zichtbaar gemaakt in een genetische stamboom). Dit berust op de afstand van het betreffende gen ten opzichte van een naburige polymorfe marker, en de theoretische kans dat het gen en de marker bij een recombinatie (tijdens de meiose van de voortplanting) nog naast elkaar liggen of niet. Hoe dichter het betreffende gen naast de marker ligt, hoe groter de kans dat deze na de meiose, en dus in het kind, nog naast elkaar liggen. Door het haplotype van de te gebruiken markers van de verschillende familileden te vergelijken met het tot uiting komen van de ziekte kan statistisch de kans berekend worden dat het stukje waar de marker zit op het chromosoom in de buurt van een ziektegen ligt. Deze kans wordt uitgedrukt in een LOD-score.
Een hoge LOD-score wijst op linkage terwijl een negatieve LOD-score dit juist ontkracht.
Waarom is de ASO-techniek geschikt voor gebruik in de DNA-diagnostiek voor de ziekte cystic fibrosis?
De Allel-Specifieke-Oligonucleotide techniek maakt gebruik van oligonucleotiden die complementair zijn aan een stukje genvariant (gemuteerde variant van de ziekte en normale variant). Door te onderzoeken welke oligonucleotide bindt aan het te onderzoeken gen kan bepaald worden welke genvariant iemand heeft. Bij iemand die homozygoot is voor het gemuteerde allel zal alleen de gemuteerde variant hybridiseren, bij iemand die homozygoot is voor het gezonde allel zal alleen de normale variant hybridiseren, en bij iemand die heterozygoot is, en dus beide allelen heeft, zullen allebei de oligonucleotide varianten binden. Voor deze techniek moeten de sequenties van de te onderzoeken allelen bekend zijn (zowel wildtype als mutant). Als er veel verschillende allelvarianten bestaan is de techniek minder geschikt.
Omdat bij cystic fibrosis(CF) de sequenties van mutant en wildtype bekend zijn en er niet veel genvarianten bestaan, is deze techniek erg geschikt als genetische test bij CF.
Wat zijn de beperkingen van genetische testen? (met name die, te koop voor consumenten)
Veel genetische testen hebben een relatief lage specificiteit (grote kans op vals-positieve uitslag) en sensiviteit (grote kans op vals-negatieve uitslag).
Bij veel multifactoriele ziekten zijn nog niet alle verantwoordelijke genetische varianten ontdekt en is de rol van individuele genvarianten meestal maar klein. Bovendien spelen vaak niet-genetische factoren een rol bij de pathogenese.
Bovendien zijn een deel van de genetische testen gebaseerd op een bepaald ras/ bevolkingsgroep, waardoor ze mogelijk niet geschikt zijn voor iedereen.
Bovendien is de interpretatie van zulke testen niet altijd eenduidig en komen er een aantal privacy-aspecten om de hoek kijken zoals wie er toegang krijgt tot de test-uitslagen.
Welke symptomen krijgt men bij achterstrengstoornissen?
Zijn de achterstrengen (of perifere zenuwen) gestoord, dan zal de patiënt gaan wankelen (gestoorde proef van Romberg ). Soms gebeurt dit ook zonder dat er iets neurologisch aan de hand is. In dat geval helpt het om de patiënt af te leiden door hem of haar van 10 tot 1 te laten aftellen. [Kuks 4.2.3.2]
prikkelen , tintelen , doof gevoel en brandgevoel kunnen optreden bij achterstrengstoornissen[Kuks tabel 4.9]
Bij een stoornis in het achterste deel van het ruggenmerg, waar de achterstrengen en de tractus spinocerebellaris lopen heeft de patiënt de typische klachten:
het gevoel op vilt te lopen, een isolerende laag onder of op de huid te voelen, een strakke band om de knie of de enkel. Vaak voelt het been vreemd koud aan, zonder dat deze koud is. De vibratiezin is vroeg gestoord; bij een meer ernstige stoornis gaat de positiezin van de gewrichten verloren -> bewegingen zonder visuele controle wordt moeilijk (gebrek aan feedback). Gnostische sensibiliteitstoornissen kunnen daarom gepaard gaan met ataxie (wordt doorgaans aan cerebellaire stoornissen gekoppeld; maar het probleem is dan dat het cerebellum wel werkt maar geen informatie aangevoerd krijgt. Men spreekt daarom van sensorische ataxie). Er kan hierbij een pseudoathetose bestaan: een voortdurende bewegingsonrust van distale extremiteiten door verminderde positiezin. Buiging van het hoofd kan bij laag cervicaal gelokaliseerde achterstreng laesies een prikkelend (’elektrisch’) gevoel opwekken dat langs de rug omlaag trekt en vaak ook in de extremiteiten uitstraalt ( symptoom van Lhermitte ).
Verder kan optreden: Het opstijgen van de sensibele stoornis van voeten tot bijvoorbeeld halverwege de romp. (ook te zien bij MS en vitamine-B 6-intoxicatie, extramedullaire tumor en soms bij een bestralingsmyelopathie). De meest dorsale vezels in de achterstrengen – afkomstig uit de onderste segmenten – zijn meer gevoelig voor beschadiging. Wanneer de beschadiging toeneemt, gaan ook meer laterale vezels uit hogere segmenten meedoen -> uitbreiding klinisch beeld naar boven. [Kuks 4.2.3.4]
Waar is de primaire sensorische cortex gelegen, hoe is daar de somatotopie?
Wat is vitale sensibiliteit? Leg uit hoe een vitale prikkel vanuit de periferie uiteindelijk de cortex bereikt.
Vitale sensibiliteit (algesie) is om te overleven (vaak met emotionele lading; denk aan pijnprikkels, temperatuurprikkels, aangename prikkels; vaak hebben deze een terugkoppeling met het limbisch systeem), in tegenstelling tot gnostische (om te weten, meer zakelijke informatie) [Kuks].
Het vitale systeem verloopt via de tractus spinothalamicus en kruist al laag, kort na bij binnenkomst in het ruggenmerg. Het gnostische systeem verloopt in de achterstrengen en kruist hoger, in de medulla oblongata [Kuks 4.1.7]
Geef de verschillen tussen gnostische en vitale sensibiliteit aan
verschillen vitaal gnostisch: zie afbeelding (tabel 4.2; Kuks)
Geef een omschrijving van het begrip autoregulatie van de cerebrale bloedvoorziening
De bloeddruk schommelt regelmatig, maar de CBF blijft vrij constant dankzij een cerebrale autoregulatie. Dit systeem werkt bij een MAP (mean arterial pressure) van tussen 60 en 160 mmHg. Bij chronische hypertensie is dit interval naar boven verschoven; het systeem stelt zich dan naar boven bij. dit betekent dat bij relatief hoge bloeddruk de CBF niet toeneemt, maar ook dat bij een – voor de gemiddelde mens – laagnormale MAP de CBF te laag wordt en de patiënt met chronisch verhoogde bloeddruk dus eerder flauwvalt bij bloeddrukverlaging.
Deze autoregulatie treedt vooral op door veranderingen in de vasculaire musculatuur die direct reageert op bloeddrukveranderingen ( Bayliss-effect ). Verder wordt de vasodilatatie bevorderd door verhoging van zuurgraad, pCO2, en enigszins door stikstofmonoxide (NO) dat door neuronen wordt afgegeven; verhoging van pO2 leidt tot vasoconstrictie. Ook reageren de bloedvaten op mechanische prikkels, zoals plaatselijke beschadiging van de vaatwand door bloedafbraakproducten (vooral bij een subarachnoïdale bloeding).
De gemiddelde cerebrale bloeddoorstroming wordt vrij constant gehouden, maar er kunnen sterke regionale verschillen optreden: in het algemeen is de CBF in de grijze stof twee tot drie keer hoger dan in de witte stof; kinderen hebben een relatief hoge CBF, ouderen juist een relatief lage. Bij bepaalde taken kan de bloeddoorstroming, afhankelijk van het ingeschakelde cortexgebied regionaal toenemen.
Er zijn aanwijzingen dat de sympathicus bij een plotseling ernstige bloeddrukstijging (zoals bij topprestaties het geval kan zijn) in werking komt om te voorkomen dat kleinere cerebrale vaten onder te hoge druk komen te staan.
Ook bij een te lage CBF blijft de energievoorziening nog een tijd gewaarborgd doordat meer O2 en glucose aan het langzaam stromende bloed onttrokken worden dan normaal.
Wat is het verschil tussen een herseninfarct en hersenbloeding?
Bij een infarct schiet de cerebrale bloedvoorziening tekort. Er is bijvoorbeeld een bloedvat afgesloten door een stolsel met als gevolg dat er minder zuurstof en voedingsstoffen terecht komen bij de cellen achter de afsluiting. Verschijnselen treden op bij een CBF van minder dan 50%, wanneer de CBF iets langer onder de 10 milliliter per 100 gram per minuut komt, is er blijvende schade in de vorm van een infarct [Kuks 11.2.2]
Bij ouderen (al vanaf > 50 jaar) is atherosclerose de belangrijkste oorzaak van cerebrale infarcering; infarcering op basis van veranderingen in de hemodynamiek (bij zeer ernstige stenosering) komt veel minder vaak voor.
Bij een bloeding is er een bloedvat kapot waardoor er een interne bloeding plaats vindt. Dit resulteert in zowel een cerebraal arteriele bloeddrukdaling met verbinderde doorbloeding in het getroffen gebied als in een verhoogde intracraniële druk. (eventueel aanvulling vereist?)
Wat is een TIA?
TIA: een Transient Ischemic attack; een mini-infarct van voorbijgaande aard, met uitval, maar vaak zonder permanente weefselschade. Bij TIAs horen dezelfde symptomen als een beroerte, zoals contralaterala verlamming, vermindering van de visus, plotselinge zwakte of een doof gevoel, afasie, niet duidelijk kunnen articuleren(spraak), en mentale verwarring. Deze kunnen minuten tot een dag duren.[Wikipedia]
Meestal is de uitval te herleiden tot één arterieel stroomgebied. De uitvalsverschijnselen zijn per definitie binnen 24 uur verdwenen. Meestal zelfs al na een half uur. Een TIA is in feite een ‘dreigend herseninfarct’ en bij beeldvorming kunnen dan ook soms infarcten worden aangetoond. Onderzoek en behandeling van secundaire risicofactoren zijn feitelijk hetzelfde. Een TIA betekent een verhoogde kans op een herseninfarct, vooral in de eerste weken erna. Bij voorkeur binnen 24 uur naar een neuroloog voor spoedige diagnostiek en behandeling. [Kuks]
Wat is een ischaemisch CVA (iCVA)?
ischaemisch cerebrovasculair accident; Ischemisch wil zeggen dat er een tekort aan doorbloeding ontstaat wat leidt tot een tekort aan zuurstof en andere voedingsstoffen.
“In de volksmond wordt een CVA dikwijls een beroerte genoemd. Cerebrovasculaire accidenten kunnen worden onderverdeeld in herseninfarcten (ischemisch CVA, iCVA, in 80% van de gevallen), die ontstaan door afsluiting van een bloedvat, en hersenbloedingen (hemorragisch CVA, hCVA, in 20%).” [Kuks]
Wat is een intracerebraal hematoom?
Intracerebraal haematoom; een intracraniële bloedophoping als gevolg van een bloeding. Dit kan uiteindelijk zorgen voor een intracraniële drukverhoging (verdrukt de hersenen) met steeds meer verminderd bewustzijn en uiteindelijk de dood tot gevolg. De helft van de intracraniële bloedingen treedt op als gevolg van hypertensie.
Wat is een multi-infarct brein?
Multi infarct brein; Dit is een vorm van vasculaire dementie veroorzaakt door een serie aan infarcten/ beroertes. Het is na Alzheimer de meest voorkomende vorm van dementie. [wikipedia]
Wat is Amaurosis Fugax?
Aumarosis fugax; geheel of gedeeltelijke blindheid aan één oog, is één van de klinische verschijnselen van een TIA of herseninfarct. Het betreft veelal het gehele gezichtsveld van één oog. Voorbijgaande uitval van het gehele of horizontaal begrensde, bovenste of onderste gezichtsveld van één oog wordt veroorzaakt door een tijdelijke onderbreking van de perifere retinacirculatie.[Kuks 17.4.1]
Hoe kan een CVA tot de dood van neuronen leiden?
De schade (en dood van neuronen) die optreedt berust enerzijds op een afname van de toevoer van zuurstof en glucose, anderzijds op de daaropvolgende biochemische reacties die neuronale beschadiging veroorzaken:
De membraanpotentiaal kan niet meer gehandhaafd worden doordat de functie van ionenpompen uitvalt; Ca 2+ stroomt de cel binnen waardoor verdere celschade optreedt.
Door zuurstoftekort treedt anaerobe glycolyse in werking waardoor de pH daalt. Dit is een van de factoren die tot plaatselijk hersenoedeem leidt, waardoor weer verdere vermindering van de CBF kan optreden.
Door celverval komen exciterende neurotransmitters (glutamaat), vrije radicalen, vetzuren, eicosanoïden (onder andere prostaglandines) vrij en deze zorgen voor verdere beschadiging.
[Kuks 11.2.2]
Door welke factoren wordt de druk in de hersenen bepaald?
De ICP wordt normaliter bepaald door de veneuze druk, maar onder pathologische omstandigheden voornamelijk door liquorstuwing, hersenoedeem of een expanderende massa, zoals een intracraniële bloeding, ontsteking of tumor. De cerebrale vaatweerstand is afhankelijk van de viscositeit van het bloed, de structurele diameter van de bloedvaten (die bijvoorbeeld bij atherosclerose verminderd is) en de contractietoestand van de vaatmusculatuur (zie hierna). Al deze factoren kunnen de oorzaak zijn van ischemische cerebrale schade.
Hoewel de bloeddruk ook onder fysiologische omstandigheden fluctueert, blijft de CBF constant dankzij een cerebrale autoregulatie.
De cerebrale bloeddoorstroming ( cerebral blood flow, CBF ) wordt bepaald door de cerebrale perfusiedruk (CPP) en de bloedvatweerstand (cerebral vascular resistance, CVR):
CBF = CPP/CVR
De perfusiedruk is gelijk aan de gemiddelde bloeddruk (mean arterial pressure, MAP) verminderd met de intracraniële druk (ICP) :
CPP = MAP – ICP [Kuks 11.2.1]
Hoe kan de intracraniële druk onder pathologische omstandigheden veranderen?
De schedel verandert bij een volwassen mens niet meer van grootte. Dit betekent dat als er een bloeding optreedt of een zwelling/ ontsteking, er een toename is in volume dat nergens heen kan. Dit leidt tot een verhoogde intracraniële druk.
