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NSC2001 - Neurosciences cellulaire et moléculaire 2 > Cours 9 - Thème intégrateur 2 : Excitotoxicité (complet) > Flashcards

Cours 9 - Thème intégrateur 2 : Excitotoxicité (complet) Flashcards

1
Q

L’excitotoxicité est principalement induite par quel neurotransmetteur? Dans quelles conditions?

A

Glutamate. Lorsque le glutamate synaptique reste élevé pendant trop longtemps

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Q

Expliquer la voie moléculaire générale de l’excitotoxicité

A
  1. Glutamate active les récepteurs post
    - Ionotropes: AMPAR et NMDAR
    - Métabotrope (RCPG) : mGluR
  2. Entrée de Ca dans le neurone par les canaux ioniques
  3. IP3 du RCPG fait aussi augmenter Ca
  4. La hausse de Ca augmente la production de radicaux libres
  5. Radicaux libres =
    - dommage à l’ADN et dégradation de protéines
    - envoie signal d’apoptose par cytochrome C
    = Excitotoxicité (mort du neurone)
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3
Q

V/F

Via l’action de certaines enzymes, il est possible de renverser l’excitotoxicité

A

Faux

Excitotoxicité est irréversible, les dommages sont irréparables

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4
Q

Pourquoi est-ce que la hausse de Ca active les signaux apoptotiques?

A

La forte concentration de Ca exacerbe les fonctions des mitochondries, mitochondrie sécrète cytochrome C, lequel active signal d’apoptose

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5
Q

Quels sont les effets des radicaux libres dans la voie d’excitotoxicité?

A
  • Bris des protéines du noyau
  • Dommages à l’ADN
  • Destruction de la membrane lipidique de la cellule (par l’excès de radicaux libres que la cellule ne peut gérer)
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6
Q

Quelle substance libérée en excès par la cellule elle-même augmente l’inflammation et contribue à l’excitotoxicité? En quelles substances au fort pouvoir inflammatoire est-elle dégradée?

A

-> Acide arachidonique (cause en elle-même de l’inflammation)
1 - l’augmentation de Ca cause le PLA2 à se transformer en acide arachidonique (AA)
2 - AA cause une peroxydation lipidique
3 - la peroxydation entraîne une déstabilisation des membranes
4 - cause excitotoxicité

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7
Q

Définir l’apoptose

A

Mort cellulaire programmée, très finement régulée, qui survient en condition normale ou pathologique

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8
Q

Quelles molécules, une fois activées, signalent l’apoptose?

A

Caspases

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9
Q

Quel principal changement morphologique cellulaire peut-on observer lors de l’apoptose?

A

Corps apoptotiques

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10
Q

Quelles sont les 4 étapes générales de l’apoptose?

A
  1. Stimulus apoptotique
  2. Formation de corps apoptotiques
  3. Signaux de reconnaissance que la cellule est en apoptose
  4. Phagocytose des corps apoptotiques
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11
Q

Quelles sont les 3 étapes générales de la nécrose?

A
  1. Gonflement cellulaire et des organelles
  2. Déversement du lysosome (fonte des organelles)
  3. Lyse de la membrane plasmique
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12
Q

2 voies principales d’induction de l’apoptose

A

Voie intrinsèque: mitochondriale

Voie extrinsèque: récepteurs de mort

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13
Q

Expliquer la voie extrinsèque de l’apoptose

A

Voie des récepteurs de mort:

  1. Ligand extrinsèque lie récepteur
  2. Activation de la caspase 8
  3. Caspase 8 permet d’activer la caspase 3
  4. Caspase 3 mène à apoptose / mort cellulaire
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14
Q

Expliquer la voie intrinsèque de l’apoptose

A

Voie mitochondriale:

  1. Stimulus apoptotique sur la mitochondrie
  2. Relâche de cytochrome C (de la surface mitochondriale)
  3. Cyt-C permet libération de caspase 9
  4. Caspase 9 permet d’activer caspase 3
  5. Caspase 3 mène à apoptose / mort cellulaire
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15
Q

La caspase 3 mène à l’apoptose en induisant ces 3 changements

A
  • Condensation de la chromatine
  • Fragmentation de l’ADN
  • Formation de corps apoptotiques (vésicules)
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16
Q

Quel facteur peut bloquer la fonction de Bcl-2 et quel est l’effet de ce blocage?

A
  • Bax (pro-apoptotique) peut bloquer la fonction de Bcl-2 (anti-apoptotique)
  • > effet : activation de l’apoptose
  • Bcl-2 garde la mitochondrie imperméable et assure sa fct normale
  • Bax rend la mitochondrie perméable et dérange ses fcts, ce qui mène à la libération du cytochrome C qui est normalement maintenu à la surface mitochondriale
    3 - le cyt C est maintenant libéré dans la cellule, causant l’apoptose
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17
Q

Le marqueur Neu-N permet de visualiser quoi?

A

Neurones

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18
Q

Une haute présence de caspase 3 dans des neurones indique…

A

Une population de neurones en apoptose

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19
Q

S

A
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20
Q

Quel marquage permet de détecter les fragments d’ADN apoptotiques?

A

TUNEL

marquage avec Biotine-UTP fluorescent

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21
Q

Que peut-on conclure d’une population montrant beaucoup de fluorescence suite au marquage TUNEL?

A

Il y a beaucoup d’apoptose
(rappel: apoptose fait intervenir une enzyme qui clive l’ADN à des séquences spécifiques, laissant des fragments de tailles bien distinguables, et le marquage TUNEL permet de marquer les fragments d’ADN)

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22
Q

V/F

Le western blot peut aider à identifier des populations apoptotiques

A

Vrai

Comme certaines protéines sont indicatrices de l’apoptose, le western blot peut aider à identifier leur présence.

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23
Q

Suite à une injection massive de glutamate, quel niveau de Bax un western blot devrait indiquer par rapport au contrôle?

A

Plus élevé
Bax est un marqueur de l’apoptose (bloque Bcl2 qui est un inhibiteur de l’apoptose)
- L’injection massive de glutamate provoque l’excitotoxicité, donc apoptose. Pendant l’apoptose, beaucoup de Bax

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24
Q

Suite à une injection massive de glutamate, quel niveau de Bcl2 un western blot devrait indiquer par rapport au contrôle?

A

Moins élevé
Bcl-2 (anti-apoptotique) est bloqué par Bax (pro-apoptotique)
- L’injection massive de glutamate provoque l’excitotoxicité, donc apoptose. Pendant l’apoptose, peu de Bcl2

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25
Q

Expliquer pourquoi l’ischémie est une des causes principales de l’apoptose (2)

A
  • Baisse d’apport en sang oxygéné et riche en glucose
  • Ralentissement de l’élimination du glutamate (l’élimination de glutamate demande de l’énergie, O2, glucose, etc. et il y en peu pendant l’ischémie)
    ==> Ralentissement de l’élimination du glutamate = excitotoxicité
26
Q

Expliquer pourquoi l’hypoglycémie est une des causes principales de l’apoptose

A
  • Insuffisance en glucose = manque d’énergie pour élimination du glutamate
    ==> Ralentissement de l’élimination du glutamate = excitotoxicité
27
Q

V/F

Le status épilepticus peut causer l’excitotoxicité

A

Vrai
Les crises épileptiques à répétition provoquent une immense relâche de glutamate
= excitotoxicité

28
Q

Nommer des exemples de maladies neurodégénératives pouvant mener à l’excitotoxicité (3)

A
  • Sclérose latérale amyotrophique
  • schizophrénie
  • Huntington
    ==> Via des protéines défectueuses, libération prolongée de glutamate
29
Q

Par quels mécanismes principaux est-ce que les lésions traumatiques peuvent induire l’excitotoxicité? (3)

A
  • Dommage physique augmente la relâche de glutamate
  • Ralentissement de l’influx sanguin, donc baisse de l’élimination du glutamate
  • Inflammation gliale (qui pousse vers excitotoxicité)
30
Q

Quels 2 exemples d’intoxication alimentaire peuvent mener à l’excitotoxicité?

A
  • Acide domoïque (fruit de mer) : cible les récepteurs Kaïnate
  • Mercure
31
Q

Nommer les 6 causes principales d’excitotoxicité vues

A
  • Ischémie
  • Hypoglycémie
  • Status épilepticus (crises épileptiques à répétition)
  • Maladies neurodégénératives
  • Lésions traumatiques
  • Intoxication alimentaire
32
Q

V/F

Un AVC peut induire l’excitotoxicité

A

Vrai

Avec l’AVC, il y a blocage de circulation sanguine, donc manque d’O2 et de glucose.

33
Q

Expliquer les événements d’un AVC menant à l’excitotoxicité

A
  1. Blocage de la circulation sanguine = manque d’apport en O2
  2. Pas de respiration aérobique (manque O2) = baisse ATP
  3. Dysfonction des pompes ATPase (qui régulent Ca)
    • Ca présynaptique = + libération glutamate
    • Ca postsynaptique = excitotoxicité
34
Q

Quelle molécule permet d’induire le status épilepticus? Comment?

A

pilocarpine

augmente la transmission glutamatergique

35
Q

Status épilepticus. La baisse d’expression de quelle protéine contribue à la baisse du nombre de GABAR à la membrane?

A

Gephyrin

protéine d’échafaudage

36
Q

Status épilepticus. En quoi est-ce que l’internalisation des GABAR postsynaptiques contribue à l’excitotoxicité?

A

La réponse au glutamate est augmentée, car il y a perte de l’inhibition par le GABA.
Les niveaux de Ca augmentent

37
Q

Quel gène impliqué dans la Sclérose latérale amyotrophique est important dans l’induction de l’excitotoxicité en lien avec cette maladie?

A

SOD1

Régulation des radicaux libres

38
Q

Expliquer comment la mutation du gène SOD1, impliqué dans la SLA, mène à l’excitotoxicité

A

Le gène SOD1 normal est un anti-oxydant.
Muté, le gène ne régule plus les radicaux libres.
Il y a +++ radicaux libres:
- Ceux-ci affectent les transporteurs de glutamate = Incapable de recapturer glutamate, donc accumulation

39
Q

V/F

Le mercure organique n’a pas les mêmes attributs d’excitotoxicité que le mercure inorganique

A

Faux

Le mercure organique (aliments) et le mercure inorganique (lieux de travail) ont les mêmes fonctions d’excitotoxicité

40
Q

V/F

Une faible concentration de mercure est suffisante pour induire l’excitotoxicité

A

Faux

La concentration de Hg doit être très forte pour induire l’excitotoxicité

41
Q

Décrire le mécanisme d’excitotoxicité induite par une intoxication au Hg

A
  1. Inhibition de la recapture de glutamate par les astrocytes
    - Inhibition aussi de la glutamine synthétase (qui transforme glutamate en glutamine)
  2. Augmentation de la relâche glutamate (présynaptique)
  3. Inhibe VGAT (permet de remettre glutamate en vésicule), donc glutamate reste dans cellule
  4. Surexpression et activation des NMDAR (postsynaptique)
42
Q

Lors d’un traumatisme crânien, que se passe-t-il si l’inflammation est activée par les cellules gliales en plus de la voie apoptotique?

A

Il peut y avoir de la nécrose

43
Q

Quelle est la voie directe de l’inflammation en lien avec l’apoptose?

A
  • dépend du glutamate et de l’activation neuronale
  • Radicaux libres créés dans la cellule en excitotoxicité vont attaquer les cellules gliales qui relâchent alors des médiateurs inflammatoires (cytokines)
44
Q

Quelle est la voie indirecte de l’inflammation en lien avec l’apoptose?

A
  • induit par la neuroinflammation

- Les médiateurs inflammatoires mènent à l’infiltration de cellules immunitaires qui relâchent d’autres cytokines

45
Q

Quel médiateur inflammatoire est particulièrement impliqué dans l’augmentation de l’excitotoxicité?

A

TNF-alpha

46
Q

Quelles sont les 3 actions principales de TNF-alpha dans l’augmentation de l’excitotoxicité?

A

1 - Diminue la recapture du glutamate par les cellules gliales
2 - Augmente l’action de la glutaminase (+++ glutamine transformée en glutamate)
3 - Stimule TNFR1
- Insertion AMPAR sans GluR2 à la membrane (sans GluR2, AMPAR est perméable au Ca)
- Internalisation de GABAR

47
Q

V/F
L’activation des cellules gliales lors de l’excitotoxicité est toujours liée à une inflammation importante qui nuit à la récupération des fct neuronales

A

Faux

Peut aider ou nuire à la récupération

48
Q

Nommer les 3 types de cellules gliales (et le marqueur spécifique)

A

Astrocytes (GFAP)
Oligodendrocytes (NG2)
Microglies (CD1-1b)

49
Q

Lors d’une lésion dans le système nerveux PÉRIPHÉRIQUE, quel est l’effet de l’activation gliale sur la guérison?

A

Aide la guérison (facilitatrice)

  1. Cellules gliales activées = facteurs de croissance activés
  2. Élimination des débris par les microglies
50
Q

Lors d’une lésion dans le système nerveux CENTRAL, quel est l’effet de l’activation gliale sur la guérison?

A
  • Inhibe la guérison

- Cellules gliales (astrocytes) émettent facteurs inhibiteurs qui empêchent la régénération des axones

51
Q

Quels sont les 3 mécanismes de neuroprotection contre l’excitotoxicité?

A
  • Rétroaction directement à la synapse (ex : inactivation ou internalisation des récepteurs, diminution de la relâche en pré-synaptique)
  • Activation de la unfolded protein response (suite au stress, réticulum endoplasmique, impact sur synthèse protéique; Atf4, Atf6, Xbp)
  • Activation des facteurs neurotrophiques (impliqués dans la neuroprotection et dans la plasticité neuronale)
52
Q

Dans le mécanisme de neuroprotection de rétroaction directement à la synapse, quel lien est clivé pour séparer le côté pré et post synaptique ?

A

Coupure du lien entre Neuroligine et Neurexine

complexe qui tient les côtés pré et post ensemble

53
Q

Décrire les étapes générales de la rétroaction directement à la synapse

A
  1. Surplus d’activité à la synapse
  2. NMDAR active ADAM10
  3. ADAM10 clive neuroligine
  4. gamma-sécrétase clive ensuite une autre partie du complexe neuroligine
  5. Synapse coupée = évite transmission de l’excitotoxicité
54
Q

Lors de l’épilepsie, est-ce un bon signe si la fraction soluble de neuroligine augmente tandis que la fraction membranaire diminue?

A

Oui, signifie qu’il y a rétroaction directement à la synapse.

  • > Pour empêcher la transmission de l’excitotoxicité aux autres neurones, la synapse est coupée, donc la neuroligine se retrouve dans le neurone et non plus dans la membrane à la synapse
  • > le fait d’avoir + de neuroligine soluble montre qu’il y a de la protection contre l’excitotoxicité
55
Q

Quel mécanisme de neuroprotection contre l’excitotoxicité est surtout associé au stress du réticulum endoplasmique induit par des protéines mal repliées?

A

Mécanisme de la unfolded protein response

56
Q

3 actions majeures enclenchées par la unfolded protein response (UPR) permettent la diminution de l’excitotoxicité?

A
  • Diminution de la traduction (produire moins, mais mieux)
  • Augmentation de l’activation des chaperonnes (module le repliement protéique)
  • Augmentation de l’activation des protéines ERAD (veut baisser production radicaux libres)
57
Q

Quels 3 facteurs neurotrophiques ont été spécifiquement présentés comme étant neuroprotecteurs vs l’excitotoxicité?

A

BDNF, NT3, NGF

58
Q

Expliquer le concept général derrière la neuroprotection via l’activation des facteurs neurotrophiques

A
  • En augmentant les facteurs neurotrophiques (BDNF, NT3), il y a une augmentation de Bcl-2 (anti-apoptotique).
  • Plus il y a de Bcl-2, moins il y a de chance que tout le Bcl-2 soit inhibé par Bax (pro-apoptotique)
  • Cela protège la fct de la mitochondrie
59
Q

En ischémie, qu’arrive-t-il aux niveaux de neurotrophines?

A

BDNF augmente

60
Q

Qu’arrive-t-il si le rescue des neurones endommagés pendant l’ischémie ne parvient pas à se faire dans les 24h suivant l’AVC?

A

Apoptose

Même si augmentation de BDNF

NSC2001 - Neurosciences cellulaire et moléculaire 2 (12 decks)

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