Cours 8 - Thème intégrateur 1 : Plasticité synaptique, mémoire, hippocampe (complet) Flashcards
2 grands types de mémoire
- mémoire long terme
- mémoire court terme
2 grands types de mémoire à long terme
- mémoire explicite
- mémoire implicite
2 grands types de mémoire explicite
- mémoire sémantique
- mémoire épisodique
2 grands types de mémoire implicite
- mémoire émotionnelle (ex. phobie)
- mémoire procédurale (ex. faire du vélo)
V ou F. Les processus de mémoire implicite procédurale sont conscients. Pourquoi?
F, c’est inconscient. C’est l’acquisition et l’utilisation de compétences motrices, la « mémoire corporelle ».
V ou F. Les processus de mémoire explicite déclarative sont conscients. Pourquoi?
V. C’est se souvenir d’expériences et d’informations acquises, il faut s’en souvenir de façon consciente
Chez l’aplysie, une stimulation tactile du siphon entraîne une contraction et un retrait de la branchie. C’est quel type de mémoire?
mémoire implicite
Comment fonctionne la sensibilisation du siphon chez l’aplysie? Qu’est-ce qui permet de faire une sensibilisation à long terme?
- en même temps que le siphon est stimulé de manière tactile (non nociceptif), on inflige un choc électrique (nociceptif)
- l’aplysie va finir pas avoir un réflexe de retrait avec stimulation tactile beaucoup plus grande
- plus le nombre de chocs augmente et plus ces chocs sont rapprochés (train de stimulation), plus le retrait après stimulation tactile va être grand
- -> sensibilisation à long terme : faire des trains de stimulation plusieurs fois par jour
Quel NT est impliqué dans le circuit nerveux de la sensibilisation chez l’aplysie?
sérotonine
Comment est fait le circuit nerveux de la sensibilisation chez l’aplysie?
1 - les neurones sensoriels activés par le choc électrique sont sérotoninergiques
2 - ces neurones 5-HT font synapse sur un interneurone modulateur, qui contacte toutes les synapses impliquées dans le circuit uniquement tactile causant le retrait
3 - en induisant un choc en même temps qu’une stimulation tactile, le circuit se renforce et, finalement, la seule stimulation tactile fait une réponse beaucoup plus grande qu’avant
(diapo 8)
Quels sont les mécanismes moléculaires impliqués dans la sensibilisation chez l’aplysie?
1 - la stimulation tactile entraîne une dépolarisation et une entrée de calcium
2 - suite aux chocs, la sérotonine est libérée, laquelle active des protéines G qui activent la voie de signalisation de l’AMPc (activation de l’adénylate cyclase, laquelle produit l’AMPc)
3 - l’AMPc active la PKA, laquelle phosphoryle les canaux K+, lesquels se ferment et ont une activité réduite
–> résultat : moins de K+ peut sortir pour rapporter le potentiel à un niveau normal, donc la durée du PA est allongée, il y a donc un plus grand influx calcique et une plus grande exocytose
Quel récepteur est incorporé à la membrane lors de la LTP? Comment se nomme ce phénomène?
AMPA. Activation génomique (synthèse de nouvelles protéines)
Quel est le mécanisme moléculaire qui mène à l’insertion de nouveaux récepteurs dans la membrane lors de la sensibilisation chez l’aplysie?
1 - une haute stimulation entraîne une augmentation de calcium intracellulaire
2 - l’augmentation de calcium va activer la PKC
3 - la PKC va induire l’activation génomique : la synthèse de nouvelles protéines, dans ce cas-ci les récepteurs AMPA, qui vont aller s’insérer dans la membrane
Quel serait l’effet sur le courant postsynaptique excitateur (EPSP) (motoneurone) chez l’aplysie si l’AMPc est directement augmentée dans le neurone présynaptique (sensoriel)?
Augmentation de l’EPSE:
Équivalent d’avoir eu une activation avec sérotonine
(sérotonine -> adénylate cyclase -> AMPc -> PKA)
Quel serait l’effet sur le courant postsynaptique excitateur (EPSP) (motoneurone) chez l’aplysie si la PKA est directement activée dans le neurone présynaptique (sensoriel)? Quelle molécule permet d’activer directement la PKA dans cette expérience?
Augmentation de l’EPSE:
Équivalent d’avoir eu une activation avec sérotonine
(sérotonine -> adénylate cyclase -> AMPc -> PKA)
- molécule : forskolin
Suite à la LTP de la sensibilisation du réflexe de retrait chez l’aplysie, qu’arrive-t-il lors de l’ajout de CNQX?
1 - CNQX est un bloqueur des récepteurs AMPA.
2 - La potentialisation est perdue;
3 - Les courants postsynaptiques excitateurs retournent à des niveaux semblables à avant la LTP
V ou F. Chez une aplysie sensibilisée, le nombre de terminaisons synaptiques par neurones sensoriels est diminué.
F, il y a + de terminaisons synaptiques par neurone sensoriel (un neurone sensoriel a davantage de terminaisons sur les motoneurones)
Quelle molécule intracellulaire est responsable de l’internalisation des récepteurs AMPA lors de la LTD?
calcineurine
Quelle molécule intracellulaire est responsable de l’insertion des récepteurs AMPA dans la membrane lors de la LTP?
- CaMKII brise Rab1 1a
- Rab1 1a est la molécule qui emprisonne le récepteur AMPA dans une vésicule
- quand Rab1 1a est brisé, ça libère AMPA
La plasticité synaptique est très forte dans l’hippocampe pendant… (2)
- le développement
- après les tâches qui demandent de l’apprentissage
Une lésion dans l’hippocampe perturbe… (2)
- mémoire
- mémorisation
Dans l’hippocampe, une augmentation de l’efficacité des synapses excitatrices a lieu après…
les tâches d’apprentissage
Nom des prolongations des cellules granuleuses de l’hippocampe.
fibres moussues
Nom des prolongations des cellules pyramidales du CA3 de l’hippocampe.
collatérale de Schaffer
Les cellules granuleuses se trouvent dans quelle région de l’hippocampe?
gyrus dentelé
Hippocampe. Qu’est-ce qui fait synapse sur les cellules granuleuses?
fibres perforantes en provenance du cortex entorhinal
Hippocampe. Qu’est-ce qui fait synapse sur les cellules pyramidales du CA3?
fibres moussues
Hippocampe. Qu’est-ce qui fait synapse sur les cellules pyramidales du CA1?
collatérales de Schaffer
Circuit neuronal des relais de l’hippocampe (6)
1 - fibres perforantes entrent dans l’hippocampe en provenance du cortex entorhinal
2 - fibres perforantes font synapse sur cellules granuleuses (dans le gyrus dentelé)
3 - les prolongations des cellules granuleuses sont les fibres moussues
4 - les fibres moussues font synapse sur les cellules pyramidales du CA3
5 - les prolongations des cellules pyramidales du CA3 sont les collatérales de Schaffer
6 - les collatérales de Schaffer font synapse sur les cellules pyramidales du CA1
Comment fait-on des enregistrement pour étudier la LTP ou la LTD dans l’hippocampe?
- on stimule une cellule
- on enregistre dans la cellule sur laquelle la 1ère cellule fait synapse
L’hippocampe reçoit des informations provenant de quelle structure?
cortex entorhinal
Les cellules pyramidales du CA1 de l’hippocampe projettent vers quelle structure? Cette structure projette à son tour vers quoi?
- CA1 projette vers le subiculum
- subiculum projette vers cortex entorhinal
- cortex entorhinal projette vers l’hippocampe (gyrus dentelé)
Quelle structure est associée à la réponse émotionnelle associée à la mémoire épisodique?
amygdale
Le cortex entorhinal reçoit des informations de quelle région? Cette région projette aussi vers quelles autre structures?
- reçoit du néocortex
- néocortex projette aussi vers striatum, cortex moteur et aires sensorielles
En terme de circuits nerveux, qu’est-ce qui permet de consolider la mémoire?
- le circuit de la mémoire (cortex entorhinal –> hippocampe) est activé une 1ère fois lors d’un 1er apprentissage
- à chaque fois que cet apprentissage est répété, le circuit est réactivé, et ses connexions vont se renforcer à chaque fois = consolidation
Lors du conditionnement classique (ex. son + choc), définir :
- stimulus neutre
- stimulus non-conditionné
- stimulus conditionné
- stimulus neutre : son avant d’être associé au choc, ne crée pas de réponses aversives
- stimulus non-conditionné : choc seulement, donc provoque une réponse aversive normale et attendue
- stimulus conditionné : son seulement, après avoir été associé à la peur avec le choc. Provoque réponse aversive conditionnée
Conditionnement de peur chez la souris. Un choc non-conditionné active quel circuit pour déclencher la peur?
thalamus-amygdale
Le choc aux pattes de la souris provoque la peur en activant quel circuit (conditonnement)?
1 - stimulus non-conditionné active thalamus
2 - thalamus projette au cortex et à l’amygdale
3 - la dépolarisation est assez forte pour activer les neurones des noyaux latéral et central de l’amygdale
4 - provoque la peur
Avant le conditionnement, le son seul ne provoque pas de réponse de peur chez la souris. Quel circuit est impliqué et comment?
circuit : thalamus-amygdale
1 - le son (stimulus neutre) active le thalamus
2 - le thalamus projette au cortex et à l’amygdale
3 - la dépolarisation n’est pas assez forte pour activer les neurones des noyaux central et latéral de l’amygdale
4 - pas de réponse de peur
Lors du conditionnement, coordonner un stimulus neutre (son) et un stimulus non-conditionné (choc) provoque une réponse de peur. Quel circuit est impliqué et comment?
Stimulus neutre (son) : active thalamus qui projette à l’amygdale, mais pas activation de l’amygdale à lui seul
Stimulus non-conditionné (choc) : active thalamus qui projette à l’amygdale, et activation des noyaux latéral et central de l’amygdale à lui seul
1 - le conditionnement de la réponse de peur se fait car le choc provoque la peur par le même circuit que le son (thalamus -> amygdale)
2 - le choc renforce l’activation des neurones de l’amygdale = meilleure efficacité synaptique
3 - l’efficacité synaptique du circuit du son est augmentée, donc le son seul est maintenant un stimulus suffisant pour activer les neurones de l’amygdale
4 - le son seul provoque la peur
Quel est le circuit impliqué dans le conditionnement contextuel de peur? (5) Pourquoi?
1 - contexte 2 - hippocampe (CA1) 3 - subiculum 4 - amygdale 5 - peur -> une peur conditionnée au contexte s'appuie sur un souvenir ancien : circuit hippocampe-amygdale
Quelle est la différence entre un conditionnement classique et un conditionnement contextuel?
- classique : on coordonne 2 stimulus (un neutre et un provoquant la réponse voulue)
- contextuel : on coordonne le stimulus provoquant la réponse voulue avec un environnement particulier, donc, la réponse sera provoquée en remettant l’animal dans l’environnement associé
V ou F. Si le noyau latéral et le noyau central de l’amygdale ne sont pas dépolarisés par un stimulus, l’animal a de fortes chances d’éprouver de la peur face à ce stimulus.
Faux
C’est l’activation de ces noyaux de l’amygdale qui provoque la réponse de peur.
Piscine de Morris. Décrire la tâche.
Dans une piscine, une plateforme est à peine submergée de façon à ne pas être visible, mais accessible. Le rongeur doit trouver la plateforme en nageant
Piscine de Morris. Quelles mesures sont prises? (2)
- Durée d’échappement : temps avant que l’animal trouve la plateforme
- Longueur du trajet : distance parcourue par l’animal avant de trouver la plateforme
Piscine de Morris. Comment est effectué le test de mémoire? Quel type de mémoire est évalué?
- La plateforme est retirée de la piscine. On observe si l’animal se souvient de l’endroit où la plateforme se trouvait en favorisant l’exploration du quadrant associé à la plateforme pendant un temps fixe. On mesure le temps qu’elle reste dans chaque cadrant de la piscine.
- type de mémoire : Mémoire spatiale
Conditionnement de peur. Quelles mesures sont prises? (1)
Temps de freezing après présentation du son, avec ou sans choc
Conditionnement de peur (conditionnement « classique »). Comment est effectué le test de mémoire? Quel type de mémoire est évalué?
- méthode : conditionnement classique entre un stimulus neutre et un stimulus aversif
- mesure : La durée (ou %) de freezing est un indicateur de la force du souvenir, après présentation du stimulus conditionné
- type de mémoire : Mémoire émotionnelle
Labyrinthe en Y. Décrire la tâche. Cette tâche sert à mesurer quoi?
1 - phase d’exploration : on met la souris dans un labyrinthe en Y, mais un des 2 bras du haut du Y est barré
2 - phase test : on ouvre le bras qui était barré, et la souris devrait aller explorer le nouveau bras (curiosité)
-> sert à mesurer la mémoire spatiale
Labyrinthe à bras radial. Décrire la tâche.
- la souris se trouve dans un labyrinthe où les branches sont distribuées comme des rayons de soleil
- de la nourriture est placée à chaque extrémité de chaque bras, et la souris peut se déplacer où elle veut
Labyrinthe à bras radial. Si la souris explore le labyrinthe en passant d’un bras à l’autre sans pattern ordonné, que peut-on conclure?
Trouble de mémoire :
normalement, la souris explore les bras de façon ordonnée
Tâche de reconnaissance d’objet. Décrire la tâche.
- la souris est mis en contact avec un objet qu’elle peut explorer
- on ajoute ensuite un 2e objet, et la souris est libre de l’explorer aussi (les 2 objets sont présents en mm temps)
Tâche de reconnaissance d’objet. Pour une souris modèle Alzheimer, quels résultats sont attendus? Et pour une souris saine?
une souris modèle Alzheimer ne devrait pas montrer de préférence pour le nouvel objet vs les objets habituels, car elle ne se souvient pas des anciens objets. Tous les objets sont alors au même niveau d’intérêt. Une souris saine passerait plus de temps autour du nouvel objet.
Piscine de Morris. Pour le rat contrôle, l’animal identifie rapidement l’endroit où la plateforme se trouve suite à l’entrainement.
Pour le rat avec lésion, il n’y a pas de différence entre avant et après l’entrainement, indiquant une pauvre mémoire spatiale.
Quelle région est lésée ici?
Hippocampe:
l’hippocampe est une région importante pour la mémoire spatiale
Qu’est-ce que l’APV?
Un bloqueur de NMDAR
Quel est l’effet de l’APV injecté dans la région CA1 de l’hippocampe?
Impossible d’induire la LTP
Quel(s) récepteur(s) est /sont essentiel(s) à l’induction de la LTP?
NMDA et AMPA
Quel(s) récepteur(s) est /sont essentiel(s) au maintien de la LTP?
AMPA
Piscine de Morris. Quelle serait la performance pour des souris ayant eu une injection de APV dans CA1? Pourquoi?
- Incapable de distinguer les quadrants lors du test
- L’animal n’a pas formé de souvenirs (donc pas eu de LTP) de l’emplacement de la plateforme lors de l’entrainement
- causé par APV qui bloque les NMDAR, donc pas d’induction de LTP
La sous-unité GluN1 (NR1) est associée à quel type de récepteur et quelle propriété lui confère-t-elle?
- NMDAR
- Tous les NMDAR ont normalement cette sous-unité.
Celle-ci rend sensible au Mg, c-à-d que le pore est bloqué par Mg.
(peut être overthrown si présence de sous-unité qui rend insensible au Mg)
Piscine de Morris. Quelle serait la performance pour des souris ayant eu un KO conditionnel des sous-unités GluN1 dans CA1? Pourquoi?
- Incapable de distinguer les quadrants lors du test
- L’animal n’a pas formé de souvenirs (donc pas eu de LTP) de l’emplacement de la plateforme lors de l’entrainement
- > la sensibilité au Mg permet une potentialisation (transmission meilleure quand voltage est positif), donc si insensible au Mg, pas de potentialisation
Dans le but de déterminer si il y a présence de LTP dans CA1 suite au KO conditionnel de GluN1, il faut enregistrer les EPSP CA1. Quelle(s) structure(s) faudrait-il stimuler afin d’observer cette activité?
Collatérales de Schaffer
La sous-unité GluN3 (NR3) est associée à quel type de récepteur et quelle propriété lui confère-t-elle?
NMDAR
Insensibilité au Mg.
La sous-unité GluR1 (GluA1) est associée à quel type de récepteur et quelle propriété lui confère-t-elle?
AMPAR
Caractérise les AMPAR en réserve qui peuvent être incorporés à la membrane, selon l’activité, après phosphorylation par protéine kinase (PK)
La sous-unité GluR2 (GluA2) est associée à quel type de récepteur et quelle propriété lui confère-t-elle?
AMPAR
Caractérise les AMPAR déjà à la membrane;
Imperméable au Ca
Lors de la LTP (conditionnement à la peur), l’expression de ce type de récepteur est augmentée à la membrane
AMPAR GluR1
Utilisation d’un vecteur viral pour les cellules de l’amygdale qui marque les AMPAR GluR1 par GFP.
Comment sera influencé le taux de fluorescence lors du conditionnement à la peur? Qu’est-ce que cela indique quant à l’expression des AMPAR? Quelle est l’implication de ce résultat quant au rôle de cette sous-unité dans la LTP?
La fluorescence est augmentée dans l’amygdale, ce qui signifie que l’expression des AMPAR avec sous-unité GluR1 est augmentée.
-> Alors, la sous-unité GluR1 est important pour LTP dans les AMPAR
Qu’est-ce qu’une expérience par dominant négatif?
- un dominant négatif est une molécule exogène homologue à une molécule endogène d’intérêt
- cette molécule exogène est ajoutée en très grande quantité, de sorte à overwhelmed la molécule endogène
- il est « négatif », car il ne peut pas faire une fonction que la molécule endogène fait habituellement, donc on repress cette fonction précisément
Quelle est l’expérience précisément utilisant un dominant négatif pour évaluer l’ajout des AMPAR à la membrane lors de la LTP?
- dans l’amygdale, on ajoute une sous-unité GluR1 modifiée qui fait que le AMPAR ne peut pas s’incorporer dans la membrane
- les AMPAR GluR1 endogènes sont overwhelmed, donc on voit surtout ceux exogènes
- puisque les exogènes ne peuvent pas s’insérer dans la membrane, les AMPAR nécessaire pour induire la LTP ne s’insère pas dans la membrane, donc il n’y a pas de LTP
Pour un dominant négatif -/-GluR1, quel devrait-être le résultat à un test de freezing et quelle conclusion peut-on en tirer?
Pas de freezing:
pas de LTP, le rongeur n’a pas pu former de souvenir lors du conditionnement, donc GluR1 est nécessairement pour induire LTP
Pour un dominant négatif -/-GluR3, quel devrait-être le résultat à un test de freezing et quelle conclusion peut-on en tirer?
Freezing:
il y a de la LTP, donc la présence de GluR3 n’est pas essentielle pour faire de la LTP
Qu’est-ce que CAMKII? Pour un KO CAMKII, quel devrait-être le résultat à un test de piscine de Morris? Quelle conclusion on peut en tirer?
CAMKII : permet de libérer les AMPAR pour qu’ils s’insèrent à la membrane
- la souris KO prend plus de temps pour trouver la plateforme
- conclusion : CAMKII est important pour la formation de la mémoire spatiale
L’ajout de segments CREB antisens aura quel effet sur la production de la protéine CREB?
Bloque la production de la protéine CREB
Quel est le rôle des protéines CREB dans la mémoire?
Consolidation de la mémoire à LONG terme en permettant la transcription de +++ de gènes (ex. BDNF)
Quel sera l’impact de l’ajout de segments CREB antisens sur la performance de la piscine de Morris?
Peu de temps après l’entrainement : performance équivalente au ctrl pour localiser la plateforme
Plus longtemps après l’entrainement (3 jours): performance mauvaise, prend bcp de temps à trouver la plateforme
–> Antisens fait baisser le niveau de CREB, donc moins de transcription de nouvelles molécules, donc moins de consolidation. Ceci impacte la mémoire à LONG terme.
Quelles sont les 2 principales ‘‘lésions’’ vues dans la maladie d’Alzheimer?
Plaque sénile
Dégénérescence neurofibrillaire
À quelle lésion de l’Alzheimer est associée le peptide B-amyloïde?
Plaque sénile
À quelle lésion de l’Alzheimer est associée la protéine Tau anormalement phosphorylée?
Dégénérescence neurofibrillaire
Alzheimer. À quoi ressemble les plaques séniles?
taches rondes, non solubles
Alzheimer. À quoi ressemble la dégénérescence neurofibrillaire?
Neurofilaments anormaux
organisés en paire de filaments en hélice
Dans le cerveau, où apparaissent les premières plaques séniles dans la maladie d’Alzheimer?
Cortex
Dans le cerveau, où commence la dégénérescence neurofibrillaire dans la maladie d’Alzheimer?
hippocampe
Quelle serait la performance au test de la piscine de Morris pour une souris ayant une accumulation de peptide amyloïde B42?
Prend +++ temps pour retrouver la plateforme
Quel est l’impact d’une accumulation de peptide amyloïde B42 sur la LTP?
Empêche la LTP
Quelle enzyme est impliquée dans la voie amyloïdogénique de l’Alzheimer? Quel est sa fonction?
Beta sécrétase
- elle coupe l’APP (Amyloid precursor protein)
Quel est le résultat de la voie amyloïdogénique de l’Alzheimer? Quelle molécule est la plus fréquemment produite?
- la beta sécrétase coupe l’APP en des fragments qu’on appelle des « protéines beta amyloïde »
- 2 types sont produites beta40 et beta42 (beta 40 est la plus fréquente)
Quelle est la différence entre la voie amyloïdogénique de l’Alzheimer et la voie non amyloïdogénique?
- amyloïdogénique : crée protéine beta amyloïde
- non amyloïdogénique : crée des fragments non amyloïdogéniques
Expliquer la dégénérescence neurofibrillaire (5)
- Protéine Tau est anormalement phosphorylée
- Tau se détache des microtubules
- Cytosquelette du neurone se dissocie (plus retenu par microtubules)
- Neurones dégénèrent et les connexions entre neurones sont perdues
- L’agrégation de Tau dans le neurone forme des filaments, ce qui cause la dégénérescence neurofibrillaire et mène à la mort neuronale
Expliquer la modification de plasticité structurale dans la maladie d’Alzheimer
L’accumulation de peptide amyloïde Beta et l’affaiblissement du cytosquelette par les protéines Tau anormales ne sont pas favorable à la formation de nouvelles structures.
Il y a moins de formation d’épines dendritiques, donc moins de structures pour supporter le maintien de LTP
Expliquer le rôle des plaques séniles dans la LTP vs LTD chez les patients Alzheimer
- Les dépôts de peptides amyloïde Beta empêchent l’activation de kinases (et autres)
- Le taux de Ca2+ entrant lors de l’activation du neurone est réduit.
- Moins de Ca2+ ne permet pas formation de LTP, mais favorise plutôt la LTD
Expliquer le rôle des protéines Tau anormales dans la LTP vs LTD chez les patients Alzheimer
En déstabilisant le cytosquelette, il est plus difficile pour le neurone de maintenir les AMPAR à la membrane, ceux-ci sont donc moins présents.
Favorise la LTD, empêche la LTP
Les gènes de protéines d’échafaudage synaptiques ont une influence sur les déficiences intellectuelles et l’autisme. Nommer 2 protéines explicitement nommées comme ayant un rôle, et dites leur rôle le plus important.
Shank
SynGAP
-> rôle : ancrer les récepteurs glutamate (AMPA et NMDA) à la membrane
Quelle serait la performance d’un mutant -/- Shank2 au test du labyrinthe en T?
Tendance à répéter les mêmes explorations
= oubli que j’ai exploré ce bras
Quel est l’impact d’un KO Shank2 sur la mémoire?
Incapable de maintenir la LTP, car incapable de tenir les AMPAR à la membrane
(Shank2 est une protéine d’échafaudage synaptique qui permet de maintenir ces récepteurs ancrés)
Convention:
Quelle est la différence entre une gène écrit en minuscule (Shank) vs un gène écrit en majuscule (SHANK)?
Minuscule: animal
Majuscule: humain
Quel est l’impact d’un micro-ARN (mirShank) du gène sur l’expression du gène (Shank)? Quel est l’impact sur les dendrites?
Empêche l’expression. Plasticité des épines dendritiques est réduite
Que permet de conclure cette expérience:
- mirShank: empêche expression
- mirShank + SHANK2-WT: rescue
Le gène WT humain permet de rescue la fonction chez l’animal. Ces gènes ont donc la même fonction et sont équivalents.
Le modèle est une bonne comparaison pour les fonctions du gène humain (transposable au humains)
