Cours 8 Flashcards
Quels sont les 3 grandes familles de recepteurs membranaires?
1- RCPG
2- Recepteur canaux
3- Recepteur a activité enzymatique
Quelles sont les caractéristiques des RCPG?
1- Agents de stimulation sont presents en tres faibles concentration (sauf NT, car affinité plus faible donc doit etre present ++)
2- Chaque cellule possede plusieurs types de recepteurs pour le meme messager
3- Plusieurs types de recepteurs peuvent induire la meme reponse biologique (par action de differents messagers)
4- Chaque recepteur possede une specificité de liaison et une specificité de reponse biologique
A quoi mene l’activation des RCPG?
Un changement de conformation tridimentionnel qui induit l’activation de prot. G heterotrimeriques
Qu’est-ce qui peut activer un RCPG?
1- Molecules de grande taille (ex: hormones)
2- Molecule de petite tailles (ex: a.a)
3- Molecules odorantes
4 - Ca2+
5- Énergie
Quelles sont les 3 grandes famille de RCPG?
1- Rhodopsine
2- Secretine
3- Glutamate
Quelles sont les sous-unités de la protéine G?
- Sous unités alpha : Gs, Gi, Gq, G12/13
- sous-unité beta/gamma
Nommez les activations qui decoulent des sous-unités alpha de la proteine G
- Gs —> AC puis AMPc
- Gq —> PC puis IP3 ou DAG puis Ca2+
- Gi/Go —> inhibition de l’AC
- G12/13 —> Rho —> remodelage actine
quelle est la fonction de la sous-unité beta-gamma
Controle l’interaction du recepteur avec G-alpha,
L’activation de certains effecteurs et
l’interaction des molecules regulatrices des recepteurs (GRKs)
Quelle molecule active specialement le Gs?
Cholera toxine
Vrai/faux, le Go se retrouve partout dans le corps en mem quantité que Gi?
Faux: il se retrouve plus dans le SN
Quelle molecule inhibe specialement le Gi/Go?
pertussis toxine
Expliquez le processus d’activation de Gs et ce qui en decoule
- Ligand se lie au RCPG
- Baisse affinité pour proteine G alors se dissocie du recepteur
- GDP —>GTP
- Activation AC (liaison Ga)
- Production AMPc via ATP par AC
- Liaison AMPc + PKA (phosphodiesterase assure une bonne concentration d’AMPc en degradant le trop d’AMPc en AMP)
- Phosphorylation de canaux, facteurs de transcirption par PKA-AMPc
Les isoformes de la PKA dependent de quoi?
Des tissus
Quelle est la structure de la PKA?
Heterotetramere : 2 sous-unités regulatrices et 2 catalytiques
Quelle est le mode d’activation des PKA?
Lorsque taux AMPc bas —> heterotetramere lié. Lorsque taux AMPc augmente —> AMPc se lie a sous-unité regulatrice donc changement de conformation ce qui libere les sous-unités catalytiques —> sous-unités catalytiques phosphorylent le substrat
Quel est le processus de Gi?
- ligand se lie au RCPG
- Baisse affinité pour proteine G alors se dissocie du recepteur
- GDP remplacé pour GTP
- Gi se lie a AC innactivation AC donc pas de production d’AMPc via ATP
Expliquez le processus de Gq et ce qui en decoule
- Ligand se lie au recepteur
- Baisse affinité pour proteine G alors se dissocie du recepteur
- GDP —> GTP
- Liaison Gq-PLC—> Activation PLC
- Production IP3 et DAG
- IP3 se lie aux canaux calciques —> entrée de Ca2+ intracellulaire
- DAG se lie à PKC —> PKC active canaux calciques membranaires
Vrai/faux : L’IP3 et DAG sont libres dans la cellule et vont atteindre leur cible par eux meme
Faux : DAG est lipophile et reste donc dans la membrane. IP3 peut se deplacer vers les canaux calciques
Quelle phospholipase C est la classique?
PLC-beta
Expliquez le processus de G12/13
- ligand se lie au recepteur
- Baisse affinité pour proteine G alors se dissocie du recepteur
- G12/13 se lieà RhoGEF
-RhoGEF catalyse loading GTP sur RhoA —> devient active - RhoA-GTP active ROCK —> effet de contraction cellulaire en inhibant MLC phosphatase et autres
- RhoA-GTP active aussi RhoGAP (Prot qui active GTPase —> GDI) —>GTP devient GDP —> inactive RhoA
Qu’est-ce qu’une mutation peut provoquer chez un recepteur?
- Hyper fonction ou perte de fonction (perte arrive + souvent)
- élargir la specificité des ligands
- augmenter la sensibilité du ligand
- retarder la desensibilisation des recepteurs
Qu’est-ce qui mene a la phosphorylation d’un recepteur pour le desensibiliser?
La stimulation soutenue du recepteur par un agoniste
Quelles sont les deux etapes du mecanisme de desensibilisation d’un recepteur?
1- Phosphorylation des recepteurs
2- Liaison des proteines arrestines
Comment agissent les b-arrestines dans la desensibilisation du recepteur?
Elles se lient au coté intracellulaire du recepteur pour bloquer l’acces aux proteines G et ainsi empecher la liaison recepteur-proteine G
Comment agissent les GRKs?
elles utilise l’ATP pour phosphoryler les residus de serine et threonine dans les RCPG —> ensuite beta-arrestines viennent se lier pour desensibiliser
Vrai/Faux :les b-arrestines ne peuvent pas activer de voies de signalisation
Faux (ex :voie MAPK —> B-arrestine medie activation ERK1/2)
Qu’est-ce qui peut phosphoryler les recepteurs?
- Kinases des RCPG —> GRKs
- Kinases des seconds messagers —> PKA/PKC
Pourquoi la majorité des recepteurs desensibilisés sont internalisés?
- pour etre recyclé
- pour etre degradé
- pour etre envoyé vers d’autres compartiments intracellulaires
Quels sont les 3 voies d’internalisation dans les cellules des mammiferes et à quelle taille sont-ils associés?
- CCV —> 100-150 nm
- Caveolae —> 100 nm (Vésicules formée a partir de lipides membranaire —> cholesterol)
- NCCV —> 50-80 nm
Quels sont les 5 roles de l’endocytose?
- Transport intracellulaire de molecules
- Controle de la reponse cellulaire
- Resensibilisation
- Degradation
- transduction du signal
Quelle est la voie d’internalisation la plus utilisée?
CCV (clathrin-coated vesicles)
Quelle est la difference entre la modulation allosterique et orthosterique?
Allosterique : se lie, mais pas sur le site actif de l’enzyme (antagoniste non-competitif)
orthosterique : se lie sur le site actif de l’enzyme (antagoniste competitif-ish)
Vrai/faux : le recyclage des recepteurs est plus rapide avec la classe B (contenant b-arrestine) que la classe A (pas de b-arrestine, seulement phosphorylé)
Faux :plus rapide classe A
Que peuvent apporter l’homo ou l’heterodimerisation des RCPG?
- Mouvement vers la membrane plasmique
- Diversité de la pharmacologie
Par quoi les recepteurs-canaux sont-ils souvent activés?
Des NT
Qu’est-ce que la technique BRET?
Approche pour detecter la dimerisation (un des dimeres est associé à la luciferase et l’autre à GFP)
Qu’est-ce qu’un recepteur-canaux?
Famille de canaux ioniques qui s’ouvrent en reponse a la liaison d’un messager chimique
Quelle est la fonction biologique des recepteurs-canaux?
Convertir des signaux chimiques liberés du neurone pre-synaptique directement et tres rapidement en un signal post-synaptique electrique (passage d’ions change le potentiel membranaire)
Quelles sont les 3 classes de recepteurs-canaux?
a) Récepteurs à boucle Cys boucle formée par un lien disulfide entre 2 cysteines subdivisées en fonction du type d’ion (cations ex :nAChR, anions ex : GABA)
b) Récepteurs ionotropiques du glutamate : AMPA, NMDA, kainate
c) Canaux activés par l’ATP : P2X
De quelle facon classe-t-on les recepteurs-canaux?
selon leur structure
Où se situe la boucle dans les recepteurs-canaux Cys-loop?
entre TM3 et TM4
Quelles sont les caracteristiques des recepteurs-canaux Cys-loop?
- Large N-term extracellulaire
- Court C-term extracellulaire
- 4 passages TM
- 5 sous-unités identiques ou homologues
Quels sont les ligands associés au recepteur nAChR? quels sont les ions
impliqués?
-ACh
-Nicotine
ions: Na2+, CA2+(in), K+(out)
Vrai/faux : le recepteur nAChR est le recepteur principal de la jonction neuromusculaire?
Vrai
Comment le ligand active-t-il le nAChR?
La liaison du ligand stabilise une conformation ouverte et mene a la desensibilisation des recepteurs-canaux (si pas de ligand il y a un bouchon en dessous du canal —> reste a l’etat fermé)
Pourquoi la nicotine donnent-ils des effets addictifs?
La nicotine cible un agoniste semblable à l’ACh qui active un recepteur-canaux localisé dans le systeme limbique dopaminergique —> liberation ++ de dopamine —> effets gratifiants de la cigarette
Quel ion est impliqué dans les recepteurs-canaux GABAergiques?
Chlore —> hyperpolarisation des neurones
Vrai/faux : les benzodiazepines sont des modulateurs allosteriques?
vrai
Comment les benzodiazepines agissent-ils une fois liés?
Ils augmentent l’affinité du GABA, augmente la frequene d’ouverture du canal (donc entrée Cl-) —> augmente effet depolarisant, augmente effet inhibiteur du GABA —> sédation, depression SNC
Vrai/faux : GABA est le NT majeur excitateur du SNC?
Faux : Glutamate est le majeur excitateur du SNC
Qu’est-ce que l’activation des recepteurs du glutamate peut induire comme consequences sur le SNC?
Induit plusieurs formes de plasticité neuronale associees au processus d’ apprentissage et a la memoire
Quelles sont les caracteristiques des canaux NMDA? Comment sont activation fonctionne-t-elle?
- Hétérotetramere de 2 types de sous-unités differentes : NR1 et NR2 (NR2A, NR2B, NR2C ou NR2D)
** NR1 obligatoires
NR2 dictent propriétés electrophysiologiques et modulent interactions avec proteines intracellulaires - Activation : Entrée du pore bloquée par un ion magnesium, liaison du glutamate à NR2 et de la glycine à NR1 force changement conformationnel qui ouvre le pore, mais magnesium bloque toujours —> s’il y a depolarisation de la membrane, magnesium va quitter
Vrai/faux : les recepteurs cibles pour l’epilepsie et l’alzheimer sont les recepteurs du glutamate?
Vrai
Quelles sont les caracteristiques structurales des recepteurs-canaux ionotropiques du glutamate?
- 4 sous-unités proteiques identiques ou homologues
- 3 passages TM
- Un large domaine N-term extracellulaire (contient un domaire modulateur et un domaine de liaison du ligand)
- Court domaine C-term intracellulaire
Vrai/faux : le passage d’ion constant dans un recepteur NMDA provoque des hallucinations, car les signaux sont mal interpretés, mais sans plus
Faux : en plus des hallucinations, une entree trop grande d’ions peut mener a l’apoptose des neurones
Quelles sont les caracteristiques des recepteurs activés par l’ATP?
- Recepteur retrouvé dans SNC et partout dans le corps
- Fct biologique : perception de la douleur, modulation tonus musculaire
- Ligands : ATP et derivés
Quelles sont les caracteristiques structurales des canaux activés par l’ATP?
- Trimere de proteines homologue ou heterologue
- 2 courts domaines intracellulaires (N-term + C-term) et une longue boucle extracellulaire
GRK de la rhodopsine
GRK 1 GRK 7
Medoc utilise avec les sécrétines like
semaglutine, ozempic; diabetes -> implique GLP1
Les arrestine peuvent interagir avec quoi?
clathrine
arrestine de la rhosopsine
arrestine et rarrestine
alors que barrestine= tout le corps
Medoc de modulation allostérique positive
L’ajout du Sensipar (Cinacalcet) augmente la sensibilité du récepteur CaS à lier le calcium.
Medoc de modulation allostérique négative
Le Maraviroc: Considéré comme un antagoniste mais agit de façon allostérique.
co-recepteur du vin
Exemple de Dimérisation fonctionnelle des récepteurs
gaba
décris gaba
-Les récepteurs GABA et GABA sont co-exprimés - forctionnent e n B1 B2 - dimer
-GABAB1 est responsable de la liaison du GABA
-GABAB2 est responsable de l’expression membranaire du GABAB1 et
médie l’activation de la protéine G
Récepteur prototypique Cys-loop anionique
Récepteurs GABAA
Récepteur prototypique Cys-loop cationique
Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR)
cible acethylcholine
venim, nicotine, curare (anesthésiant)
ligand et ion récepteur gaba
Ligand: GABA, un neurotransmetteur inhibiteur Ion: Chlore (Cl-), hyperpolarisation des neurones
benzodiazepine et récepteur gaba
Les benzodiazépines sont des modulateurs allostériques (site autre de liaison):
Une fois liés, ces modulateurs augmentent l’affinité du GABA, augmentant la fréquence d’ouverture du canal et l’effet dépolarisant.
Ceci augmente l’effet inhibiteur du GABA menant à la sédation et la dépression du CNS.
Exemple: Valium utilisé pour le traitement de l’anxiété et de l’insomnie.
Propofol
Le mécanisme d’action du propofol, un anesthésiant général, est peu connu. Il est suggéré que ce médicament produit ses effets de sédation et d’anesthésiants par la modulation positive de la fonction inhibitrice (hyperpolarisation) du GABA sur le GABAA.
Vrai ou Faux: Le PCP “brûle” les neurones via son action sur les récepteurs NMDA.
vrai
qu’est-ce que PCP/ phencyclidine/angel dust
agissent sur les récepteurs NMDA, en provoquant leur ouverture soutenue.
