Cours 3 Flashcards
Qu’est-ce que l’élimination?
La perte irréversible d’un médicament par l’organisme.
Quels sont les deux processus d’élimination?
La biotransformation (métabolisme) et l’excrétion
Qu’est-ce que la biotransformation?
L’anabolisme et le catabolisme de substances par conversion enzymatique pour augmenter leur solubilité et empêcher qu’elles ne s’accumulent dans l’organisme.
Qu’est-ce que l’excrétion
L’élimination à l’extérieur de l’organisme d’un médicament (en substance mère ou métabolite)
Par quelles voies sortent les médicaments le plus souvent?
Les reins
Le système hépatobiliaire
Les poumons
Quels médicaments peuvent être directement excrétés dans l’urine ou d’autres sécrétions corporelles?
Les médicaments hydrosolubles
Pourquoi la majorité des médicaments sont liposolubles?
Pour faciliter leur pénétration dans la cellule
Pourquoi la majorité des médicaments doivent être biotransformés avant de pouvoir être excrétés?
Car la plupart des médicaments sont liposolubles.
Quels organes (autres que le foie) font de la biotransformation? (4)
Poumons
Cerveau
Reins
Système gastro-intestina
Quel est l’organe de biotransformation par excellence?
Le foie
Ou se situent les enzymes de biotransformation dans la cellule hépatique?
Le reticulum endoplasmique
Quelles sont deux caractéristiques importantes des enzymes de biotransformation? (2)
Elles ont une spécificité limitée et un grand pouvoir d’adaptation
Qu’entraîne la modification de la structure d’un médicament?
Une modification de son activité pharmacologique.
Vrai ou faux
Les médicaments métabolisés sont toujours moins actifs que leur substance mère.
Faux, ce n’est pas toujours le cas, comme pour la codéine, qui n’est pas active sous sa forme originale, mais est métabolisée en morphine.
Dans la majorité des cas, la forme métabolisée d’un médicament est elle plus ou moins active que la substance mère?
Moins
A quoi servent les enzymes de phase 1?
A ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou –COOH) ou à exposer un groupement déjà présent
Quelles sont les réactions de phase 1? (3)
Oxydation
Réduction
Hydrolyse
Q
Quel est le but des réactions de phase 1?
Rendre les médicaments plus hydrosolubles
Q
A quoi servent les réactions de phase 2?
À ajouter une molécule endogène fortement polaire et rendre le médicament éliminable dans l’eau.
Quel est le principe des réactions de phase 2?
Les réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I. (Conjugaison)
Q
Par quelle(s) phase(s) doivent passer les médicaments très lipophiles?
Phase 1 et 2
Q
Quelles sont les molécules endogènes fortement polaires ajoutées le plus souvent en phase 2? (3)
Acide sulfurique
Acide glucuronique
Gluthation
Par quelle(s) phase(s) doivent passer les medicament peu lipophiles?
Phase 2 (ex: morphine)
Vrai ou faux
La biotransformation de phase 2 peut arriver avant la phase 1.
Vrai
Quels sont les 4 étapes du cycle catalytique du CYP450?
1 liaison du substrat au site catalytique du CYP450
2 réduction du fer en fe2+ par la flavoprotéine réductase
3 liaison de l’oxygène au fer réduit pour former un complexe RH-Fe3+-O2
4 libération du substrat oxydé et d’une molécule d’eau et au retour à l’état nasal du CYP450
Quelle enzyme fait la biotransformation dans la phase 1?
Le Cytochrome P450 (CYP450)
D’où vient le nom CYP450?
A
Sa capacité, sous sa forme réduite (Fe2+), de se lier au monoxyde de carbone afin de former un complexe absorbant la lumière à une longueur d’onde de 450nm.
Qu’est-ce que le CYP450?
Une superfamille d’hémoprotéines situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique et pouvant être isolées dans les microsomes.
La localisation du CYP450 dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique lui permet de faire quoi?
De biotransformer une grande variété de médicaments liposolubles afin d’en faciliter l’excrétion.
Quels sont 5 types de réactions que peuvent faire les CYP450?
N-Déalkylation
O-Déalkylation
5-Oxydation
Désamination
Hydroxylation aromatique
Qu’est-ce qu’une prodrogue?
Les molécules qui doivent être activées par le CYP450
(Ex: codéine qui doit être déméthylée en morphine pour avoir son effet analgésique
Q
Combien d’isoformes existe-t-il du CYP450?
Plus de 130
Q
Vrai ou faux
Certains métabolites actifs formés par le CYP450 sont toxiques.
Vrai, c’est le cas de l’acétaminophène
Où trouve-t-on des CYP450 dans le corps
Surtout dans le foie, mais dans tous les organes aussi.
En temps normal, comment est métabolisé l’acétaminophène?
47-62% glucoronidation
25-36% sulfaté
Faible pourcentage transformé en NAPQI
Q
Qu’arrive-t-il lorsque l’on inhibe les voies de glucoronidation et de sulfatation de l’acétaminophène?
A
Une plus grande proportion d’acétaminophène sera transformé en NAPQI (hépatotoxique) par CYP2E1.
Qu’arrive-t-il lorsqu’il y a une forte dose d’acétaminophène dans le corps?
Une plus grande proportion sera transformé en NAPQI (hépatotoxique) par CYP2E1.
Q
Qu’arrive-t-il quand l’on prend de l’alcool (un inducteur de CYP2E1) avec de l’acétaminophène?
A
Une plus grande proportion sera transformé en NAPQI (hépatotoxique) par CYP2E1.
Avec quoi conjugue-t-on le NAPQI pour le neutraliser?
Le gluthation
Q
Que ce passe-t-il lorsque la quantité de NAPQI surpasse la capacité de conjugaison du gluthation?
Hépatotoxicité
Vrai ou faux
Chaque isoforme n’est impliqué que dans la biotransformation d’une substance.
Faux, chaque isoforme est impliquée dans la biotransformation d’un vaste spectre de substances
Vrai ou faux
Chaque substance ne peut être métabolisée que par un isoforme.
A
Faux, certaines substances peuvent être métabolisées par plusieurs isoformes.
Comment sont classés les isoformes qui n’ont que 40% de similarité entre leurs séquences protéiques?
*a revoir
Dans des familles différentes
Dans quelle classe sont placées les protéines qui on 40% à 55% de similarité?
*a revoir
Dans la même famille
Comment sont classées les protéines qui ont plus de 55% de similarité?
A revoir
Dans la meme sous-famille
Quelle famille du CYP450 est responsable de la biotransformation de plus de 60% des médicaments qui sont prescrits?
La sous-famille 3A(4/5/7)
Quelles autres 3 isoformes sont important dans le métabolisme des médicaments
2D6, 2C19, 2C9
Quels sont les trois modes de régulation de l’expression des isoformes du CYP450?
– Polymorphisme
– Inhibition
– Induction
Quels deux types de substance peuvent induire le CYP450?
Son substrat
Une substance qui n’est pas son substrat (inducteur)
Comment fonctionne l’induction?
A
Induction de l’expression protéique via récepteurs nucléaires (PXR, CAR, RXR)
Augmentation de l’activité enzymatique
Hausse de biotransformation des médicaments
Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet
Quelles sont les 6 étapes de l’induction enzymatique?
Activation des récepteurs nucléaires
Translocation nucléaire
Dimerisation
Synthèse d’ARNm
Migration ARNm aux ribosomes
Synthèse CYP et migration au RE
Combien de temps est nécessaire pour que l’induction se manifeste?
A
D’une à plusieurs semaines, selon le médicament
Combien d’inducteurs sont connus aujourd’hui?
Plus de 300
Comment fonctionne l’inhibition?
A
Diminue vitesse de biotransformation
Augmentation intensité et durée de l’effet
Peu mener à toxicité
Qu’est-ce qu’un inhibiteur?
A
Un médicament qui inhibe la biotransformation d’un autre médicament.
Quels sont les trois modes d’action des inhibiteurs?
A
-diminuent synthèse CYP450 en inhibant la transcription des gènes (par des récepteurs nucléaires)
-détruisent CYP450
-forme avec lui un complexe inactif (réversible ou irréversible)
Quels sont les trois principaux types d’inhibiteurs?
A
Les interactions médicamenteuses
Les pathologies (Maladies hépatiques, Infections sévères, Insuffisance rénale)
Les produits naturels
Q
Quel rôle autre que la biotransformation de médicaments a le CYP450?
A
-Biotransformation/catabolisme des composés endogènes
-Synthèse de composés endogènes (vitamines, cholestérol)
Quel est l’inhibiteur le plus connu du CYP3A4 intestinal?
A
Le jus de pamplemousse
Comment fonctionne l’inhibition par le jus de pamplemousse?
Les flavonoïdes inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4, ce qui augmente la biodisponibilité des médicaments.
Q
Combien de temps est nécessaire à ce que l’activité du CYP3A4 revienne à la normale après un seul vers de jus?
A
3 jours
Vrai ou faux
Le pamplemousse est le seul fruit à avoir cet effet d’inhibition.
A
Faux, le pomelo, les oranges de Séville et les caramboles ont le même effet, c’est pourquoi les médicaments ne devraient jamais être administrés avec des jus de fruits.
Comment évaluer l’activité métabolique des CYP450?
A
En mesurant le ratio urinaire de substance mère par rapport à la concentration de métabolites.
Est-ce que tout le monde a la même quantité d’isoformes CYP450 fonctionnels?
A
Non à cause des polymorphismes et de la variabilité génétiqu
u’arrive-t-il à la quantité et l’activité des CYP450 avec l’âge?
A
Elle diminue
Quels sont les conséquences d’un métabolisme plus rapide?
A
Cmax diminue
SSC diminue
Réponse diminue
Q
La liaison entre le médicament et le cofacteur ajouté à la phase 2 est de quelle nature?
A
Covalente
Q
À quel endroit est conjugué le cofacteur sur le médicament?
A
Sur un groupement fonctionnel qui aura été exposé ou ajouté lors de la biotransformation de phase I.
Quelles sont les principales réaction de la phase 2 (6)?
A
La glucoronidation
La sulfination
L’acetylation
La méthylation
La conjugaison au gluthation
La conjugaison avec un acide aminé
Est-ce possible qu’un conjugué produit en phase 2 soit hépato ou néphro-toxique?
A
Oui
Quels sont le cofacteur et la transférase impliqués dans la glucuronidation?
A
Cofacteur: UDP glucuronic acid
Transférase: UDP glucuronisyl transférase
Quels sont le cofacteur et la transférase impliqués dans l’acétylation?
A
Cofacteur: Acetyl-CoA
Transférase: N-Acetyltransférase (cytosol)
Q
Quels sont le cofacteur et la transférase impliqués dans la méthylation?
A
Cofacteur: S-Adenosyl-methionine
Transférase: transméthylase
Vrai ou faux
Il y a plusieurs isoformes de chaque enzyme.
A
Vrai
Qu’est-ce qui peut induire ou inhiber une enzyme de phase 2? (4)
A
– Médicaments
– Produits naturels
– Polymorphisme
– Pathologies
