Cours 7 : éducation thymique Flashcards
Comment sont nommés les cellules T en cours de différenciation dans le thymus
thymocytes
Combien de lobe a le thymus et quelles sont ses subdivisons
2 lobes séparés en lobules
Quelles sont les 2 zones du thymus
Le cortex et la médulla
Quel CMH est exprimé par les cellules épithéliales du cortex et de la médulla thymique
CMH1 et CMH2
Quel CMH est exprimé par les macrophages et les cellules dendritiques du thymus
CMH1 et CMH2
À quel endroit dans le thymus se retrouvent les cellules dendritiques vs macrophages
DC : jonction cortico-médullaire et médulla
M : répartis dans tout l’organe
À quel endroit les précurseurs hématopoïétiques qui colonisent le thymus entrent-elles dans celui-ci
À la jonction cortico-médullaire
Qu’est ce qui provoque l’engagement vers la différenciation en lymphocytes T
La réception des signaux par les ligands de Notch (exprimés par les cellules épithéliales) qui se lie au récepteur Notch à la surface cellulaire des cellules hématopoïétique
Pourquoi le thymocyte DP arrête-t-il de proliférer après la bêta sélection (expression du pré-TCR)
Pour stabiliser la protéine RAG2 afin de permettre le réarrangement au locus alpha du TCR
Quelle est le résultat de la sélection positive et négative
Création d’un répertoire de cellules T restreint au CMH, mais auto-tolérant (permet de s’assurer que la cellule T exprime un TCR fonctionnel)
Vrai ou faux : la sélection négative continue aussi au stade simple positif
Vrai
Pourquoi les étapes de sélection négative et positive sont nécessaires
À cause du réarrangement aléatoire des chaînes du TCR et du mode de reconnaissance de l’Ag par le TCR
Qu’est ce que la sélection positive
On conserve toutes les cellules T qui réagissent contre un Ag couplé au CMH
Que vérifie-t-on avant de laisser sortir les CD8SP et CD4SP
La force de l’interaction entre les cellules T et le CMH du soi (si trop de réactivité envers les peptides du soi = auto immunité)
Dans quel 2 cas les cellules T mourrait par apoptose lors de la sélection positive thymique
- Cellules T ayant un TCR incapable d’interagir avec les molécules de CMH1/2
- Cellules T n’exprimant pas de TCR
Qu’est ce que la sélection négative
Élimination des lymphocytes T exprimant un TCR autoréactif
Qu’est ce que la mort par négligence
Mort des cellules T qui n’expriment pas de TCR
Quelle expérience prouve le rôle du thymus dans la sélection du répertoire de cellules T + conclusion de cette expérience
- On enlève le thymus d’une souris CMHA et CMHB
- On irradie cette souris pour enlever toutes les cellules hématopoïétiques
- Greffe d’un thymus CMHB (cellules épithéliales du thymus expriment CMHB)
- Injection de cellules souches hématoipoïétiques CMHA et CMHB
- Attends 6 semaines (développement thymique)
- Infecte la souris avec LCMV
- Attends 7 jours (réponse immunitaire
- Récupère les cellules de la rate
- On met les cellules de la rate en présence de CPA qui expriment SOIT CMH1 OU CMH2
- Résultats : CMHA= pas de réponse, CMHB = réponse (tue le virus
**Conclusion = les cellules épithéliales du thymus imposent la restriction du CMH des cellules T
Est ce que les cellules dendritiques (d’origine hématopoïétique) peuvent induire la sélection positive
Non, puisque la sélection positive ce fait au stade DP et à ce stade, les thymocytes sont dans le cortex : il y a juste des cellules épithéliales qui expriment les CMH1 et CMH2
Après la sélection positive, à quel endroit migrent les thymocytes DP
Vers la jonction cortico-médullaire et la médulla = interaction avec les cellules dendritiques
Quel est le rôle des macrophages présents dans le thymus
Phagocytose des thymocytes qui meurent pendant le développement thymique
Quel est l’avantage du fait que les thymocytes DP survivent environ 4 jours
Cela leur permet de tester différentes chaînes alpha du TCR (la configuration du locus alpha fait en sorte que cela est possible)
Lors de la migration des DP dans la médulla, à quel endroit devient-il un SP
Dans la médulla
À quel endroit se fait la sélection négative des thymocytes DP vs SP
DP : jonction cortico-médullaire
SP : Médulla
En absence d’infection, qu’est ce qui est chargé dans les molécules de CMH
Nos propres protéines
Qu’est ce qu’une souris KO
Une souris chez laquelle un gène est inactivé (non-fonctionnel, pas de production de la protéine codé par ce gène)
Pourquoi est-ce pratique de pouvoir inactiver un gène (souris KO)
Pour évaluer l’effet physiologique d’un gène
Est ce que l’absence de molécules de CMH1 ou CMH2 va affecter la génération des thymocytes DP
Non
Est ce que l’absence des molécules de CMH1 va affecter la génération des thymocytes CD4SP
Non, puisque qu’au stade DP, il faut interagir avec un CMH2 pour se différencier en CD4SP
Est ce que l’absence des molécules de CMH1 va affecter la génération des thymocytes CD8SP
Oui, puisque qu’au stade DP, il faut interagir avec un CMH1 pour se différencier en CD8SP
Vrai ou faux : la spécificité du TCR pour les CMH1 ou CMH2 dicte le choix du co-récepteur
Vrai : production de CD4SP si le TCR est restreint aux molécules CMH2 et CD8SP si restreint aux CMH1
Que se passerait-il si on ajoute l’expression des molécules de CMH2 par transgenèse dans des souris KO pour le CMH2 seulement sur les cellules épithéliales corticales du thymus
Il y aurait restauration de la sélection positive et du développement de CD4SP et CD8SP
Vrai ou faux : l’introduction par transgenèse de gènes déjà réarrangés et codant pour les chaînes alpha et bêta du TCR inhibe le réarrangement endogène des locus alpha et bêta du TCR
Vrai
Comment sont les cellules T d’une souris dont on a introduit par transgénèse les gènes déjà réarrangés et codant pour les chaînes alpha et bêta
Cellules T expriment toutes le même TCR de la spécificité voulue (souris monoclonale)
Y a-t-il une sélection positive lorsque les gènes réarrangés (h2-K) des locus alpha et bêta du TCR sont introduits par transgénèse dans une souris H2d
Non, puisque qu’elles expriment le mauvais haplotype du CMH
Qu’est ce qu’une souris transgénique
Souris génétiquement modifiée pour exprimer un gène supplémentaire
Vrai ou faux : dans une souris transgénique, toutes les cellules T expriment le même TCR
Vrai
Comment est l’éducation thymique dans des souris mâles vs femelles pour le TCR anti-mâle (Ag H-Y)
F : sélection positive et production de CD8SP puisque le bon CMH est présent
M : aucun CD8Sp puisque les cellules T subiront la sélection négative car elles rencontreront leur antigène lors de leur différenciation dans le thymus (H-Y seulement présent chez le mâle) + diminution des DP puisque la sélection négative se fait à ce stade
Par quels organismes sont produits les superantigènes exogènes
Les bactéries et les virus
Qu’est ce que les superantigènes endogènes
Des protéines codées par des rétrovirus endogènes, qui se sont intégré dans le génome des souris
Comment s’effectue la liaison des superantigènes (endo et exo) aux CMHs
Se lient sous leur forme entière à l’extérieur de la niche peptidique et leur liaison n’est pas restreinte par l’haplotype du CMH
Quelle région du TCR sera impliquée dans la reconnaissance des superantigènes
La région Vbêta
Pourquoi les superantigènes peuvent mener à une toxicité systèmique
Parce qu’une grande proportion de lymphocytes T (5%) peut répondre (pas de restriction de CMH et reconnaissance par Vbêta). Cette réponse massive mène à la production de masse de cytokines
Vrai ou faux : plusieurs bactéries causant des empoisonnements alimentaires produisent des toxines agissant comme superantigènes
Vrai
2 souris : AKR avec expression de super-antigène vs BBR sans expression de superantigène :
Comment sont les populations de DP lorsque Vbêta est immature vs mature
Vbêta Mature : AKR et BBR présente des cellules T DP
Vbêta immature : présence de DP chez BBR, mais aucun DP pour ARK (forte interaction entre TCR-CMH/superAg = sélection négative)
Qu’est ce que l’avidité
Différence dans la force du signal transmis par le TCR
Pourquoi a-t-on besoin d’une différence d’affinité entre la sélection positive et négative
- Si la sélection positive et négative utilisaient des critères identiques et répondaient aux mêmes signaux, elles seraient des activités futiles
- Si la sélection positive choisissait pour la survie une population qui reconnait le CMH du soi et si la sélection négative tuait toutes ces dernières, aucune cellule T ne parviendraient à maturité
Quelle est la différence d’affinité entre ligand de la sélection positive et négative
3x
Expérience démontrant l’hypothèse de l’affinité pour la sélection positive et négative
- Culture d’organe thymique : seulement thymocytes DN
- Implantation dans une souris déficiente pour TAP (donc pas de chargement de peptides sur CMH1)
- Dans un milieu de culture, on ajoute des peptides qui pourront se lier au CMH1 vide à la surface cellulaire
- Souris transgénique spécifique pour le peptide A présenté par CMH1
Pas de peptide : DP car faible affinité avec le TCR (pas de sélection positive)
X peptide : DP, CD8SP (sélection positive)
3X peptides : Peu de DP et pas de SP (sélection négative)
Vrai ou faux : la force du signal transmis par le TCR dicte le devenir du thymocyte
Vrai
Vrai ou faux : seuls les thymocytes dont les TCR se lient faiblement aux complexes CMH-peptide subissent la sélection positive et évitent la sélection négative
Vrai
Quels sont les 3 modèles du choix de différenciation vers CD4 ou CD8
- Instructif
- Stochastique
- Cinétique de liaison
Quel est le modèle instructif (choix de différenciation vers CD4 ou CD8)
Ce modèle est basé sur le fait que le co-récepteur CD4 est plus fortement associé à la tyrosine kinase lck (joue un rôle clé dans la transmission du signal via le TCR).
Il y aura donc un signal différent selon qu’on engage une molécule de classe I avec RCT-CD8 ou classe II avec RCT-CD4
Quel est le modèle stochastique (choix de différenciation vers CD4 ou CD8)
- Arrêt aléatoire d’expression d’un des deux co-récepteurs.
- Test pour vérifier que le bon co-récepteur est exprimé.
**Il y aura survie seulement si la cellule a gardé le bon co-récepteur.
Quel est le modèle de la cinétique de liaison (choix de différenciation vers CD4 ou CD8)
- Diminution de l’expression de CD8 par tous les thymocytes DP recevant un signal de sélection positive.
- Les DP restreintes au CMHI arrêteront de recevoir un signal via le TCR (le co-engagement du TCR avec le co-récepteur est nécessaire)
- Arrêt de l’expression de CD4 et regain de l’expression de CD8.
Si le thymocyte continue de recevoir un signal via le TCR, il sait qu’il est restreint au CMHII = conserve l’expression de CD4
Selon les évidences actuelles, quel est le modèle du choix de différenciation vers la voie CD4 ou CD8
Cinétique de liaison
Vrai ou faux : L’avidité du TCR pour son ligand a de différentes réponse dans le développement thymique vs réaction cellulaire T
Vrai
Comment veut-on que l’affinité soit (grande ou petite) lors du développement thymique vs dans les lymphocytes T matures
DT : Petite affinité pour le CMH du soi
LTM : Forte interaction avec un peptide étranger associé avec le CMH du soi (prolifération cellulaire et création de cellules T mémoires)
