Cours 5 : récepteurs nucléaires Flashcards
1
Q
Vrai ou faux : les hormones stéroïdiennes sont liposolubles
A
Vrai
2
Q
Comment sont véhiculées les hormones stéroïdiennes dans le sang
A
Elles sont liées à des protéines de transport
3
Q
De quoi sont dérivées les hormones stéroïdiennes + exemples
A
Dérivées du cholestérol :
- Glucocorticoïdes
- Minéralocorticoïdes
- Progestérone
- Androgènes
- Oestrogène
4
Q
Quelles sont les 4 classes d’hormones liposolubles
A
- Stéroïdiennes
- Dérivées de la vitamine D (D2, D3)
- Thyroïdiennes (T3/4)
- Éïcosanoïdes (dérivés des acides gras : prostaglandines, leucotriènes)
5
Q
Par quel organe est produite l’albumine
A
Le foie
6
Q
Que peut lier l’albumine (5)
A
- Hormones thyroïdiennes
- Hormones stéroïdiennes
- Acides gras
- Bilirubine
- Certains médicaments
7
Q
Que lie la CBG (transcortine)
A
Le cortisol et l’aldostérone
8
Q
Vrai ou faux : la CBG augmente de 2-3 fois en fin de gestation
A
Vrai
9
Q
Que lie la SHBG
A
- DHT
- Testostérone
- oestradiol
- DHEA
10
Q
Quelles peuvent être les conséquences d’une diminution de SHBG (2)
A
- Hyperandrogénisme
- Cancer de l’utérus
11
Q
À quel moment y a-t-il une augmentation de SHBG
A
Lors de la gestation
12
Q
Que lie la TBG
A
Les hormones thyroïdiennes (T3/4)
13
Q
Qu’est ce que les récepteurs nucléaires orphelins
A
Ce sont des récepteurs nucléaires connus, mais dont le ligand est encore inconnu
14
Q
Quelles sont les fonctions associées aux récepteurs nucléaires (7)
A
- Différenciation et croissance cellulaire/tissulaire
- Fonction de reproduction et fertilité
- Métabolisme et homéostasie
- Développement foetal et organogenèse
- Désordre métabolique et endocrinien
- Variance génétique et translocation chromosomique
- Développement et croissance tumorale
15
Q
Vrai ou faux : les récepteurs nucléaires sont une famille multigénique de facteurs de transcription
A
Vrai
16
Q
Vrai ou faux : les récepteurs nucléaires partagent tous une structure protéique commune
A
Vrai : le doigt de Zinc
17
Q
Qu’est ce qui active les récepteurs nucléaires
A
La liaison de leur ligand
18
Q
Vrai ou faux : les récepteurs nucléaires s’associent directement aux régions promotrices des gènes cibles
A
Vrai
19
Q
Les récepteurs nucléaires peuvent-ils faire des liaisons protéines-protéines
A
oui, avec des coactivateurs et la machinerie transcriptionnelle de base pour permettre la transcription des gènes
20
Q
Vrai ou faux : tous les récepteurs nucléaires se retrouvent au noyau
A
Faux, certains, en absence de ligand (hormones), se retrouvent dans le cytoplasme
21
Q
Quel est le rôle de la structure doigt de zinc dans les récepteurs nucléaires
A
La liaison à l’ADN
22
Q
Comment se produit l’activation de AF-1 vs AF-2
A
AF-1 : activé par phosphorylation
AF-2 : activé par la liaison de l’hormone
23
Q
Quel est le rôle de AF-1 et AF-2
A
Liaison de co-facteurs
24
Q
Étapes de l’activation et de la translocation des récepteurs nucléaires cytoplasmiques (4 étapes)
A
- Diffusion de l’hormone à travers la membrane cellulaire
- Dissociation des chaperonnes Hsp90 du récepteur nucléaire
- Liaison de l’hormone à son récepteur nucléaire
- Translocation au noyau
25
Quels ligands des récepteurs nucléaires proviennent de la voie intracrine
1. Prostaglandines
2. Leucotriènes
3. Acides gras
4. Acides biliaires
5. Oxystérol
26
Qu'y a-t-il de spécifique lors de l'activation des récepteurs nucléaire par les vitamines lipidiques (vitamine A-D)
il y a une étape enzymatique pour permettre l'activation du récepteur nucléaire
27
Quelles sont les 3 configurations possibles des structures en doigt de zinc
1. C2H2 : 2 cystéines et 2 histidines
2. C4 : 4 cystéines
3. C6 : 6 cystéines
28
Vrai ou faux : la structure doigt de zinc C6 peut coordonner 2 ions zinc
Vrai
29
Quelle structure de doigt de zinc est retrouvée chez les récepteurs nucléaires
C4
30
Combien d'ions Zinc sont coordonnés par le doigt de zinc des récepteurs nucléaires
2 ions Zinc (2 boucles de 4 cystéines chacune)
31
Vrai ou faux : il y a dimérisation des récepteurs nucléaires pour qu'ils puissent se lier à l'ADN
Vrai
32
Quel est le 1er rôle de l'essai de gène rapporteur
Identifier les éléments de réponse des promoteurs
33
Que se passe-t-il avec l'expression de la luciférase si on retire l'un des 2 sites de liaison à l'ADN
Il y a diminution de l'expression de luciférase
34
Que se passe-t-il avec l'expression de la luciférase si on retire les 2 sites de liaison à l'ADN
Aucune expression de la luciférase (les récepteurs nucléaires ne peuvent pas se lier et engager la transcription)
35
Que se passe-t-il avec l'expression de la luciférase si on produit une mutation dans l'un des 2 sites de liaison à l'ADN
On réduit l'expression de la luciférase
36
Que se passe-t-il avec l'expression de la luciférase si on produit une mutation à l'extérieur des 2 sites de liaison à l'ADN
L'expression de la luciférase n'est pas affectée
37
Quelles sont les 3 configurations possibles des récepteurs nucléaires pour leur liaison à l'ADN
1. Monomère (très peu)
2. Homodimères
3. Hétérodimères RXR
38
Expliquer la signification :
Un récepteur nucléaire (IR-3)
---> N <----
La séquence de liaison est palindromique et les 2 séquences inverses sont séparées par 3 nucléotides
39
Expliquez la signification :
un récepteur nucléaire (DR-4)
----> N ---->
La séquence de liaison est directe et les 2 séquences identiques sont séparées par 4 nucléotides
40
Cette séquence séparée de 3 nucléotide (NNN) est palindromique ou directe :
5' AGGTCANNNTGACCT 3'
3' TCCAGTNNNACTGGA 5'
Elle est palindromique
41
Que permet l'analyse ChIP
Identifier les sites de liaison des récepteurs nucléaires sur les gènes
42
Vrai ou faux : la liaison des récepteurs nucléaires aux régions distales des gènes est plus efficace pour la transcription de ceux-ci
Vrai
43
Quel est le rôle de la protéine FoxA1
Agit comme facteur pionnier à la réponse oestrogénique des gènes en dictant l'arrivée de ER alpha aux éléments ER du génome
44
Vrai ou faux : le ligand (hormone) s'installe dans une cavité hydrophobe du récepteur nucléaire
Vrai (très stable)
45
Quelle est la configuration de AF-2 lorsque les récepteurs nucléaires sont liés à leur ligand et que cela permet-il
Elle est en configuration fermé, ce qui permet le recrutement de co-facteur via AF-2
46
Quelle est la configuration de AF-2 lorsque les récepteurs nucléaires sont liés à un antagoniste et que cela permet-il
Elle est en configuration ouverte, ce qui empêche la liaison de co-facteur : diminution de l'expression génique
47
Quel est le 2e rôle de l'essai de gène rapporteur
Identifier les domaines fonctionnels d'activation de la transcription
48
Que se passe-t-il avec l'expression de la luciférase si on retire le domaine AF-1 de ERE
L'expression est diminuée, puisque AF-1 ne peut lier de co-facteurs
49
Que se passe-t-il avec l'expression de la luciférase si on retire le domaine AF-2 de ERE
L'expression est diminuée puisque AF-2 ne peut lier de co-facteur
50
Que se passe-t-il avec l'expression de la luciférase si on retire le domaine de liaison du ligand de ERE
L'expression est fortement diminuée : l'expression résiduelle est due au fait que AF-1 peut lier des co-facteurs
51
Que se passe-t-il avec l'expression de la luciférase si on retire le domaine de liaison à l'ADN de ERE
Aucune expression puisque le récepteur nucléaire ne peut plus lier l'ADN
52
Vrai ou faux : les mécanismes d'activation de AF-1 et AF-2 sont indépendant l'un de l'autre, mais sont additifs
Vrai
53
Qu'est ce que le mouse trap model de l'AF-2
C'est une hélice alpha riche en leucine qui se referme sur la cavité hydrophobe qui accueille le ligand
54
À quels endroit sont exprimés les récepteurs des oestrogènes ER-alpha
Dans les tissus reproducteurs :
1. Utérus
2. Ovaire
3. Glande mammaire
Dans l'hypothalamus, le foie et les os
55
Quels sont les 2 gènes principaux modulés par le récepteur des oestrogènes ER-alpha
1. PgR (récepteur de la progestérone)
2. Lactoferrine
56
Vrai ou faux : les récepteurs des oestrogènes ER-alpha peuvent être mitogènes dans la croissance tumorale des tissus reproducteurs
Vrai
57
Quel antioestrogènes SERMs peut-on donner pour traiter les tumeurs liées aux ER-alpha
1. Tamoxifen
2. Fulvestrant
3. Raloxifene
4. EM-800
58
Quel est le problème majeur rencontré avec l'utilisation de tamoxifen dans le traitement des cancers du sein
Résistance thérapeutique (augmentation de la phosphorylation de AF-1)
59
Quel est le mécanisme d'action du fulvestrant et quel est le problème majeur rencontré avec l'utilisation du fulvestrant dans le traitement des cancers du sein
Il dégrade le récepteur des oestrogènes
Résistance thérapeutique
60
Quel est le mécanisme d'action du raloxifène et quel est le problème majeur rencontré avec l'utilisation de raloxifène dans le traitement des cancers du sein
Bloque sélectivement le récepteur des oestrogène du sein, tout en préservant celui des os
Agoniste du récepteur d'oestrogène de l'utérus, ce qui peut mener à des cancer utérins
61
Quel est le profil de la souris ER-alpha KO
1. Viable, mais infertile
2. Utérus hypoplasique
3. Effets oestrogéniques de EGF sur l'utérus supprimés
4. Absence d'ovulation, folliculogenèse immature et boucle FSH/LH-oestrogène déficiente
5. Glande mammaire rudimentaire
6. Phénotype similaire à PRKO
7. Phénotype d'activité résiduelle d'oestrogène
62
À quels endroits sont exprimés les récepteurs des oestrogènes ER-bêta
Dans les tissus reproducteurs :
1. utérus
2. Ovaire
3. Glande mammaire
Dans l'hypothalamus, la prostate et les os
63
Vrai ou faux : ER-bêta a une affinité similaire à ER-alpha pour l'estradiol
Vrai
64
Quelle est le profil de la souris ER-bêta KO
1. Viable et fertile
2. Fertilité réduite chez les femelles (fonctions ovarienne diminuée) et normale chez les mâle
3. Processus de développement et lactation des glandes mammaires normal
4. Pas d'hypoplasie de l'utérus
5. Problème de mémoire, d'apprentissage, d'hypertension
6. Hématopoïèse déficiente (leucémie)
65
Profil de la souris ER-alpha/bêta KO
1. Viable, mais infertile
2. Développement des gonades et tissus reproducteurs normal chez le mâle, mais déficient chez la femelle
3. Déficience dans la croissance et maturation osseuse
66
Quel est le profil de l'humain ER-alpha KO
1. Concentration plasmatique d'oestrogènes anormalement élevées (10x) avec testostérone normale
2. FSH et LH augmentées (2x)
3. Maturation osseuse déficiente et ostéoporose
4. Croissance excessive
5. Aucune réponse à l'administration d'oestrogène
67
Comment a été fait l'humain ER-alpha KO
Les parents porteurs hétérozygotes consanguins ont un enfant dont le gène ER-alpha est inactivé
68
Est ce que la femelle humaine ERKO est viable
NON
69
Quel est le principal activateur du récepteur des glucocorticoïdes GR
Le cortisol
70
Vrai ou faux : le récepteur des glucocorticoïdes GR est seulement présent au niveau des muscles lisses
Faux, il est présent partout dans l'organisme (expression ubiquitaire)
71
Vrai ou faux : le récepteur des glucocorticoïdes GR régule plusieurs voies cellulaires dont celle par le facteur de transcription NFkB (inflammation)
Vrai
72
Quel est le profil de la souris KO pour GR
1. Non viable : mort dès la naissance
2. Immaturité des poumons : pas de surfactant
3. ACTH reste élevé (pas de rétro-inhibition)
4. Hyperplasie des glandes surrénales (cortex)
73
Quels sont les rôles (4) des récepteurs de la progestérone PR
1. Processus ovulatoire en réponse à LH
2. Augmente l'expression de protéases (cathepsin) pour la rupture de la paroi ovarienne (libérer l'ovule)
3. Favorise l'arborisation des alvéoles de la glande mammaire en préparation à la lactation
4. Facilite l'implantation (essentielle au maintien de la grossesse)
74
Vrai ou faux : PgR est un gène cible du récepteur des oestrogènes ER
Vrai
75
Profil de la souris PRKO
1. Non létale mais infertile
2. Pas d'ovulation (les ovocytes demeurent trappés)
3. Arborisation défectueuse de la glande mammaire
4. Hypoplasie et inflammation utérine
5. idem à alpha-ERKO
76
Que contient la pilule du lendemain (plan B/norlevo)
De la progestine (levonorgestrel) qui est un agoniste de PR
77
Quel est l'effet de la prise du plan B/norlevo
Augmente les niveaux de progestérone avant l'ovulation pour empêcher celle-ci
78
Vrai ou faux : le plan B/norlevo n'a aucun effet si l'implantation a déjà eu lieu
Vrai
79
Que contient la pilule abortive (mifepristone)
De l'antiprogestine qui est un antagoniste de PR
80
Quel est l'effet de la prise de la pilule abortive
Elle bloque les effets de la progestérone qui maintien la grossesse :
1. Muqueuse de l'utérus
2. Développement du placenta
81
Peut-on prendre la pilule abortive après 9 semaines de grossesse
Non
82
Que peut lier le récepteur des minéralocorticoïdes MR
1. Aldostérone
2. Désoxycorticostérone (DOC)
3. Cortisol
83
À quels endroits retrouve-t-on les récepteurs des minéralocorticoïdes MR
1. Tubules rénaux (principalement)
2. Colon
3. Glandes sudoripares
4. Glandes salivaires
84
Quel est le principal gène cible du récepteur des minéralocorticoïdes MR
La pompe Na/K ATPase
85
Dans quoi le récepteur des minéralocorticoïdes MR est-il impliqué
1. Transport des électrolytes (Na+/K+)
86
Quelle est la conséquence principale d'une mutation au niveau des récepteurs des minéralocorticoïdes MR
Une perte excessive de sodium (salt wasting)
87
Profil de la souris MRKO
1. Mort à 10 jour suite à une déshydratation (salt wasting)
2. Niveau d'aldostérone, de rénine et d'angiotensine plasmatiques très élevés
88
Vrai ou faux : la variabilité génétique des récepteurs des androgènes conduit à plusieurs formes de résistance aux androgènes
Vrai
89
Qu'est ce que les SRC
Ce sont des co-activateurs transcriptionnels des récepteurs des stéroïdes
90
Est ce que les SRC lient l'ADN
Non, ils s'associent aux récepteurs des stéroïdes (liaison protéine-protéine)
91
Vrai ou faux : en réponse au ligand, les SRC s'associent au domaine AF-1 des récepteurs nucléaires
Faux, ils s'associent au domaine AF-2 (hélice alpha)
92
Quel est l'effet sur les glandes mammaires d'une souris KO pour SRC-3
1. Diminution de la croissance et de l'embranchement des glandes mammaires
2. Arborisation et formation alvéolaire déficiente en réponse à E2 et progestérone
3. Phénotype similaire aux souris KO pour ER-alpha et pour PgR
93
Vrai ou faux : les coactivateurs sont aussi essentiels que les récepteurs dans la réponse hormonale
Vrai
94
Quel est le rôle de CBP et p300
intégration d'une variété de signaux intracellulaires en interagissant avec les récepteurs nucléaires et les SRC
95
Vrai ou faux : les souris invalidées homozygotes et hétérozygotes pour p300/CBP est non viable
Vrai
96
Que provoque (chez l'humain) les mutations mono-alléliques de CBP/p300
Le syndrome de Rubinstein-Tabey (retard mental)
97
Que permet l'acétylation des histones
Le relâchement de la chromatine (ouverture) pour permettre la transcription
98
De quoi dépend l'équilibre activation - répression des récepteurs nucléaires (ouverture/fermeture de la chromatine)
De la présence de l'hormone qui favorise la relâche des co-répresseur HDAC (désacétylases) et l'arrivée des coactivateurs HAT (acétylation)
99
Quelles sont les 4 étapes du modèle combinatoire de transcription par les récepteurs nucléaires
1. Corépresseurs associés avec les HDAC (histones désacétylases)
2. Étapes initiales de remodelage de la chromatine (aucune activité HAT)
3. CBP/SRC : remodelage par acétylation des histones et début de la transcription
4. Activation maximale de la transcription par des coactivateurs de la famille TRAP/DRIP
100
Quel est l'élément commun de toutes les étapes du modèle combinatoire de transcription par les récepteurs nucléaires (modèle relâche-recrutement)
L'interaction du récepteur avec l'ADN
