Cours 5 - Génomique Humaine Flashcards
Chaque être humain est porteur de combien d’anomalies génétiques asymptomatiques?
5 à 10 (Gènes mutés sans phénotype connu à l’état hétérozygote)
Âge d’apparition pour la plupart des maladies monogénique simple
Dans l’enfance ou la puberté (certaines peuvent apparaître tardivement)
Pour les maladies génétiques complexe, c’est davantage à l’âge adulte qu’elles apparaissent
Description des maladies monogéniques
Déterminée par les allèles d’un seul locus (une mutation = une maladie). Elles peuvent être récessives (2 copies de l’allèle nécessaires) ou dominantes (1 copie suffi)
Mode de transmission où les personnes atteintes sont généralement nées de parents non-atteints et où les porteurs sont asymptomatiques
Hérédité récessive
Mode de transmission où les femmes sont porteuses mais seulement les hommes sont malades (50% de chance)
Hérédité récessive liée à l’X
Description des maladies complexes
Plusieurs gènes + Environnement=Maladie
* Gène modifiant le risque, ne mène pas directement à la maladie
* Pas de mode de transmission clairement identifiable
* Maladies communes dans la population
Comment fonctionne l’analyse de liaison?
Utilisation de familles pour suivre la co-ségrégation de la maladie et des variantes génétiques particulières avec des marqueurs polymorphiques
Comment fonctionnent les études d’association?
On cherche à voir si on peut identifier des allèles où il y a de la sous-représentation ou de la sur-représentation entre un groupe malade et un groupe sain. On teste avec de nombreux marqueurs polymorphiques.
Quels sont les deux approches pour les études d’association?
- Pangénomique : on regarde tout le génome
- Gène candidat : basé sur une hypothèse
Erreurs fréquentes dans les études d’association
- petite taille d’échantillons
- analyses multiples
- mauvais groupe « contrôles »
- aucune réplication
- surinterprétation des résultats et biais positif de publication
Que se passe-t-il dans le cas d’analyse de maladie commune multitude de variants rares?
Maladie causée par une multitudes de variants rares dont la fréquence allélique <1% (ne sera pas captée dans une étude pangénomique)
Comment caractériser la contribution des
variants rares?
- Séquençage ciblé du génome (p. ex exome)
- Génotypage des variants communs et rares identifiés lors d’études précédentes
- Étude du génome entier
Qu’est-ce que la médecine de précision?
Toute intervention et approche médicale ciblée sur l’individu qui comprend l’analyse des risques considérant le patrimoine génétique, l’histoire clinique et familiale et les interventions préventives, diagnostiques, ainsi que thérapeutiques
Pourquoi cherche-t-on à comprendre le profil pharmacogénomique et la susceptibilité aux maladies?
Un grand pourcentage de gens ne répondent pas au traitement donné pour des maladies communes et les effets secondaires médicamenteux sont la 4e cause de décès aux États-Unis et consistent une dépense importante
Objectifs de la pharmacogénétique
- Identifier les variants génétiques avant de prescrire.
Pour:
– Détecter les individus qui auront des effets non-désirés (adverse drug effect, ADR)
– Déterminer la dose appropriée
– Détecter les individus dont le médicament n’aidera pas
Qu’est-ce que la pharmacocinétique?
Manière dont le médicament se comporte dans l’organisme = parcours du médicament (ADME)
La thiopurine méthyltransférase (TPMT) est un exemple de quelle approche en pharmacogénomique?
Gènes candidats uniques
Applications de la pharmacogénétique en chimiothérapie
- TPMT (thiopurine methyltransferase) et 6-mercaptopurine
- Irinotecan (pro-drogue dont le métabolite inhibe la topoisomérase I) et UGT1A1
- Tamoxifène (modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes) et CYP2D6
Comment fonctionne l’approche avec TPMT?
Thiopurine méthyltransférase (TPMT) = principale voie d’inactivation intracellulaire des thiopurines. L’activité de TPMT est mesurée par génotypage et selon l’activité, cela guide la dose ou le traitement alternatif
Effets de l’activité de TPMT sur le
traitement
- Activité élevée: risque d’échec au traitement
- Déficit en TPMT: risque de toxicité sévère aux thiopurines, ↓ dose de 90%
- Phénotype intermédiaire: risque intermédiaire de toxicité, ↓ dose de 35-50%
Enjeu des tests de génotypage pour l’activité de TPMT
Décalage entre le génotypage effectué et le phénotype comme le test était seulement fait pour des blancs. Il n’était pas pris en compte que la variabilité génétique qui modulait l’activité de TPMT se situait sur d’autres allèles pour d’autres populations
Quel cytochrome métabolise 25 % des médicaments prescris?
CYP2D6
