Cours 3 - Imagerie des circuits dysfonctionnels (S. Campanella) Flashcards
résumé des dimensions symptomatiques et des circuits cérébraux dysfonctionnels
- les symptômes positifs : hypoactivité self-monitoring (régions temporales) et hyperactivité au niveau cortex préfrontal et circuit de récompense
- les symptômes négatifs: hypoactivité au niveau cortex préfrontal et circuit de récompense
- les symptômes cognitifs: hypoactivation régions exécutives
- les symptômes affectifs: régions limbiques
- les symptômes agressifs: régions frontales et pariétales –> manque de contrôle cognitif et manque de connectivité entre ces régions
Rappel : lorsqu’un patient schizo entend des voix …
c’est lui-même qui les produit (hyperactivation broca) mais ne sait pas se les rapporter
Bien que la schizo puisse être conceptuellement divisée en ces 5 dimensions symptomatiques, il existe en réalité un … important entre …
–> ?
–> ?
chevauchement symptomatique
ces diverses dimensions
–> les symptômes agressifs sont souvent associés aux symptômes positifs
–> l’altération des fcts exécutives ainsi que les symptômes affectifs sont difficiles à dissocier des symptômes négatives
Pourquoi associer sémiologie psychiatrique et circuits corticaux ?
à partir du moment où on considère que la maladie mentale est une maladie du cerveau donc circuit cortical dysfonctionnel –> traitement inefficace de l’information. ça va donner lieu à des symptômes cliniques (psychiatriques) et donc à la maladie mentale
théorie du gène unique
pdt longtemps, on pensait qu’un gène en particulier était à l’origine de la maladie
–> aujd, on sait qu’on a plusieurs gènes de vulnérabilité, pas qu’un gène responsable
VRAI OU FAUX
On est tous plus ou moins vulnérables à un ou plusieurs types de maladie mentale (ex: addiction, psychose, dépression)
VRAI
–> ça veut pas dire qu’on va forcément développer la maladie –> ça dépend aussi des événements de vie
à partir du moment où plusieurs gènes de vulnérabilité + facteurs de stress mineurs (événements de vie)…
au nv cortical, on traitera l’info inefficacement, on va avoir des troubles cognitifs qui pourront mener au développement de la maladie mentale
VRAI OU FAUX
Un circuit cortical ne peut pas être altéré par des facteurs non génétiques
FAUX
–> des facteurs non génétiques tels que les traumatismes physiques et/ou émotionnels, les apprentissages aberrants (?), la consommation de drogues, des infections, etc PEUVENT altérer le circuit cortical
La … et les facteurs … s’allient donc pour perturber le traitement de l’info dans les circuits …, générant les symptômes des …
génétique
environnementaux
corticaux
maladies mentales
Quelles sont les boucles neurales dysfonctionnelles responsables spécifiquement des symptômes cliniques observés dans la schizophrénie?
Quelle est la question principale du cours, notamment de la partie du Pr. Campanella?
Quelle est l’utilité de décomposer le diagnostic d’une maladie mentale en plusieurs dimensions symptomatiques, et à relier chaque symptôme avec des circuits cérébraux dysfonctionnels?
Réponse à cette question?
Comprendre le rôle du psychiatre : la sémiologie et les circuits cérébraux impliqués peuvent servir de BASE à une approche rationnelle pour le choix des traitements
–> base car y a des limites à son rôle
Les 7 étapes de l’approche rationnelle du psychiatre
Etape 1 : construire un diagnostic par une approche catégorielle –> un certain nombre de symptômes reliés à une pathologie
Etape 2 : décomposer le diagnostic dans les différents symptômes qu’il comprend
Etape 3 : mettre en rapport chaque symptôme avec un circuit potentiellement dysfonctionnel
Etape 4 : étudier la gamme des neurotransmetteurs censés réguler chaque circuit
Etape 5 : choisir un traitement prenant pour cible le neurotransmetteur régulant le circuit potentiellement dysfonctionnel
Etape 6 : associer un autre médicament ou remplacer le médicament par un autre si le symptôme n’est pas soulagé
Etape 7 : répéter cette démarche pour chaque symptôme jusqu’à ce que le patient soit asymptomatique ou en rémission chaque fois que cela est possible
neurotransmetteurs?
=agents chimiques qui permettent aux neurones de communiquer des infos entre elles et de les transmettre de certaines parties du cerveau à d’autres
Les psy et neuropsy utilisent plutôt l’approche dimensionnelle par rapport à l’approche catégorielle des psychiatres
L’idée étant que ce sont les fcts cognitives qui sont importantes
Ex : inhibition peut être atteinte de manière transversale dans différentes maladies mentales (dépression, dépendance, TDAH, anxiété)
–> traiter la fct cognitive indépendamment de la catégorie nosographique dans laquelle le psychiatre va placer le patient
–> la fct d’un processus est + importante
Comment trouver une médication adaptée?
établir une correspondance entre des symptômes spécifiques et des circuits potentiellement dysfonctionnels
Maladie de Parkinson
manque du neurotransmetteur dopamine dans les circuits moteurs
–> tremblements, manque de mouvements fins, …
–> médicament qui stimule création de dopamine dans le cerveau
–> symptômes diminuent mais symptômes secondaires apparaissent
L’idée de base du neuropsychopharmacologue moderne est …
mettre en rapport chaque symptôme avec un circuit neural dysfonctionnel, et, grâce à la connaissance des neurotransmetteurs qui régulent ce circuit et des médicaments qui agissent sur ces neurotransmetteurs, choisir un agent thérapeutique qui réduira le symptôme en question.
Qu’en est-il donc de la schizophrénie??
Les réseaux de neurotransmetteurs forment le substrat moléculaire et anatomique qui accorde le fonctionnement des neurones au sein des circuits cérébraux –> permet la communication dans le cerveau entre les neurones.
On peut donc cibler de façon rationnelle des réseaux neuraux et les fonctions qu’ils régulent, en choisissant et en associant des produits psychotropes agissant sur des neurotransmetteurs spécifiques dans les aires cérébrales pertinentes pour le traitement d’un patient donné.
neurotransmetteur très important dans la schizophrénie
la dopamine
dopamine?
=neurotransmetteur inhibiteur
Dans la schizophrénie, il y a combien de grandes voies dopaminergiques? Quelles sont-elles?
5 grandes voies :
1) Voie nigrostriée : surtout impliquée dans parkinson
2) Voie tubéro-infundibulaire
3) Voie mésolimbique (!!) : part de la base du cerveau vers les régions striatales lymbiques
Voies mésocorticales (!!) se constituant en deux voies :
4) partant de la base du cerveau vers les régions frontales –> vers le PFC dorsolatéral
5) partant de la base du cerveau vers les régions frontales –> vers le PFC ventromédian
–> on parlera pas trop des deux premières voies
Hypothèse importante étayée depuis des années par rapport aux voies dopaminergiques (!!)
1) Les symptômes positifs et agressifs sont associés à une hyperactivité dopaminergique mésolimbique
2) Les symptômes cognitifs, affectifs et négatifs sont associés à une hypoactivité dopaminergique mésocorticale
Hypothèse dopaminergique intégrée de la schizophrénie
1) Voie nigrostriée normale
2) Voir tubéro-infundibulaire normale
–> qd même touchées par les antipsychotiques utilisés dans le traitement de la schizophrénie
3) Voie mésolimbique hyperactive –> symptômes positifs et agressifs
4) Voie mésocorticale CPFDL hypoactive –> symptômes cognitifs et négatifs
5) Voie mésocorticale CPFVM hypoactive –> symptômes affectifs et négatifs
VRAI OU FAUX
Le fonctionnement dopaminergique dans la schizophrénie peut se résumer à “trop haut” dans les aires mésolimbiques (s. + et agressifs) et “trop bas” dans les aires mésocorticales (s. -, affectifs et cognitifs)
FAUX
C’est un peu plus complexe que cela…
Par exemple, au sein de la voie mésolimbique, une partie des neurones peuvent être hyperactivés (symptômes positifs) alors que d’autres hypoactivés (perte plaisir-récompense)
2 grandes questions se posent dès lors :
(1) Pq est-il possible d’observer des effets si spécifiques?
(2) Comment est-il possible de cibler l’action d’un médicament, vu que celui-ci va se répercuter sur l’ensemble du cerveau?
Q1 : Pourquoi est-il possible d’observer des effets si spécifiques? (hyper et hypoactivité du cerveau)
Il existe au sein du cerveau un jeu de “balance” entre l’action de divers neurotransmetteurs
L’hypothèse d’un hypofonctionnement glutamatergique responsable de l’hyperactivité de la voie dopaminergique mésolimbique et de l’hypoactivité de la voie mésocorticale
glutamate?
=interrupteur principal du cerveau –> neurotransmetteur activateur
Bien que le glutamate puisse agir sur pratiquement tous les neurones cérébraux, il existe 5 circuits glutamatergiques particulièrement importants dans le domaine de la schizophrénie
Cmb de circuits glutamatergiques cérébraux impliqués dans la schizophrénie et lesquels?
1) Les projections glutamatergiques descendantes du cortex vers le tronc cérébral partent des neurones pyramidaux du CPF pour innerver les centres de neurotransmetteurs du tronc cérébral (raphé, locus coeruleus, aire tegmentale ventrale, substantia nigra) et réguler la libération de neurotransmetteurs
2) D’autres voies descendantes se projettent du CPF vers le striatum (voie glutamatergique corticostriée) et vers le nucleus accumbens (voie glutamatergique cortico-accumbens), et constituent la partie “corticostriée” des boucles cortico-striato-thalamiques
3) Les voies glutamatergiques thalamocorticales sont des voies ascendantes qui partent du thalamus et innervent les neurones pyramidaux du cortex
4) Les voies glutamatergiques corticothalamiques descendent du CPF vers le thalamus
5) Les neurones pyramidaux intracorticaux peuvent communiquer entre eux en utilisant le glutamate comme neurotransmetteur. Ces voies sont appelées voies glutamatergiques cortico-corticales
Hypothèse d’un hypofonctionnement des récepteurs NMDA et symptômes positifs de schizophrénie
Les projections glutamatergiques du cortex vers le tronc cérébral communiquent avec les voies dopaminergiques mésolimbiques par l’intermédiaire d’un interneurone GABAergique dans l’aire tegmentale ventrale.
Le glutamate, excitateur, stimule les récepteurs NMDA, ce qui entraine une libération de GABA, et le GABA inhibe à son tour la libération de dopamine par la voie dopaminergique mésolimbique. Ainsi, la voie glutamatergique descendante agit-elle normalement comme un frein sur la voie dopaminergique mésolimbique
Si les récepteurs NMDA dans les projections glutamatergiques du cortex vers le tronc cérébral sont HYPOACTIFS, l’inhibition tonique de la voie dopaminergique mésolimbique en aval ne survient plus, ce qui entraine une HYPERACTIVITE de cette voie.
–> nous tenons là la base biologique de l’hyperactivité dopaminergique mésolimbique qui serait associée aux symptômes positifs de psychose
Récepteurs NMDA?
=récepteurs “N-méthyl-d-aspartate” stimulés par le glutamate
GABA?
=neurotransmetteur inhibiteur
Boucle cortico-striato-thalamo-corticale (ou CSTC)
Cette boucle crée un filtre sensoriel thalamique
Les neurones pyramidaux glutamatergiques descendent du cortex préfrontal vers le striatum (1), où ils se terminent sur des neurones GABAergiques (acide γ(gamma)-aminobutyrique) (2) qui se projettent vers le thalamus. La libération de GABA dans le thalamus crée un filtre sensoriel qui empêche que trop d’infos sensorielles ne puissent passer à travers le thalamus et atteindre le cortex. Il existe également un feed-back des neurones glutamatergiques thalamocorticaux qui se projettent en retour vers les neurones pyramidaux corticaux d’origine.
CPF — neurones glutamatergiques —> NUCLEUS ACCUMBENS — neurone GABAergique —> THALAMUS — neurones glutamatergiques thalamocorticaux —> CPF
Actions glutamatergiques corticostriées : inhibition tonique des afférences sensorielles du thalamus
Un filtre thalamique destiné aux infos sensorielles qui vont vers le cortex est créé par des neurones glutamatergiques qui se projettent sur le nucleus accumbens (1) et stimulent la libération du GABA dans le thalamus (2). Quand ce filtre est efficace, l’action inhibitrice du GABA stoppe la plupart des infos sensorielles qui arrivent au thalamus et permet que seuls des éléments sensoriels choisis soient relayés vers le cortex (3)
Hyperactivité dopaminergique mésolimbique réduit l’inhibition thalamique : augmentation de l’activation corticale
La dopamine réduit le filtre thalamique.
Les afférences dopa vers le nucleus accumbens via la voie dopa mésolimbique (1) ont un effet inhibiteur sur les neurones GABAergiques (acide γ-aminobutyrique) (2). Ainsi les afférences dopaminergiques (1) diminuent-elles les afférences glutamatergiques stimulantes en provenance du CPF sur ces neurones et réduisent l’efficacité du filtre sensoriel thalamique car une moins grande quantité de GABA est libérée par les neurones GABAergiques qui se projettent du nucleus accumbens vers le thalamus (2). Cela signifie que le cortex va recevoir + d’afférences senso qui passent à travers le thalamus (3)
–> augmentation de l’activation corticale, voire surcharge dans le CPF et donc symptômes positifs de schizophrénie apparaissent
Hypofonctionnement des récepteurs NMDA dans les projections corticostriées et cortico-accumbens : surcharge sensorielle
L’hypofonctionnement des récepteurs NMDA dans les projections glutamatergiques corticostriées et cortico-accumbens (1) réduit les afférences excitatrices sur les neurones GABAergiques (acide γ-aminobutyrique) qui créent le filtre thalamique (2), ce qui peut entrainer le passage d’un excès d’infos sensorielles vers le cortex (3).
Quand cet hypofonctionnement des récepteurs NMDA (1) est couplé à une hyperactivité des neurones dopaminergiques mésolimbiques, le filtre thalamique (2) peut devenir inopérant au point que le volume d’infos sensorielles atteignant le cortex est si important que des symptômes positifs de psychose surviennent (3) (ce qui est symbolisé dans la figure par l’icône des symptômes positifs dans le cortex).
Phénomène de “surcharge sensorielle”
Très concrètement, les patients schizophrènes vont souvent dire “j’ai l’impression que ma tête va exploser car y a trop d’infos en même temps (visuel, sensoriel, auditif, olfactif)” –> ils traitent tout en même temps.
Surcharge sensorielle = incapacité à filtrer les infos et à focaliser leur attention sur une info pertinente à un moment donné –> défaut du filtre sensoriel dans le thalamus
Hypothèse d’un hypofonctionnement des récepteurs NMDA et symptômes négatifs, cognitifs et affectifs de la schizophrénie
Les projections glutamatergiques du cortex vers le tronc cérébral communiquent directement avec la voie dopaminergique mésocorticale dans l’aire tegmentale ventrale et entrainent normalement une excitation tonique
Si les récepteurs NMDA dans les projections glutamatergiques du cortex vers le tronc cérébral sont hypoactifs, l’excitation tonique ne survient plus et la voie dopaminergique mésocorticale devient hypoactive, ce qui pourrait expliquer les symptômes cognitifs, négatifs et affectifs de schizophrénie
DONC, 3 grandes régions importantes pour le filtre sensoriel?
CPF, striatum (nucleus accumbens) et thalamus
2 grandes raisons pour lesquelles le filtre sensoriel est dysfonctionnel chez les schizo
1) Y a pas assez de glutamate
–> donc CPF envoie pas assez de glutamate dans striatum donc pas assez de GABA envoyé au thalamus pour inhiber les infos pas importantes donc défaut du filtre sensoriel
2) Hyperactivité dopa mésolimbique (donc au nv du striatum)
–> trop de dopa arrive dans le striatum et donc la dopa inhibe l’inhibition du GABA donc pas assez d’inhibiteurs qui arrivent au thalamus donc défaut du filtre sensoriel
Economie du cerveau?
=économie d’énergie du cerveau par rapport au traitement des infos
Ex: j’entends un son une première fois –> traitement du cerveau. J’entends à nouveau ce son –> pas de traitement du cerveau mais n’empêche pas le ft que j’entende bien ce son, juste pas tout le même processus refait
Cmt ça se fait qu’il n’y ait pas assez de dopamine dans les voies mésocorticales?
Car y a pas assez de GABA dans ces autoroutes cérébrales là, la dopamine n’en croise pas
Donc voie directe : pas assez de glutamate donc n’active pas assez de dopamine
–> explique les hypoactivités cérébrales et donc symptômes cognitifs, affectifs et négatifs
Q2 : Comment est-il possible de cibler l’action d’un médicament, vu que celui-ci va se répercuter sur l’ensemble du cerveau ?
Important d’identifier les mécanismes pharmacologiques qui influencent les agents de régulation afin de choisir ou d’associer des traitements
Un patient vient voir son psychiatre : “J’ai des hallucinations auditives, j’ai l’impression que mon voisin m’en veut et qu’il veut me faire du mal, au point où la dernière fois que je l’ai croisé, je l’ai insulté. A côté de ça, je ne vois personne et je suis un peu apathique…”
- Symptômes positifs majeurs
- Symptômes agressifs
- Symptômes affectifs et négatifs plus mineurs
==> hyperactivité de la voie mésolimbique
Médicament qui va diminuer la dopamine –> anti-psychotique classique, l’aldol
Aldol?
=anti-psychotique classique qui diminue/inhibe la libération de dopamine –> antagoniste de la dopamine
diminution de la dopamine dans la voie mésolimbique mais également dans la voie mésocorticale malgré lui –> diminution des symptômes positifs
Quel est le pblm de l’aldol?
Diminution de la dopamine dans la voie mésolimbique mais aussi dans la voie mésocorticale alors qu’il y a déjà pas assez de dopamine dedans
–> réduction des symptômes positifs et augmentation des symptômes négatifs (aphatie++)
Qu’en est-il des symptômes secondaires…?
Si on diminue taux de dopamine dans le cerveau en donnant aldol, les deux voies normales vont aussi avoir moins de dopamine au fil du temps et donc symptômes secondaires
- voie nigrostriée : syndrome parkinsonien
- voie tubéro-infundibulaire : hyper-prolactinémie (donc production de lait chez les femmes)
Anti-psychotiques atypiques
effet sur dopa ET sérotonine
–> antagoniste donc inhibition de la dopa + agoniste du glutamate de manière indirecte avec l’ajout de la sérotonine
Le but étant d’agir indirectement sur le glutamate en créant un équilibre entre le “trop” dans la voie mésolimbique et le “pas assez” dans les voies mésocorticales
–> très compliqué, jeu de chimiste en essayant d’adapter les doses plusieurs fois (on y arrive rarement et très difficilement)
DONC, l’approche médicamenteuse a un impact limité
Nécessité d’une prise en charge multi-factorielle : médication + psychothérapie + revalidation cognitive
