Cours 14 - Immunothérapies anti-cancéreuses Flashcards
Immunité anti-tumorale, définition
L’immunité adaptative peut s’opposer au développement de tumeurs
Objectifs de l’immunothérapie
- Générer ou augmenter une réponse immunitaire contre une tumeur
- Augmenter la qualité/quantité des cellules anti-tumorales
- Accroître l’immunogénicité des cellules tumorales et favoriser leur reconnaissance
- Empêcher l’immuno-suppression
tumeurs expriment (4 choses)
- Des produits de gènes mutés
- Des gènes exprimés anormalement
- Des produits de gènes viraux
- Des signaux de danger : stress, IFN de type I
Antigènes de différenciation
Protéine spécifique d’un tissu, à la suite de sa différenciation
3 exemples d’antigènes de différenciation
CD19 (LB), CEA, MDA
Néo-antigènes/viraux sur quel type de tumeur
tumeurs issues de carcinogène
Cause des néo-antigènes/viraux
Mutations ponctuelles
Qu’est-ce qui est absent sur les néo-antigènes/viraux
Protéines du soi
CTA (nom complet, type d’antigène
Antigènes testiculaires du cancer, produit par des changements épigénétiques
6 mécanismes d’évasion de l’immunité anti-tumorale
- Profil d’expression modifié, perte de l’antigène
- Réduction de l’expression du MHCI
- Perte de la fonction d’apprêtement d’antigènes par la voie endogène
- Invisible aux cellules T
- Résistance accrue aux CTLs
- Stimuler la production d’IL-10
Vaccins anti-cancereux (caractéristique)
Plus thérapeutiques que préventifs
But des vaccins thérapeutiques (5)
- Activer les T CD8+ naïves -> CTLs
- Activer les T CD8+ à mémoire
- Stimuler des cellules T CD8+ anergiques
- Générer des cellules T CD8+ à mémoire
- Activer des cellules T CD4+ helper Th1
6 caractéristiques des TCD8 idéales
- TCR forte affinité pour MHC-peptide tumoral
- CTL vers les tumeurs
- Molécules d’adhésion (intégrines)
- Faible expression de molécules inhibitrices
- Forte expression de granzyme et perforine
- Mémoire longue durée
2 issues pour induire l’immunité cellulaire anti-tumorale
DC -> T naïves -> CTL
DC -> TCD8 mémoire anergiques -> TCD8 mémoire
6 barrières à la vaccination anti-cancéreuse
- DC dans les tissus immatures
- Régulateurs intrinsèques (interaction CTLA4-CD28, PD1-PDL1)
- Régulateurs extrinsèques (Tregs, cellules myéloïdes suppressives ou MDSCs)
- Évasion immune (perte d’expression de l’antigène)
- Peu ou pas d’expression MHC I sur les cellules tumorales
- Tumeurs solides : accès limité
Seule type de peptide pouvant activer CD4 et CD8, qu’est-ce que ça permet ?
Peptide long, permet de développement d’une mémoire immunologique
stimulation de DC ex vivo (source, traitement, immunité induite)
- Monocytes ou DC
- Peptide ou cellules tumorales lysées + cytokines
- CD4 et CD8
Stimulation de DC in vivo (mécanismes, effet avec et sans adjuvant)
- Antigènes tumoraux adressés au DC par couplage à des anticorps dirigés contre des récepteurs de surface des DCs
- Sans adjuvant : tolérance contre l’antigène, DC immature
- Avec adjuvant : DC mature, réponse cellulaire CD4 et 8
3 aspects visés par les anticorps monoclonaux
- Agonistes : activent des processus anticorps-dépendants (ADCC)
- Antagonistes : bloquent l’accès à un antigène (récepteur de croissance)
- Inhibiteurs de check-points : bloquent des mécanismes immuno-suppresseurs
Anticorps monoclonaux agonistes (Ex, mémoire, et spécificité)
- Anti-CD20
- Pas de mémoire, spécifique à un type de cancer
Anticorps monoclonaux antagonistes (Ex, mémoire, et spécificité)
- Anti-HER2
- Pas de mémoire, spécifique d’un type de cancer
Anticorps monoclonaux inhibiteurs de check-points (Ex, mémoire, et spécificité)
- Anti-CTLA-4, anti-PD1, anti-PDL-1
- Pan-cancer, mémoire durable
Molécules exprimées par les cellules Treg
- cytokines immunosuppressives (IL-10, TGF-ß)
- molécules co-stimulatrices suppressives (CTLA-4, PD-1, PDL-1)
- Compétition pour l’IL-2
Cellules MDSC (nom, caractéristiques)
- Myeloid derived suppressor cells
- Précurseurs des DC
Induisent des Treg et tolérisent les CTL
Anti-CTLA-4
antigène lymphocyte T cytotoxique 4
Anti-PD1, Anti-PDL1
protéine mort cellulaire programmée 1et anti-PD-L1 : ligand de PD-1
Avantages des inhibiteurs de check-points
Ciblent les cellules T et non pas les cellules tumorales -> traitement unique pour tous les types de cancers, cytotoxicité antitumorale efficace et mémoire à long terme
Mécanisme des inhibiteurs de check-points
Désinhibent les cellules T reconnaissant les antigènes tumoraux mais rendues anergiques
Risque des inhibiteurs de check-point
Déshinibent tous les LT -> maladies auto-immunes ou inflammatoires aigues
Comment fonctionne CTLA-4 ?
- L’expression de CTLA-4 augmente après activation du TCR et costimulation
- CTLA-4 engage les co-stimulateurs CD80/CD86 à affinité plus élevée que CD28
- Pas de suractivation des cellules T
Anti-CTLA-4 induit…
mémoire immunologique contre la tumeur
Comment fonctionne PD-1
- Sur les LT
- PDL-1/2 sur les APC et cellules tumorales
- interaction PD-1 - PDL-1 diminue la signalisation du TCR
- PDL-1 peut aussi engager CD80 et diminuer la co-stimulation
2 types de thérapie par transfert adoptif de cellules T
- Transfert adoptif de cellules anti-cancéreuses naturelles (dérivée du patient)
- Transfert adoptif de cellules anti-cancéreuses génétiquement modifiées
5 caractéristiques de lymphocytes infiltrant la tumeur
- Naturellement présentes dans les tumeurs
- TCD4 spécifiques de néo-antigènes tumoraux
- Th1
- produisent IFN-gamma et TNF-alpha
- Stimulent TCD8
2 désavantages des TIL
- stimulation chronique par les antigènes tumoraux qui les rendent anergiques
- Inhibées par des facteurs immuno-suppresseurs ou tolérogènes
Masse tumorale comprend (4)
DC, NK, Treg, TCD8+
Mécanisme pour transfert des TIL
- Tumeur est fragmentée et mise en culture en présence d’IL-2 pour faire proliférer les lymphocytes T pour extraire les TILs
- Des clones de cellules T à la spécificité désirée sont sélectionnés et amplifiés, et transfusés dans le patient
- Patient peut être immuno-déplété auparavant par chimiothérapie ou par irradiation pour augmenter l’efficacité du transfert
2 limites des thérapies par transfert de TIL
- CTL ont une avidité faible pour leur cible
- Thérapie individualisée
Mécanismes de transfert de cellules T exprimant un TCR synthétique
- souris ‘humanisées’ par l’expression de MHC I humain sont immunisées avec un antigène tumoral d’intérêt
- Les lymphocytes T murins, dont le TCR est restreint au MHC humain, sont sélectionnés pour leur spécificité à l’antigène tumoral
- Les gènes codant le TCR sont clonés et ont transférés dans un vecteur viral qui permettra l’insertion du TCR dans une cellule T autologue du patient
CAR
récepteur synthétique sur le principe dit de l’anticorps, sans restriction MHC
Structure du CAR
partie variable d’un bras de l’anticorps, qui est combiné avec une queue cytoplasmique qui peut porter des motifs d’activation du TCR
Comment faire cellule CAR-T ?
CAR est transféré dans une cellule T autologue par un vecteur viral
Exemple de thérapie CAR-T
Anti-CD19
Cible de anti-CD19
antigène de différenciation CD19 : leucémies à cellules B (lymphomes)
Effet de anti-CD19
Effet on-Target, off-tumeur : toutes les cellules B du stade pro-B expriment CD19 -> perte de l’immunité humorale
fonctionnement de la thérapie anti-CAR-T
pré-conditionnement chémo-thérapeutique pour dépléter les cellules T du patient et maximiser l’effet des CAR-T infusées
Limitations de Anti-CAR-T
persistance des CAR-T est limitées et pas de mémoire
