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Cours 14 - Immunothérapies anti-cancéreuses Flashcards

1
Q

Immunité anti-tumorale, définition

A

L’immunité adaptative peut s’opposer au développement de tumeurs

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Q

Objectifs de l’immunothérapie

A
  • Générer ou augmenter une réponse immunitaire contre une tumeur
  • Augmenter la qualité/quantité des cellules anti-tumorales
  • Accroître l’immunogénicité des cellules tumorales et favoriser leur reconnaissance
  • Empêcher l’immuno-suppression
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3
Q

tumeurs expriment (4 choses)

A
  • Des produits de gènes mutés
  • Des gènes exprimés anormalement
  • Des produits de gènes viraux
  • Des signaux de danger : stress, IFN de type I
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4
Q

Antigènes de différenciation

A

Protéine spécifique d’un tissu, à la suite de sa différenciation

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5
Q

3 exemples d’antigènes de différenciation

A

CD19 (LB), CEA, MDA

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6
Q

Néo-antigènes/viraux sur quel type de tumeur

A

tumeurs issues de carcinogène

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7
Q

Cause des néo-antigènes/viraux

A

Mutations ponctuelles

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8
Q

Qu’est-ce qui est absent sur les néo-antigènes/viraux

A

Protéines du soi

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9
Q

CTA (nom complet, type d’antigène

A

Antigènes testiculaires du cancer, produit par des changements épigénétiques

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10
Q

6 mécanismes d’évasion de l’immunité anti-tumorale

A
  • Profil d’expression modifié, perte de l’antigène
  • Réduction de l’expression du MHCI
  • Perte de la fonction d’apprêtement d’antigènes par la voie endogène
  • Invisible aux cellules T
  • Résistance accrue aux CTLs
  • Stimuler la production d’IL-10
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11
Q

Vaccins anti-cancereux (caractéristique)

A

Plus thérapeutiques que préventifs

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12
Q

But des vaccins thérapeutiques (5)

A
  • Activer les T CD8+ naïves -> CTLs
  • Activer les T CD8+ à mémoire
  • Stimuler des cellules T CD8+ anergiques
  • Générer des cellules T CD8+ à mémoire
  • Activer des cellules T CD4+ helper Th1
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13
Q

6 caractéristiques des TCD8 idéales

A
  • TCR forte affinité pour MHC-peptide tumoral
  • CTL vers les tumeurs
  • Molécules d’adhésion (intégrines)
  • Faible expression de molécules inhibitrices
  • Forte expression de granzyme et perforine
  • Mémoire longue durée
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14
Q

2 issues pour induire l’immunité cellulaire anti-tumorale

A

DC -> T naïves -> CTL
DC -> TCD8 mémoire anergiques -> TCD8 mémoire

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15
Q

6 barrières à la vaccination anti-cancéreuse

A
  • DC dans les tissus immatures
  • Régulateurs intrinsèques (interaction CTLA4-CD28, PD1-PDL1)
  • Régulateurs extrinsèques (Tregs, cellules myéloïdes suppressives ou MDSCs)
  • Évasion immune (perte d’expression de l’antigène)
  • Peu ou pas d’expression MHC I sur les cellules tumorales
  • Tumeurs solides : accès limité
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16
Q

Seule type de peptide pouvant activer CD4 et CD8, qu’est-ce que ça permet ?

A

Peptide long, permet de développement d’une mémoire immunologique

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17
Q

stimulation de DC ex vivo (source, traitement, immunité induite)

A
  • Monocytes ou DC
  • Peptide ou cellules tumorales lysées + cytokines
  • CD4 et CD8
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18
Q

Stimulation de DC in vivo (mécanismes, effet avec et sans adjuvant)

A
  • Antigènes tumoraux adressés au DC par couplage à des anticorps dirigés contre des récepteurs de surface des DCs
  • Sans adjuvant : tolérance contre l’antigène, DC immature
  • Avec adjuvant : DC mature, réponse cellulaire CD4 et 8
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19
Q

3 aspects visés par les anticorps monoclonaux

A
  • Agonistes : activent des processus anticorps-dépendants (ADCC)
  • Antagonistes : bloquent l’accès à un antigène (récepteur de croissance)
  • Inhibiteurs de check-points : bloquent des mécanismes immuno-suppresseurs
20
Q

Anticorps monoclonaux agonistes (Ex, mémoire, et spécificité)

A
  • Anti-CD20
  • Pas de mémoire, spécifique à un type de cancer
21
Q

Anticorps monoclonaux antagonistes (Ex, mémoire, et spécificité)

A
  • Anti-HER2
  • Pas de mémoire, spécifique d’un type de cancer
22
Q

Anticorps monoclonaux inhibiteurs de check-points (Ex, mémoire, et spécificité)

A
  • Anti-CTLA-4, anti-PD1, anti-PDL-1
  • Pan-cancer, mémoire durable
23
Q

Molécules exprimées par les cellules Treg

A
  • cytokines immunosuppressives (IL-10, TGF-ß)
  • molécules co-stimulatrices suppressives (CTLA-4, PD-1, PDL-1)
  • Compétition pour l’IL-2
24
Q

Cellules MDSC (nom, caractéristiques)

A
  • Myeloid derived suppressor cells
  • Précurseurs des DC
    Induisent des Treg et tolérisent les CTL
25
Anti-CTLA-4
antigène lymphocyte T cytotoxique 4
26
Anti-PD1, Anti-PDL1
protéine mort cellulaire programmée 1et anti-PD-L1 : ligand de PD-1
27
Avantages des inhibiteurs de check-points
Ciblent les cellules T et non pas les cellules tumorales -> traitement unique pour tous les types de cancers, cytotoxicité antitumorale efficace et mémoire à long terme
28
Mécanisme des inhibiteurs de check-points
Désinhibent les cellules T reconnaissant les antigènes tumoraux mais rendues anergiques
29
Risque des inhibiteurs de check-point
Déshinibent tous les LT -> maladies auto-immunes ou inflammatoires aigues
30
Comment fonctionne CTLA-4 ?
* L’expression de CTLA-4 augmente après activation du TCR et costimulation * CTLA-4 engage les co-stimulateurs CD80/CD86 à affinité plus élevée que CD28 * Pas de suractivation des cellules T
31
Anti-CTLA-4 induit...
mémoire immunologique contre la tumeur
32
Comment fonctionne PD-1
- Sur les LT - PDL-1/2 sur les APC et cellules tumorales - interaction PD-1 - PDL-1 diminue la signalisation du TCR - PDL-1 peut aussi engager CD80 et diminuer la co-stimulation
33
2 types de thérapie par transfert adoptif de cellules T
* Transfert adoptif de cellules anti-cancéreuses naturelles (dérivée du patient) * Transfert adoptif de cellules anti-cancéreuses génétiquement modifiées
34
5 caractéristiques de lymphocytes infiltrant la tumeur
- Naturellement présentes dans les tumeurs - TCD4 spécifiques de néo-antigènes tumoraux - Th1 - produisent IFN-gamma et TNF-alpha - Stimulent TCD8
35
2 désavantages des TIL
- stimulation chronique par les antigènes tumoraux qui les rendent anergiques - Inhibées par des facteurs immuno-suppresseurs ou tolérogènes
36
Masse tumorale comprend (4)
DC, NK, Treg, TCD8+
37
Mécanisme pour transfert des TIL
* Tumeur est fragmentée et mise en culture en présence d’IL-2 pour faire proliférer les lymphocytes T pour extraire les TILs * Des clones de cellules T à la spécificité désirée sont sélectionnés et amplifiés, et transfusés dans le patient * Patient peut être immuno-déplété auparavant par chimiothérapie ou par irradiation pour augmenter l’efficacité du transfert
38
2 limites des thérapies par transfert de TIL
- CTL ont une avidité faible pour leur cible - Thérapie individualisée
39
Mécanismes de transfert de cellules T exprimant un TCR synthétique
* souris ‘humanisées’ par l’expression de MHC I humain sont immunisées avec un antigène tumoral d’intérêt * Les lymphocytes T murins, dont le TCR est restreint au MHC humain, sont sélectionnés pour leur spécificité à l’antigène tumoral * Les gènes codant le TCR sont clonés et ont transférés dans un vecteur viral qui permettra l’insertion du TCR dans une cellule T autologue du patient
40
CAR
récepteur synthétique sur le principe dit de l’anticorps, sans restriction MHC
41
Structure du CAR
partie variable d’un bras de l’anticorps, qui est combiné avec une queue cytoplasmique qui peut porter des motifs d’activation du TCR
42
Comment faire cellule CAR-T ?
CAR est transféré dans une cellule T autologue par un vecteur viral
43
Exemple de thérapie CAR-T
Anti-CD19
44
Cible de anti-CD19
antigène de différenciation CD19 : leucémies à cellules B (lymphomes)
45
Effet de anti-CD19
Effet on-Target, off-tumeur : toutes les cellules B du stade pro-B expriment CD19 -> perte de l’immunité humorale
46
fonctionnement de la thérapie anti-CAR-T
pré-conditionnement chémo-thérapeutique pour dépléter les cellules T du patient et maximiser l’effet des CAR-T infusées
47
Limitations de Anti-CAR-T
persistance des CAR-T est limitées et pas de mémoire

Immunologie (16 decks)

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