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Immunologie > Cours 14 - Immunothérapies anti-cancéreuses > Flashcards

Cours 14 - Immunothérapies anti-cancéreuses Flashcards

1
Q

Immunité anti-tumorale, définition

A

L’immunité adaptative peut s’opposer au développement de tumeurs

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Q

Objectifs de l’immunothérapie

A
  • Générer ou augmenter une réponse immunitaire contre une tumeur
  • Augmenter la qualité/quantité des cellules anti-tumorales
  • Accroître l’immunogénicité des cellules tumorales et favoriser leur reconnaissance
  • Empêcher l’immuno-suppression
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3
Q

tumeurs expriment (4 choses)

A
  • Des produits de gènes mutés
  • Des gènes exprimés anormalement
  • Des produits de gènes viraux
  • Des signaux de danger : stress, IFN de type I
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4
Q

Antigènes de différenciation

A

Protéine spécifique d’un tissu, à la suite de sa différenciation

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5
Q

3 exemples d’antigènes de différenciation

A

CD19 (LB), CEA, MDA

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6
Q

Néo-antigènes/viraux sur quel type de tumeur

A

tumeurs issues de carcinogène

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7
Q

Cause des néo-antigènes/viraux

A

Mutations ponctuelles

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8
Q

Qu’est-ce qui est absent sur les néo-antigènes/viraux

A

Protéines du soi

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9
Q

CTA (nom complet, type d’antigène

A

Antigènes testiculaires du cancer, produit par des changements épigénétiques

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10
Q

6 mécanismes d’évasion de l’immunité anti-tumorale

A
  • Profil d’expression modifié, perte de l’antigène
  • Réduction de l’expression du MHCI
  • Perte de la fonction d’apprêtement d’antigènes par la voie endogène
  • Invisible aux cellules T
  • Résistance accrue aux CTLs
  • Stimuler la production d’IL-10
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11
Q

Vaccins anti-cancereux (caractéritique)

A

Plus thérapeutiques que préventifs

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12
Q

But des vaccins thérapeutiques (5)

A
  • Activer les T CD8+ naïves -> CTLs
  • Activer les T CD8+ à mémoire
  • Stimuler des cellules T CD8+ anergiques
  • Générer des cellules T CD8+ à mémoire
  • Activer des cellules T CD4+ helper Th1
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13
Q

6 caractéristiques des TCD8 idéales

A
  • TCR forte affinité pour MHC-peptide tumoral
  • CTL vers les tumeurs
  • Molécules d’adhésion (intégrines)
  • Faible expression de molécules inhibitrices
  • Forte expression de granzyme et perforine
  • Mémoire longue durée
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14
Q

2 issues pour induire l’immunité cellulaire anti-tumorale

A

DC -> T naïes -> CTL
DC -> TCD8 mémoire anergiques -> TCD8 mémoire

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15
Q

6 barrières à la vaccination anti-cancéreuse

A
  • DC dans les tissus immatures
  • Régulateurs intrinsèques (interaction CTLA4-CD28, PD1-PDL1)
  • Régulateurs extrinsèques (Tregs, cellules myéloïdes suppressives ou MDSCs)
  • Évasion immune (perte d’expression de l’antigène)
  • Peu ou pas d’expression MHC I sur les cellules tumorales
  • Tumeurs solides : accès limité
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16
Q

Seule type de peptide pouvant activer CD4 et CD8, qu’est-ce que ça permet ?

A

Peptide long, permet de développement d’une mémoire immunologique

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17
Q

stimulation de DC ex vivo (source, traitement, immunité induite)

A
  • Monocytes ou DC
  • Peptide ou cellules tumorales lysées + cytokines
  • CD4 et CD8
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18
Q

Stimulation de DC in vivo (mécanismes, effet avec et sans adjuvant)

A
  • Antigènes tumoraux adressés au DC par couplage à des anticorps dirigés contre des récepteurs de surface des DCs
  • Sans adjuvant : tolérance contre l’antigène, DC immature
  • Avec adjuvant : DC mature, réponse cellulaire CD4 et 8
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19
Q

3 aspects visés par les anticorps monoclonaux

A
  • Agonistes : activent des processus anticorps-dépendants (ADCC)
  • Antagonistes : bloquent l’accès à un antigène (récepteur de croissance)
  • Inhibiteurs de check-points : bloquent des mécanismes immuno-suppresseurs
20
Q

Anticorps monoclonaux agonistes (Ex, mémoire, et spécificité)

A
  • Anti-CD20
  • Pas de mémoire, spécifique à un type de cancer
21
Q

Anticorps monoclonaux antagonistes (Ex, mémoire, et spécificité)

A
  • Anti-HER2
  • Pas de mémoire, spécifique d’un type de cancer
22
Q

Anticorps monoclonaux inhibiteurs de check-points (Ex, mémoire, et spécificité)

A
  • Anti-CTLA-4, anti-PD1, anti-PDL-1
  • Pan-cancer, mémoire durable
23
Q

Molécules exprimées par les cellules Treg

A
  • cytokines immunosuppressives (IL-10, TGF-ß)
  • molécules co-stimulatrices suppressives (CTLA-4, PD-1, PDL-1)
  • Compétition pour l’IL-2
24
Q

Cellules MDSC (nom, caractéristiques)

A
  • Myeloid derived suppressor cells
  • Précurseurs des DC
    Induisent des Treg et tolérisent les CTL
25
Q

Anti-CTLA-4

A

antigène lymphocyte T cytotoxique 4

26
Q

Anti-PD1, Anti-PDL1

A

protéine mort cellulaire programmée 1et anti-PD-L1 : ligand de PD-1

27
Q

Avantages des inhibiteurs de check-points

A

Ciblent les cellules T et non pas les cellules tumorales -> traitement unique pour tous les types de cancers, cytotoxicité antitumorale efficace et mémoire à long terme

28
Q

Mécanisme des inhibiteurs de check-points

A

Désinhibent les cellules T reconnaissant les antigènes tumoraux mais rendues anergiques

29
Q

Risque des inhibiteurs de check-point

A

Déshinibent tous les LT -> maladies auto-immunes ou inflammatoires aigues

30
Q

Comment fonctionne CTLA-4 ?

A
  • L’expression de CTLA-4 augmente après activation du TCR et costimulation
  • CTLA-4 engage les co-stimulateurs CD80/CD86 à affinité plus élevée que CD28
  • Pas de suractivation des cellules T
31
Q

Anti-CTLA-4 induit…

A

mémoire immunologique contre la tumeur

32
Q

Comment fonctionne PD-1

A
  • Sur les LT
  • PDL-1/2 sur les APC et cellules tumorales
  • interaction PD-1 - PDL-1 diminue la signalisation du TCR
  • PDL-1 peut aussi engager CD80 et diminuer la co-stimulation
33
Q

2 types de thérapie par transfert adoptif de cellules T

A
  • Transfert adoptif de cellules anti-cancéreuses naturelles (dérivée du patient)
  • Transfert adoptif de cellules anti-cancéreuses génétiquement modifiées
34
Q

5 caractéristiques de lymphocytes infiltrant la tumeur

A
  • Naturellement présentes dans les tumeurs
  • TCD4 spécifiques de néo-antigènes tumoraux
  • Th1
  • produisent IFN-gamma et TNF-alpha
  • Stimulent TCD8
35
Q

2 désavantages des TIL

A
  • stimulation chronique par les antigènes tumoraux qui les rendent anergiques
  • Inhibées par des facteurs immuno-suppresseurs ou tolérogènes
36
Q

Masse tumorale comprend (4)

A

DC, NK, Treg, TCD8+

37
Q

Mécanisme pour transfert des TIL

A
  • Tumeur est fragmentée et mise en culture en présence d’IL-2 pour faire proliférer les lymphocytes T pour extraire les TILs
  • Des clones de cellules T à la spécificité désirée sont sélectionnés et amplifiés, et transfusés dans le patient
  • Patient peut être immuno-déplété auparavant par chimiothérapie ou par irradiation pour augmenter l’efficacité du transfert
38
Q

2 limites des thérapies par transfert de TIL

A
  • CTL ont une avidité faible pour leur cible
  • Thérapie individualisée
39
Q

Mécanismes de transfert de cellules T exprimant un TCR synthétique

A
  • souris ‘humanisées’ par l’expression de MHC I humain sont immunisées avec un antigène tumoral d’intérêt
  • Les lymphocytes T murins, dont le TCR est restreint au MHC humain, sont sélectionnés pour leur spécificité à l’antigène tumoral
  • Les gènes codant le TCR sont clonés et ont transférés dans un vecteur viral qui permettra l’insertion du TCR dans une cellule T autologue du patient
40
Q

CAR

A

récepteur synthétique sur le principe dit de l’anticorps, sans restriction MHC

41
Q

Structure du CAR

A

partie variable d’un bras de l’anticorps, qui est combiné avec une queue cytoplasmique qui peut porter des motifs d’activation du TCR

42
Q

Comment faire cellule CAR-T ?

A

CAR est transféré dans une cellule T autologue par un vecteur viral

43
Q

Exemple de thérapie CAR-T

A

Anti-CD19

44
Q

Cible de anti-CD19

A

antigène de différenciation CD19 : leucémies à cellules B (lymphomes)

45
Q

Effet de anti-CD19

A

Effet on-Target, off-tumeur : toutes les cellules B du stade pro-B expriment CD19 -> perte de l’immunité humorale

46
Q

fonctionnement de la thérapie anti-CAR-T

A

pré-conditionnement chémo-thérapeutique pour dépléter les cellules T du patient et maximiser l’effet des CAR-T infusées

47
Q

Limitations de Anti-CAR-T

A

persistance des CAR-T est limitées et pas de mémoire

Immunologie (12 decks)

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