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PHA-2049 Anti-infectieux > Cours 13 : Pharmacologie des antiviraux > Flashcards

Cours 13 : Pharmacologie des antiviraux Flashcards

1
Q

Les inhibiteurs de fusion de protéine agissent à quelle étape du cycle de réplication virale?

A

première étape : attachement du virus à un rc spécifique de la c et pénétration cellulaire

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Q

Les inhibiteurs de l’ADN polymérase et les inhibiteurs de la transcriptase inverse agissent à quelle étape du cycle de réplication virale?

A

3eme étape : réplication du génome viral

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Q

Les inhibiteurs des protéases agissent à quelle étape du cycle de réplication virale?

A

4eme étape : synthèse des protéines virales (modifications post-translationnelles)

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4
Q

Les inhibiteurs de la neuraminidase agissent à quelle étape du cycle de réplication virale?

A

dernière étape (6eme) : libération des virions

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5
Q

L’herpes virus est un virus de quel type?

A

virus à 2 brins d’ADN

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6
Q

Quelles sont les 2 espèces d’herpesvirus les plus importants en pratique?

A

herpesvirus 1 et 2 (labial “ feux sauvages” et génital)

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7
Q

Quels autres herpesvirus ont une importance chez l’humain (autre que herpes labial et génital)?

A

CMV : cytomégalovirus et VZV (varicella-zoster virus)

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8
Q

Quelle classe d’antiviraux est la plus utilisée?

A

analogues de la guanosine (acyclovir et valacyclovir)

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9
Q

Le valacyclovir est la prodrogue de quoi?

A

de l’acyclovir

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10
Q

Quel est le spectre d’activité de l’acyclovir et du valacyclovir ?

A
  • bonne activité HSV 1 et HSV 2
  • activité contre virus varicelle (et zone) ou VZV
  • actifs ds une moindre mesure contre CMV
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11
Q

Quel est le mécanisme d’action de l’acyclovir et du valacyclovir?

A

analogues de guanosine alors a l’air d’une base du guanine, le virus va le confondre et l’ajoutet ds chaines de base d’AA et bloquer ainsi réplication de l’ADN

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12
Q

V/F? La résistance à l’acyclovir est un phénomène commun

A

Faux, phénomène rare

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13
Q

Quelles sont les causes de la résistance de l’acyclovir?

A
  • mutations thymidine kinase (TK) virale : la + fréquente
  • mutation de l’ADN polymérase virale
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14
Q

Est-ce qu’il y a des résistances croisées entre les diff analogues de la guanosine?

A

Oui résistance à l’acyclovir croisée avec penciclovir/famciclovir et ganciclovir/valganciclovir

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15
Q

Qui est-ce qui est plus à risque de résistance aux analogues de la guanosine?

A

patients immunosupprimés

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16
Q

Comment est la biod de l’acyclovir et du valacyclovir?

A

acy : faible 10-20%
vala : 54% chez adulte

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17
Q

Comment est la distribution tissulaire de l’acyclovir et du valacyclovir?

A
  • très bonne ds la plupart des tissus de l’organisme
  • bonne pénétration du liquide céphalorachidien (ad environ 50% Cp) et humeur aqueuse (environ 37%)
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18
Q

L’acyclovir est un faible inhibiteur de quel CYP?

A

CYP1A2

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19
Q

Comment est l’élimination de l’acyclovir et du valacyclovir?

A

rénale : ajustement requis si dfge < 50 ml/min

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20
Q

Comment est la demi-vie d’élimination de l’acyclovir et du valacyclovir?

A
  • relativement courte (acy 2,5 à 3,5h et vala 3h)
  • augmentée en IR terminale
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21
Q

Quels sont les EI communs à l’acyclovir et au valacyclovir?

A
  • réactions allergiques rares
  • effets rénaux (5% cas, néphropatie cristalline obstructive ou néphrite interstitielle)
  • effets SNC (léthargie, confusion, myoclonies, surtout chez PA)
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22
Q

Quels sont les EI uniques au valacyclovir?

A

effets hématologiques : purpura thrombocytopénique / syndrome hémolytique-urémique

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23
Q

Est-ce que acyclovir et valacyclovir sont compatibles avec G/A?

A
  • G : oui
  • A : oui, mais s’assurer qu’il n’y a pas de lésions sur ou près du sein
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23
Q

Quelles sont les IM avec alacyclovir et valacyclovir?

A

peu IM documentées, surtout IM théoriques :
- diminution efficacité vaccin vivant varicelle/zona
- augmentation Cp clozapine ou théophylline
- augmentation de SSC du mycophénolate mofétil

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24
Q

Est-ce que l’acyclovir et valacyclovir sont sécuritaires en péd?

A

oui, mais existe slmt acyclovir pour suspension orale chez enfant

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25
Q

Comment est la PK du famciclovir?

A
  • biod 70-85%
  • très bonne distribution tissulaire ds plupart tissus de l’organisme
  • pas de CYP impliqué ds biotransfo
  • élimination rénale : ajustement requis si dfge < 60 ml/min
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26
Q

Les infections à CMV sont généralement comment?

A

asx ou parfois syndrome mononucléosique chez adultes en santé

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27
Q

Le CMV est impt cliniquement chez qui?

A
  • immunosupprimés
  • nouveaux-né
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28
Q

Comment peut être l’infection à CMV chez immunosupprimés?

A
  • syndrome CMV : syndrome mononucléosique, fièvre inexpliquée
  • maladie à CMV touchant des organes impt : pneumonie, hépatite, colite, rejet greffon
  • VIH non-traité ou avec résistance virale : rétinite, colite
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29
Q

Quelle est la cause la + commune d’infection congénitale et comment peut-elle se présentée?

A

CMV : asx ou maladie à inclusion cytomégalique fulminante (jaunisse, hépatosplénomégalie, rash pétéchial, atteinte multi-organique)

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30
Q

Qu’est-ce que le prodrogue du ganciclovir?

A

valganciclovir

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31
Q

Quel est le spectre d’activité de ganciclovir et valganciclovir?

A
  • bonne activité contre plusieurs herpesvirus
  • actifs principalement contre CMV
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32
Q

Quels sont les 2 mécanismes par lesquels la résitance au ganciclovir et au valganciclovir est possible?

A
  • mutation phosphotransfrase virale : la + fréquente
  • mutation de l’ADN polymérase virale
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33
Q

Quelle est la biod du ganciclovir et du valganciclovir?

A

gan : très faible 5,6%
valgan : 60,9% (admin avec repas riche en gras améliore la biod)

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34
Q

Comment est la distribution tissulaire du ganciclovir et du valganciclovir?

A
  • très bonne ds la plupart des tissus de l’organisme
  • bonne pénétration du liquide céphalorachidien (ad environ 50% Cp) et humeur aqueuse (environ 37%)
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35
Q

L’acyclovir et le ganciclovir sont des substrats de quoi?

A

de l’OATP1/3

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36
Q

Comment est l’élimination du ganciclovir et du valganciclovir?

A

rénale : ajustement requis si dfge < 60 ml/min

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37
Q

Quelle est la demi-vie d’élimination du ganciclovir et valganciclovir?

A
  • relativement courte (gan 4h et valgan 3h)
  • augmentée en IR terminale
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38
Q

Quels sont les EI considérables du ganciclovir et du valganciclovir?

A
  • effets hématologiques : neutropénie, survient généralement après 1-2 sem de tx
  • vrm impt de surveiller formule sanguine lors d’un tx avec gan et valgan
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39
Q

Quels sont les EI moins fréquents du ganciclovir et du valganciclovir?

A

effets rénaux : augmentation créatine sérique

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40
Q

Quelles sont les IM du ganciclovir et du valganciclovir?

A

peu d’IM bien documentées :
- risque accru néphrotox si utilisation concomitante d’autres rx néphrotox
- risque accru tox hémato avec utilisation concomitante d’autres rx qui affectent moelle osseuse
- augmentation SSC mycophénolate mofétil

41
Q

Est-ce que le ganciclovir et le valganciclovir sont compatibles avec G/A?

A

G : NON, sont tératogènes!
A : innocuité inconnue, on préfère éviter

42
Q

Est-ce que le ganciclovir et le valganciclovir sont sécuritaires en péd?

A

oui, sont indiquées pour l’emploi chez l’enfant mais on les utilise très rarement

43
Q

Qu’est-ce que le foscarnet (vocarvi, foscavir)?

A

analogues du pyrophosphate

44
Q

Quel est le mécanisme d’action du foscarnet?

A

inhibition directe de l’ADN polymérase virale

45
Q

Quel est le spectre d’activité du foscarnet?

A
  • bonne activité contre tous les herpesvirus INCLUANT souches de HSV résistantes à acyclovir et celles de CMV résistantes au ganciclovir
  • utilisé principalement ds infections à CMV
46
Q

Quelles sont les caractéristiques de la résistance au foscarnet?

A
  • mutation de l’ADN polymérase virale
  • pt immunosupprimés plus à risque
47
Q

Comment est la biod orale du foscarnet et quelle est sa voie d’admin?

A

biod orale de 7-9%, trop faible alors slmt possible de l’administrer par voie IV

48
Q

Comment est la distribution tissulaire et la biotransfo du foscarnet?

A
  • distribution bonne ds la plupart des tissus de l’organisme, y compris ds l’oeil
  • accumulation ds les os
  • aucune biotransfo
49
Q

Comment est l’élimination du foscarnet?

A
  • demi-vie de 3-4h, augmentée si altération fonction rénale
  • élimination rénale : ajustement requis si dfge < 1,4 ml/min/kg (vrm étrange ajustement, d’habitude dfge exprimé en ml/min/1.73m2)
50
Q

Comment est le profil de tolérance du foscarnet?

A

rx à index thérapeutique étroit, a EI vrm dangereux +++++++++++

51
Q

Quels sont les EI principaux du foscarnet?

A
  • effets rénaux (IR, NI, cristallurie, acidose tubulaire, glomérulopathie cristalline, DI)
  • troubles électrolytiques
  • effets neuro (ad 10%, céphalées, convulsions, neuropathies périphériques)
  • effets hémato (neutropénie, anémie)
  • effets cardiaques (augmentation Qtc)
  • ulcérations génitales douloureuses (ad 30%)
52
Q

Comment sont les EI rénaux du foscarnet?

A
  • IR (33%) : néphrite interstitielle, cristalurie, acidose tubulaire, glomérulopathie cristalline, diabète insipide
  • troubles électrolytiques (10% +)
53
Q

Les EI rénaux du foscarnet peuvent survenir quand?

A

n’importe quand, mais généralement réversible 2-4 sem suivant l’arrêt du foscarnet

54
Q

Que doit-on faire tout au long du tx avec foscarnet en raison des EI rénaux?

A

faire une surveillance constante des ions/électrolytes ds formule sanguine

55
Q

Quels sont les IM du foscarnet?

A
  • augmentation risque néphrotox lorsqu’utilisé en concomitance avec autres rx néphrotox
  • augmentation risque arythmie ventriculaire lorsqu’utilisé en concomitance avec autres rx pouvant augmenter intervalle Qtc
56
Q

Est-ce que le foscarnet est compatible en G/A?

A
  • G : éviter pendant grossesse (expérience clinique très limitée)
  • A : innocuité non établie alors non recommandé
57
Q

Est-ce que foscarnet est sécuritaire en péd?

A

oui, peut être administré chez enfant

58
Q

V/F? Il existe +sieurs types du virus de l’influenza

A

Vrai, A, B et C

59
Q

Quel type de virus est le virus de l’influenza?

A

virus à simple brin d’ARN

60
Q

Comment caractérise-t’on l’influenza A?

A
  • selon les antigènes de surfance qu’il exprime sur capsule : hémagluttinine et neuramidase
  • permet de préciser la souche
61
Q

Qu’est-ce que l’hémagluttinine?

A

protéine qui permet l’attahcmeent du virus aux cellules humaines

62
Q

Qu’est-ce que la neuraminidase?

A

enzyme qui clive acide sialique et relâche les virions pendant l’étape du cycle virale de libération des virions

63
Q

Qu’est-ce que ce sont les adamantanes (amantadine, symmetrel)?

A

amines tricycliques activent uniquement contre influenza A (mais toutes les souches depuis 2009 sont résistantes aux adamantanes)

64
Q

Quel est le mécanisme d’action des adamantanes?

A

bloc canal ionique M2 responsable de l’acidification du virus (empâche la décapsidation après endocytose)

65
Q

Est-ce que les adamantanes sont encore utilisées ds le tx/prévention influenza?

A

Non, ne sont plus utilisés en raison des résistances

66
Q

Quels sont les EI à court terme des adamantanes?

A
  • xérostomie (ad 16%)
  • constipation (13%)
  • hypotension orthostatique, étourdissements, syncope (13%)
  • insomnie (5-10%), dépression, irritabilité, confusion
67
Q

Est-ce que les adamantanes nécessitent un ajustement en IR?

A

oui, si dfge < 50 ml/min

68
Q

L’oseltamivir et le zanamivir sont des antiviraux de quel type?

A
  • des inhibiteurs de la neuraminidase
  • analogues de l’acide sialique
69
Q

Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir et zanamivir)?

A

inhibition de la neuraminidase virale lors de la phase de libération des virions

70
Q

Quel est le spectre d’activité des inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivit et zanamivir)?

A

actifs contre les souches A et B de l’influenza

71
Q

Quels sont les deux 2 types de résistances aux inhibiteurs de la neuraminidase?

A
  • mutation du gène de la neuraminidase (charapente ou site catalytique) : résistance pas nécessairement croisée entre les diff inhibiteurs de la neuraminidase
  • mutation du gène hémagglutinine : résistance croisée entre les inhibiteurs de la neuraminidase
72
Q

Comment est l’absorption po des inhibiteurs de la neuraminidase?

A

oseltamivir : bonne biod de 80%
zanamivir : biod po nulle (4%)

73
Q

Quelles sont les formulations dispo des inhibiteurs de la neuraminidase?

A

oseltamivir : formulation po slmt
zanamivir. : formulation en aérosol (poudre pour inhalation) et forme IV existe aussi

74
Q

Comment est la distribution tissulaire des inhibiteurs de la neuraminidase?

A
  • très bonne ds plupart des tissus de l’organisme
  • passe la barrière placentaire, ainsi que ds le lait maternel
75
Q

Comment est l’élimination des inhibiteurs de la neuraminidase?

A

rénale : ajustements à prévoir en IR

76
Q

V/F? Les inhibiteurs de la neuraminidase subissent une biotransfo significative?

A

Faux, aucune biotransfo/aucune biotransfo significative

77
Q

Quels sont les EI de l’oseltamivir?

A
  • EI peu fréquents : céphalées, diarrhée, dyspepsie/dlr abdominale, no/vo
  • cas isolés de délire et d’automutilation, touchaient principalement enfants
78
Q

Comment peut-on diminuer les EI de dyspepsie/dlr abdominale et no/vo avec l’oseltamivir?

A

prendre oseltamivir en mangeant

79
Q

Quels sont les EI de zanamivir?

A
  • peu d’EI rapportés car action locale
  • bronchospasmes possibles, surtout si asthme ou maladdie pulmonaire préalable
80
Q

Quelles sont les IM avec oseltamivir?

A
  • interaction théorique avec vaccins à base virus vivant atténué
  • risque potentiel avec rx pouvant inhiber OATP1/3
81
Q

Quelles sont les IM avec zanamivir?

A

interaction théorique avec vaccins à base virus vivant atténué

82
Q

Est-ce que les inhibiteurs de la neuraminidase sont compatibles en G/A?

A

G : semble sécuritaire
A : semble sécuritaire, oseltamivir passe barrière placentaire et ds lait maternel mais ne serait pas problématique

83
Q

Est-ce que les inhibiteurs de la neuraminidase sont sécuritaires en péd?

A

pas d’enjeu sauf utilisation du dispositif pour zanamivir diff pour enfant < 7 ans

84
Q

À quel moment doit-on utiliser les inhibiteurs de la neuraminidase ds tx influenza?

A

dans premiers 48h après l’apparition des sx, efficacité marginale si le tx est amorcé + de 48h après début sx

85
Q

Peut-on utiliser les inhibiteurs de la neuraminidase en tx préventif pour influenza?

A

utilisation préventive fait l’objet de débats, risque de sélectionner souches résistantes

86
Q

Quelles sont les caractéristiques du nirmatrelvir ds tx coronavirus?

A
  • inbibiteur de la protéase 3CL Mpro du coronavirus
  • administration par voie orale uniquement
87
Q

Quelles sont les caractéristiques du ritonavir ds tx coronavirus?

A
  • inhibiteur de la protéase du VIH
  • utilisé principalement pour ses propriétés inhibitrices du CYP (2C9/2D6/3A4) “booster” plutôt que pour son activité antivirale
88
Q

Le paxlovid est une combinaison de quels antiviraux?

A

nirmatrelvir et ritonavir

89
Q

À quel moment doit-on utiliser le paxlovid ds le tx du coronavirus?

A

dans 5 premiers jours après apparition sx, efficacité marginale si tx est ammorcé + de 5 jours après début sx

90
Q

Comment est l’absorption orale et le T1/2 élimination du nirmatrelvir et du ritonavir?

A

bonne abs orale, T1/2 de 6,1h

91
Q

Quelle est la particularité du nirmatrelvir p/r à sa biotransfo?

A

nirmatrelvir est substrat du 3A4, lorsqu’on le combine avec ritonavir (inhibiteur du 3A4) cela augmente Cp du nirmatrelvir et l’exposition de l’organisme au nirmatrelvir (effet booster)

92
Q

Quelle est la particularité du ritonavir p/r à sa biotransof?

A

inhibiteur puissant 3A4/3A5 (entres autres)

93
Q

Comment est l’élimination du paxlovid?

A

nirmatrelvir : rénale, ajustement requis en IR si dfge < 59 à 30 ml/min et à éviter si dfge < 30 ml/min
ritonavir : principalement voie hépatique

94
Q

Quelles sont les IM avec le paxlovid?

A
  • bcp d’IM concrètes et potentielles pcq ritonavir est inhibiteur puissant de +sieurs CYP
  • vrm impt de tjrs vérifier profil pharmaco pour possible IM avec paxlovid
95
Q

Quels sont les EI du paxlovid?

A
  • généralement paxlovid est bien toléré
  • ritonavir peut altérer goût et causer diarrhée
  • paxlovid peut causer dlrs muscu et céphalées
96
Q

Qu’est-ce que le remdésivir (veklury)?

A
  • inhibiteur de l’ARN polymérase virale
  • initialement développé pour tx infection ébola mais peut être utilisé pour covid aussi
97
Q

Comment est l’administration du remdésivir?

A

slmt parentérale (IV)

98
Q

Pourquoi donne-t’on remdésivir vs paxlovid?

A

pour pt qui ont trop IM avec paxlovid et on peut donner remdésivir ad 7 jours après apparition sx

99
Q

V/F? Un agent antiviral peut avoir des effets pendant la phase de latence du virus

A

Faux, car joue sur la réplication

PHA-2049 Anti-infectieux (19 decks)

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