Cours 13 : Pharmacologie des antiviraux Flashcards
Les inhibiteurs de fusion de protéine agissent à quelle étape du cycle de réplication virale?
première étape : attachement du virus à un rc spécifique de la c et pénétration cellulaire
Les inhibiteurs de l’ADN polymérase et les inhibiteurs de la transcriptase inverse agissent à quelle étape du cycle de réplication virale?
3eme étape : réplication du génome viral
Les inhibiteurs des protéases agissent à quelle étape du cycle de réplication virale?
4eme étape : synthèse des protéines virales (modifications post-translationnelles)
Les inhibiteurs de la neuraminidase agissent à quelle étape du cycle de réplication virale?
dernière étape (6eme) : libération des virions
L’herpes virus est un virus de quel type?
virus à 2 brins d’ADN
Quelles sont les 2 espèces d’herpesvirus les plus importants en pratique?
herpesvirus 1 et 2 (labial “ feux sauvages” et génital)
Quels autres herpesvirus ont une importance chez l’humain (autre que herpes labial et génital)?
CMV : cytomégalovirus et VZV (varicella-zoster virus)
Quelle classe d’antiviraux est la plus utilisée?
analogues de la guanosine (acyclovir et valacyclovir)
Le valacyclovir est la prodrogue de quoi?
de l’acyclovir
Quel est le spectre d’activité de l’acyclovir et du valacyclovir ?
- bonne activité HSV 1 et HSV 2
- activité contre virus varicelle (et zone) ou VZV
- actifs ds une moindre mesure contre CMV
Quel est le mécanisme d’action de l’acyclovir et du valacyclovir?
analogues de guanosine alors a l’air d’une base du guanine, le virus va le confondre et l’ajoutet ds chaines de base d’AA et bloquer ainsi réplication de l’ADN
V/F? La résistance à l’acyclovir est un phénomène commun
Faux, phénomène rare
Quelles sont les causes de la résistance de l’acyclovir?
- mutations thymidine kinase (TK) virale : la + fréquente
- mutation de l’ADN polymérase virale
Est-ce qu’il y a des résistances croisées entre les diff analogues de la guanosine?
Oui résistance à l’acyclovir croisée avec penciclovir/famciclovir et ganciclovir/valganciclovir
Qui est-ce qui est plus à risque de résistance aux analogues de la guanosine?
patients immunosupprimés
Comment est la biod de l’acyclovir et du valacyclovir?
acy : faible 10-20%
vala : 54% chez adulte
Comment est la distribution tissulaire de l’acyclovir et du valacyclovir?
- très bonne ds la plupart des tissus de l’organisme
- bonne pénétration du liquide céphalorachidien (ad environ 50% Cp) et humeur aqueuse (environ 37%)
L’acyclovir est un faible inhibiteur de quel CYP?
CYP1A2
Comment est l’élimination de l’acyclovir et du valacyclovir?
rénale : ajustement requis si dfge < 50 ml/min
Comment est la demi-vie d’élimination de l’acyclovir et du valacyclovir?
- relativement courte (acy 2,5 à 3,5h et vala 3h)
- augmentée en IR terminale
Quels sont les EI communs à l’acyclovir et au valacyclovir?
- réactions allergiques rares
- effets rénaux (5% cas, néphropatie cristalline obstructive ou néphrite interstitielle)
- effets SNC (léthargie, confusion, myoclonies, surtout chez PA)
Quels sont les EI uniques au valacyclovir?
effets hématologiques : purpura thrombocytopénique / syndrome hémolytique-urémique
Est-ce que acyclovir et valacyclovir sont compatibles avec G/A?
- G : oui
- A : oui, mais s’assurer qu’il n’y a pas de lésions sur ou près du sein
Quelles sont les IM avec alacyclovir et valacyclovir?
peu IM documentées, surtout IM théoriques :
- diminution efficacité vaccin vivant varicelle/zona
- augmentation Cp clozapine ou théophylline
- augmentation de SSC du mycophénolate mofétil
Est-ce que l’acyclovir et valacyclovir sont sécuritaires en péd?
oui, mais existe slmt acyclovir pour suspension orale chez enfant
Comment est la PK du famciclovir?
- biod 70-85%
- très bonne distribution tissulaire ds plupart tissus de l’organisme
- pas de CYP impliqué ds biotransfo
- élimination rénale : ajustement requis si dfge < 60 ml/min
Les infections à CMV sont généralement comment?
asx ou parfois syndrome mononucléosique chez adultes en santé
Le CMV est impt cliniquement chez qui?
- immunosupprimés
- nouveaux-né
Comment peut être l’infection à CMV chez immunosupprimés?
- syndrome CMV : syndrome mononucléosique, fièvre inexpliquée
- maladie à CMV touchant des organes impt : pneumonie, hépatite, colite, rejet greffon
- VIH non-traité ou avec résistance virale : rétinite, colite
Quelle est la cause la + commune d’infection congénitale et comment peut-elle se présentée?
CMV : asx ou maladie à inclusion cytomégalique fulminante (jaunisse, hépatosplénomégalie, rash pétéchial, atteinte multi-organique)
Qu’est-ce que le prodrogue du ganciclovir?
valganciclovir
Quel est le spectre d’activité de ganciclovir et valganciclovir?
- bonne activité contre plusieurs herpesvirus
- actifs principalement contre CMV
Quels sont les 2 mécanismes par lesquels la résitance au ganciclovir et au valganciclovir est possible?
- mutation phosphotransfrase virale : la + fréquente
- mutation de l’ADN polymérase virale
Quelle est la biod du ganciclovir et du valganciclovir?
gan : très faible 5,6%
valgan : 60,9% (admin avec repas riche en gras améliore la biod)
Comment est la distribution tissulaire du ganciclovir et du valganciclovir?
- très bonne ds la plupart des tissus de l’organisme
- bonne pénétration du liquide céphalorachidien (ad environ 50% Cp) et humeur aqueuse (environ 37%)
L’acyclovir et le ganciclovir sont des substrats de quoi?
de l’OATP1/3
Comment est l’élimination du ganciclovir et du valganciclovir?
rénale : ajustement requis si dfge < 60 ml/min
Quelle est la demi-vie d’élimination du ganciclovir et valganciclovir?
- relativement courte (gan 4h et valgan 3h)
- augmentée en IR terminale
Quels sont les EI considérables du ganciclovir et du valganciclovir?
- effets hématologiques : neutropénie, survient généralement après 1-2 sem de tx
- vrm impt de surveiller formule sanguine lors d’un tx avec gan et valgan
Quels sont les EI moins fréquents du ganciclovir et du valganciclovir?
effets rénaux : augmentation créatine sérique
Quelles sont les IM du ganciclovir et du valganciclovir?
peu d’IM bien documentées :
- risque accru néphrotox si utilisation concomitante d’autres rx néphrotox
- risque accru tox hémato avec utilisation concomitante d’autres rx qui affectent moelle osseuse
- augmentation SSC mycophénolate mofétil
Est-ce que le ganciclovir et le valganciclovir sont compatibles avec G/A?
G : NON, sont tératogènes!
A : innocuité inconnue, on préfère éviter
Est-ce que le ganciclovir et le valganciclovir sont sécuritaires en péd?
oui, sont indiquées pour l’emploi chez l’enfant mais on les utilise très rarement
Qu’est-ce que le foscarnet (vocarvi, foscavir)?
analogues du pyrophosphate
Quel est le mécanisme d’action du foscarnet?
inhibition directe de l’ADN polymérase virale
Quel est le spectre d’activité du foscarnet?
- bonne activité contre tous les herpesvirus INCLUANT souches de HSV résistantes à acyclovir et celles de CMV résistantes au ganciclovir
- utilisé principalement ds infections à CMV
Quelles sont les caractéristiques de la résistance au foscarnet?
- mutation de l’ADN polymérase virale
- pt immunosupprimés plus à risque
Comment est la biod orale du foscarnet et quelle est sa voie d’admin?
biod orale de 7-9%, trop faible alors slmt possible de l’administrer par voie IV
Comment est la distribution tissulaire et la biotransfo du foscarnet?
- distribution bonne ds la plupart des tissus de l’organisme, y compris ds l’oeil
- accumulation ds les os
- aucune biotransfo
Comment est l’élimination du foscarnet?
- demi-vie de 3-4h, augmentée si altération fonction rénale
- élimination rénale : ajustement requis si dfge < 1,4 ml/min/kg (vrm étrange ajustement, d’habitude dfge exprimé en ml/min/1.73m2)
Comment est le profil de tolérance du foscarnet?
rx à index thérapeutique étroit, a EI vrm dangereux +++++++++++
Quels sont les EI principaux du foscarnet?
- effets rénaux (IR, NI, cristallurie, acidose tubulaire, glomérulopathie cristalline, DI)
- troubles électrolytiques
- effets neuro (ad 10%, céphalées, convulsions, neuropathies périphériques)
- effets hémato (neutropénie, anémie)
- effets cardiaques (augmentation Qtc)
- ulcérations génitales douloureuses (ad 30%)
Comment sont les EI rénaux du foscarnet?
- IR (33%) : néphrite interstitielle, cristalurie, acidose tubulaire, glomérulopathie cristalline, diabète insipide
- troubles électrolytiques (10% +)
Les EI rénaux du foscarnet peuvent survenir quand?
n’importe quand, mais généralement réversible 2-4 sem suivant l’arrêt du foscarnet
Que doit-on faire tout au long du tx avec foscarnet en raison des EI rénaux?
faire une surveillance constante des ions/électrolytes ds formule sanguine
Quels sont les IM du foscarnet?
- augmentation risque néphrotox lorsqu’utilisé en concomitance avec autres rx néphrotox
- augmentation risque arythmie ventriculaire lorsqu’utilisé en concomitance avec autres rx pouvant augmenter intervalle Qtc
Est-ce que le foscarnet est compatible en G/A?
- G : éviter pendant grossesse (expérience clinique très limitée)
- A : innocuité non établie alors non recommandé
Est-ce que foscarnet est sécuritaire en péd?
oui, peut être administré chez enfant
V/F? Il existe +sieurs types du virus de l’influenza
Vrai, A, B et C
Quel type de virus est le virus de l’influenza?
virus à simple brin d’ARN
Comment caractérise-t’on l’influenza A?
- selon les antigènes de surfance qu’il exprime sur capsule : hémagluttinine et neuramidase
- permet de préciser la souche
Qu’est-ce que l’hémagluttinine?
protéine qui permet l’attahcmeent du virus aux cellules humaines
Qu’est-ce que la neuraminidase?
enzyme qui clive acide sialique et relâche les virions pendant l’étape du cycle virale de libération des virions
Qu’est-ce que ce sont les adamantanes (amantadine, symmetrel)?
amines tricycliques activent uniquement contre influenza A (mais toutes les souches depuis 2009 sont résistantes aux adamantanes)
Quel est le mécanisme d’action des adamantanes?
bloc canal ionique M2 responsable de l’acidification du virus (empâche la décapsidation après endocytose)
Est-ce que les adamantanes sont encore utilisées ds le tx/prévention influenza?
Non, ne sont plus utilisés en raison des résistances
Quels sont les EI à court terme des adamantanes?
- xérostomie (ad 16%)
- constipation (13%)
- hypotension orthostatique, étourdissements, syncope (13%)
- insomnie (5-10%), dépression, irritabilité, confusion
Est-ce que les adamantanes nécessitent un ajustement en IR?
oui, si dfge < 50 ml/min
L’oseltamivir et le zanamivir sont des antiviraux de quel type?
- des inhibiteurs de la neuraminidase
- analogues de l’acide sialique
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir et zanamivir)?
inhibition de la neuraminidase virale lors de la phase de libération des virions
Quel est le spectre d’activité des inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivit et zanamivir)?
actifs contre les souches A et B de l’influenza
Quels sont les deux 2 types de résistances aux inhibiteurs de la neuraminidase?
- mutation du gène de la neuraminidase (charapente ou site catalytique) : résistance pas nécessairement croisée entre les diff inhibiteurs de la neuraminidase
- mutation du gène hémagglutinine : résistance croisée entre les inhibiteurs de la neuraminidase
Comment est l’absorption po des inhibiteurs de la neuraminidase?
oseltamivir : bonne biod de 80%
zanamivir : biod po nulle (4%)
Quelles sont les formulations dispo des inhibiteurs de la neuraminidase?
oseltamivir : formulation po slmt
zanamivir. : formulation en aérosol (poudre pour inhalation) et forme IV existe aussi
Comment est la distribution tissulaire des inhibiteurs de la neuraminidase?
- très bonne ds plupart des tissus de l’organisme
- passe la barrière placentaire, ainsi que ds le lait maternel
Comment est l’élimination des inhibiteurs de la neuraminidase?
rénale : ajustements à prévoir en IR
V/F? Les inhibiteurs de la neuraminidase subissent une biotransfo significative?
Faux, aucune biotransfo/aucune biotransfo significative
Quels sont les EI de l’oseltamivir?
- EI peu fréquents : céphalées, diarrhée, dyspepsie/dlr abdominale, no/vo
- cas isolés de délire et d’automutilation, touchaient principalement enfants
Comment peut-on diminuer les EI de dyspepsie/dlr abdominale et no/vo avec l’oseltamivir?
prendre oseltamivir en mangeant
Quels sont les EI de zanamivir?
- peu d’EI rapportés car action locale
- bronchospasmes possibles, surtout si asthme ou maladdie pulmonaire préalable
Quelles sont les IM avec oseltamivir?
- interaction théorique avec vaccins à base virus vivant atténué
- risque potentiel avec rx pouvant inhiber OATP1/3
Quelles sont les IM avec zanamivir?
interaction théorique avec vaccins à base virus vivant atténué
Est-ce que les inhibiteurs de la neuraminidase sont compatibles en G/A?
G : semble sécuritaire
A : semble sécuritaire, oseltamivir passe barrière placentaire et ds lait maternel mais ne serait pas problématique
Est-ce que les inhibiteurs de la neuraminidase sont sécuritaires en péd?
pas d’enjeu sauf utilisation du dispositif pour zanamivir diff pour enfant < 7 ans
À quel moment doit-on utiliser les inhibiteurs de la neuraminidase ds tx influenza?
dans premiers 48h après l’apparition des sx, efficacité marginale si le tx est amorcé + de 48h après début sx
Peut-on utiliser les inhibiteurs de la neuraminidase en tx préventif pour influenza?
utilisation préventive fait l’objet de débats, risque de sélectionner souches résistantes
Quelles sont les caractéristiques du nirmatrelvir ds tx coronavirus?
- inbibiteur de la protéase 3CL Mpro du coronavirus
- administration par voie orale uniquement
Quelles sont les caractéristiques du ritonavir ds tx coronavirus?
- inhibiteur de la protéase du VIH
- utilisé principalement pour ses propriétés inhibitrices du CYP (2C9/2D6/3A4) “booster” plutôt que pour son activité antivirale
Le paxlovid est une combinaison de quels antiviraux?
nirmatrelvir et ritonavir
À quel moment doit-on utiliser le paxlovid ds le tx du coronavirus?
dans 5 premiers jours après apparition sx, efficacité marginale si tx est ammorcé + de 5 jours après début sx
Comment est l’absorption orale et le T1/2 élimination du nirmatrelvir et du ritonavir?
bonne abs orale, T1/2 de 6,1h
Quelle est la particularité du nirmatrelvir p/r à sa biotransfo?
nirmatrelvir est substrat du 3A4, lorsqu’on le combine avec ritonavir (inhibiteur du 3A4) cela augmente Cp du nirmatrelvir et l’exposition de l’organisme au nirmatrelvir (effet booster)
Quelle est la particularité du ritonavir p/r à sa biotransof?
inhibiteur puissant 3A4/3A5 (entres autres)
Comment est l’élimination du paxlovid?
nirmatrelvir : rénale, ajustement requis en IR si dfge < 59 à 30 ml/min et à éviter si dfge < 30 ml/min
ritonavir : principalement voie hépatique
Quelles sont les IM avec le paxlovid?
- bcp d’IM concrètes et potentielles pcq ritonavir est inhibiteur puissant de +sieurs CYP
- vrm impt de tjrs vérifier profil pharmaco pour possible IM avec paxlovid
Quels sont les EI du paxlovid?
- généralement paxlovid est bien toléré
- ritonavir peut altérer goût et causer diarrhée
- paxlovid peut causer dlrs muscu et céphalées
Qu’est-ce que le remdésivir (veklury)?
- inhibiteur de l’ARN polymérase virale
- initialement développé pour tx infection ébola mais peut être utilisé pour covid aussi
Comment est l’administration du remdésivir?
slmt parentérale (IV)
Pourquoi donne-t’on remdésivir vs paxlovid?
pour pt qui ont trop IM avec paxlovid et on peut donner remdésivir ad 7 jours après apparition sx
V/F? Un agent antiviral peut avoir des effets pendant la phase de latence du virus
Faux, car joue sur la réplication
