Cours 11: pharmacologie cardiovasculaire

Question 1

Qu’est-ce qui est le plus souvent utilisé comme cible pharmacologique? Pourquoi?

Answer 1

Les récepteurs couplés aux protéines G

Parce que les récepteurs sont typiquement des protéines qui médient l’action des substances endogènes comme :
- les neurotransmetteurs, les hormones, etc,
- des enzymes qui sont inhibées par des agents pharmacologiques
- des protéines de transport comme la NaKATPase
- des protéines structurales comme la tubuline, la myosine et l’actine.

Question 2

Quels sont les 4 types de récepteurs?

Answer 2

• récepteurs couplés aux protéines G
• récepteurs nucléaires : récepteurs des hormones stéroïdiennes
• récepteur à activité kinase (insuline, cytokines)
• récepteurs-canaux sensibles à un ligand (GABA)

Question 3

Définit un canal ionique.

Answer 3

C’est des pores sélectifs dans la membrane qui permet le transfert des ions à travers la membrane.

Ils sont contrôlés par le potentiel membranaire et par des neurotransmetteurs.

Question 4

Pourquoi les canaux ioniques sont une cible pharmacologique cardiovasculaire?

Answer 4

Parce qu’en jouant sur les canaux, on change la force de contraction, on peut aussi avoir un effet sur la Fc et le rythme cardiaque

Ex: utile pour les arythmies.

Question 5

Définit un transporteur.

Answer 5

Utilisés pour transférer les substances contre leur gradient de concentration.

Requiert de l’énergie.
Ex: pompe sodique qui expulse les ions Na en utilisant de l’ATP et fait entrer des ions K+.

Question 6

Définit les enzymes.

Answer 6

Des protéines qui catalysent des réactions chimiques

Question 7

Quel est l’effet de l’anticholinestérase?

Answer 7

augmente l’action de l’acétylcholine car empêche ça dégradation

Question 8

Synonyme d’inhibiteur de l’anhydrase carbonique?

Answer 8

diurétique

Question 9

exemple d’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase?

Answer 9

aspirine

Question 10

Décrit les différentes phases de développement d’un médicament.

Answer 10

1. recherche de base: synthèse, examination, identification de molécule qui pourrait avoir un effet sur la cible choisi. sélectionne 10-20 molécules.
2. test pré-clinique: Utilise les animaux, 2-3 types d’animaux différents. Regarde les molécules qui ont un potentiel intéressant pour la cible. on est rendu à 5-10 molécules intéressante pour notre recherche.
3. Phase I: Regarde la tolérance chez les humains, les effets secondaires, etc. Faite sur des volontaires sains la plupart du temps. $$$ pour les volontaires.
4. Phase II: il reste 2 à 5 molécules. C’est l’étude pilote. Elle détermine la dose optimale (effet sans trop d’effets secondaires). utilise des patients qui ont la maladies.
5. Phase III: Grosse étude qui coûte très cher. Chez 500 patients environ. 2 ou 3 études comme ça.
6. Phase IV: Surveillance après la commercialisation. Si effet secondaire non décrit = rapporter par les hopitaux et les médecins, ou les patients eux-mêmes. Si trop de chose sorte, il peut être nécessaire de faire une autre étude.

Question 11

Définition agoniste complet, agoniste partiel, antagoniste, agoniste inverse.

Answer 11

agoniste complet: donne la réponse maximale
agoniste partiel: active un peu le système pour le soutenir.
antagoniste: uniquement l’action de base
agoniste inverse: diminue la réponse de base vers un état inactif.

Question 12

Qu’est-ce que le potentiel EC50 indique?

Answer 12

Plus le potentiel est élevé, plus il y a d’effet secondaire.

Question 13

Qu’est-ce que l’efficacité d’un médicament?

Answer 13

Sa capacité à donner l’effet max. donc complet.

Pas toujours nécessaire d’avoir l’effet max, mais il est utile pour les compagnie qui comparent les médicaments selon les critères.

Question 14

Qu’est-ce que l’effet thérapeutique? Quelle étude permet de le déterminé?

Answer 14

L’effet thérapeutique ou therapeutic window est la dose permettant le meilleur effet et le moins d’effets secondaires.

Étude de phase II

Question 15

Qu’est-ce qu’un syndrome métabolique? En quoi évolue-t-il?

Answer 15

Le syndrome métabolique commence souvent par l’inactivité physique et est suivi d’une prise de poids importante, d’une résistance à l’insuline, diabète de type 2, dyslipidémie et développement de l’hypertension.

Ce développe en désordre vasculaire

Question 16

Décrit le développement d’un syndrome métabolique en désordre vasculaire.

Answer 16

inactivité physique cause de la dyslipidémie –> athérosclérose –> rupture de plaque –> thrombose –> insuffisance cardiaque et heart failure et/ou stroke.

inactivité physique –> obésité –> résistance à l’insuline –> type 2 diabete et hypertension

diabète de type 2 –> thrombose qui favorise l’insuffisance cardiaque, dommage à l’épithélium qui favorise la rupture de plaque = insuffisance cardiaque, hypertension qui peut causer une hypertrophie du ventricule gauche et favorise l’insuffisance cardiaque.

Question 17

Quels sont les effets des beta-bloqueurs?

Answer 17

anti-hypertenseur
anti-ischémique
anti-arythmiques

Question 18

Quels sont les effets des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine?

Answer 18

• anti-hypertenseur
• anti-ischémiques
• vasodilatateurs

Question 19

Quelles sont les différentes cibles des médicaments cardiovasculaires?

Answer 19

• des récepteurs (adrénergique alpha ou beta, récepteurs de l’angiotensine II, de l’aldostérone, récepteurs GP IIb-IIIa plaquettaires, etc).
• des canaux (calciques, potassique, sodiques)
• des systèmes de transport ionique : NaCl, NaK (ATPase Na-K)
• des enzymes (ECA, HMG CoA réductase à l’origine de la synthèse du cholestérol), la cyclo-oxygénase plaquettaire, la phosphodiestérase, la guanylate cyclase)
• des substances endogènes (vitamine K, fibrine, NO), pour limiter leur effet ou l’améliorer.

Question 20

Quels phénomènes physiologiques veut-on généralement modifier par la pharmacologie cardiovasculaire?

Answer 20

• hypertension artérielle
• insuffisance coronaire et infarctus du myocarde
• insuffisance cardiaque
• hyperlipidémie
• Arythmies
• complications thrombotiques artérielles et veineuses.

Question 21

Qu’est-ce qu’un médicament pseudo-irréversible?

Answer 21

C’est un médicament qui se fixe fortement et qui est difficile à enlever. Il affecte surtout la réponse maximale.

Question 22

Qu’est-ce qu’un médicament allostérique et qu’est-ce que ça engendre à la courbe dose-réponse?

Answer 22

Peut être un antagoniste et diminuer la réponse maximal

ou potentialiser et favoriser la liaison avec la substance endogène, ce qui déplace la courbe vers la gauche, donc besoin de moins de médicaments pour faire effet.

Question 23

Qu’est-ce qu’un médicament compétitif, qu’est-ce que ça engendre à la courbe dose-réponse?

Answer 23

un médicament compétitif va déplacé la courbe vers la droite. va avoir besoin de plus de l’autre substance pour causer un effet.

Question 24

Décrit la cascade cardiovasculaire qui arrive suite à une augmentation du rythme cardiaque, de l’excitabilité et de la force de contraction. (en situation pathologique)

Answer 24

1. Ça augmente le besoin en oxygène du coeur. Le travail cardiaque est augmenté mais son efficacité ne l’est pas. Il y a une diminution de la perfusion du ventricule gauche.
2. Cause une ischémie qui peut causer de l’angine et l’insuffisance cardiaque
3. en plus, il y a une augmentation du système sympathique, donc augmente l’activité des récepteurs B1 adrénergique qui vont augmenté la libération de rénine et donc d’angiotensine II. En plus, le sympathique va augmenter la libération de norépinéphrine qui va agir sur les récepteurs a1-adrénergique qui vont causé la vasoconstriction et augmenté l’ischémie et la résistance périphérique favorisant l’hypertension.
4. L’angiotensine II va agir sur les récepteur AT1 ce qui va causer un remodelage du coeur, soit la fibrose qui favorise l’insuffisance cardiaque. Ang II stimule aussi les AT1 pour la libération d’aldostérone qui va augmenté la rétention de Na et d’eau et augmenté l’excrétion de K+ causant des arythmies et de l’hypertension et tombe en insuffisance rénale.

Question 25

Comment est synthétisé et libéré la noradrénaline ou norépinéphrine?

Answer 25

1. La tyrosine est transportée dans l’axone du nerf sympathique
2. La tyrosine est convertie en DOPA par la tyrosine hydroxylase (l’étape limitante dans la synthèse de la NA)
3. La DOPA est convertie en dopamine par la DOPA décarboxylase
4. La dopamine (DA) est transportée dans les vésicules et elle est convertie en NA par la dopamine beta-hydroxylase (DBH).
5. Lorsque le potentiel d’action traverse l’axone, il dépolarise la membrane et cause l’entrée de calcium dans l’axone.
6. L’augmentation de calcium intracellulaire cause une migration des vésicules à la membrane axonale et il y a fusion, ce qui permet à la NA de diffuser dans la fente synaptique. D’autres neurotransmetteurs secondaires comme l’ATP peuvent être libéré avec la NA.
7. La NA lie le récepteur postsynaptique et stimule la réponse de l’organe effecteur.

Question 26

Qu’est-ce que fait la réserpine?

Answer 26

La réserpine est un médicament qui va bloquer le transport de NA dans les vésicules jusqu’à la terminaison synaptique.

Question 27

Quel est le rôle des médicaments betabloquant sur le muscle cardiaque?

Answer 27

Ils vont diminuer la fréquence cardiaque, la contractilité, la vélocité (vitesse) de la conduction et de la vitesse de relaxation.
–> Ils ont un effet plus important lorsque l’activité sympathique est élevé, ce qui est le cas lors de problème cardiovasculaire.
–> La majorité des récepteurs b-adrénergiques sur les cardiomyocytes sont des récepteur B1 (70%), les récepteurs B2 représente moins de 30%.

Question 28

Quel est le rôle des médicaments betabloquants sur les vaisseaux?

Answer 28

Leur effet est relativement faible, les récepteurs B2 ont un rôle modéré sur le tonus vasculaire basal.
- le blocage des récepteurs B2-adrénergique est associé à un degré faible de vasoconstriction dans plusieurs lits vasculaires. En fait, les betabloquant vont inhiber un faible effet vasodilatateur des B2 adrénergique, mais l’effet dominant dans les vaisseau est celui des récepteurs alpha adrénergique qui médient un effet vasoconstricteur.

Question 29

Qu’est-ce que font les médicaments bloqueurs des canaux calciques?

Answer 29

Ils lient les canaux calciques de type L qui se localisent sur les muscles lisses vasculaires, les cardiomyocytes et le tissu nodal cardiaque. C’est au tissu nodal que les canaux de type L ont leur effet particulier, ils sont responsable de la dépolarisation et du potentiel 0.

Ils vont permettrent la régulation de l’influx de calcium dans les cellules musculaires lisses et cardiaques important à la contraction.

–> ils bloquent l’entrée de calcium
–> causent une relaxation des muscles lisses (vasodilatation)
–> une diminution de la force de contraction (ionotrope négatif)
–> diminution de la fréquence cardiaque (chronotrope négatif)
–> une diminution de la vélocité de conduction (dromotrope négatif) particulièrement dans le noeud atrioventriculaire.

Question 30

Le calcium agit différement pour la contraction des cardiomyocytes et pour la contraction des cellules musculaires lisses. Quoi?

Answer 30

Dans les cardiomyocytes, le calcium entre et cause une relâche importante de Ca du RE. Ils se lient à l’actine = contraction

Dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux, Le Ca se lie à la calmoduline et active la MLCK qui va phosphoryler la myosine (déphosphoryler l’ATP) et permet la contraction.

Question 31

Quelles sont les 3 classes de bloqueurs de canaux calciques? Décrit chaque.

Answer 31

Les 3 classes diffèrent selon leur structure chimique et leur sélectivité envers les canaux de type L cardiaque ou vasculaires.

Dihydropyridines:
- meilleure sélectivité pour les canaux vasculaires
- utilisaton pour réduire la résistance vasculaire et la pression artérielle.
ex: amlodipine, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nitrendipine.

non-dihydripyridines (les 2 autres classes):

phenylalkylamines (verapamil):
- relativement sélectif pour le myocarde
- moins effectif comme produits vasodilatateurs
- utilisé pour le traitement de l’angine (réduction de la demande myocardique en oxygène) et des arythmies.

benzothiazépines (diltiazem)
- intermédiaire entre le verapamil et les dihydropyridines
- effet cardio-dépressant
- action vasodilatatrice
- réduction de la pression artérielle sans produire les effets réflexes cardiaques stimulants des dihydropyridines.

Question 32

Quelles sont les effets lorsque l’on inhibe l’enzyme de conversion de l’angiotensine?

Answer 32

c’esy anti-hypertenseur parce que ça empêche l’action de l’angiotensine en empêchant qu’elle soit créé.

Par contre, on empêche aussi la dégradation des bradikines. effets secondaires = toux.

Question 33

Quels sont les effets de l’angiotensine II?

Answer 33

• vasoconstriction
• augmentation de la sécrétion d’aldostérone
• augmentation de la sécrétion d’ADH
• augmentation de la soif
• augmentation de l’activité sympathique
• apoptose
• réarrangement de l’actine
• hypertrophie
• fibrose interstitielle

Question 34

Quel est le rôle des nitrovasodilatateur (nitroglycérine)?

Answer 34

• ils sont métabolisés pour libérer l’oxyde nitrique (NO)
• métabolisés par l’enzyme mitochondrial aldéhyde déhydrogénase
• Le NO stimule la guanylate cyclase qui augmente le GMPc ce qui cause une vasodilatation par la diminution de Ca intracellulaire.
• Le GMPc active la PKG qui va stimuler la MLCP = favorise la relaxation vasculaire.
• donc produit la vasodilatation, indépendant de la présence de l’endothélium.

Question 35

Comment se développe l’athérosclérose?

Answer 35

Le LDL rentre dans la paroi vasculaire et ce font oxydés, ce qui engendre la migration des monocyte qui ce changent en macrophages.
Les macrophages phagocytes les LDL et les accumule. Ils deviennent des cellules spumeuses (cellules géantes) et forme une plaque athérosclérotique qui cause de l’inflammation et la prolifération des muscles lisses.

si le cap fibreux se détache, le sang est maintenant en contact avec l’endothélium et on a donc coagulation et agrégation plaquettaire.

Question 36

Que vont faire les médicaments inhibiteurs de l’emzyme HMG-CoA réductase ? Comment ce nomme ces médicaments?

Answer 36

Les statines vont inhiber cette enzyme qui est impliqué dans la cascade de formation du cholestérol.

Question 37

Décrit la cascade de l’activation plaquettaire jusqu’à l’agrégation plaquettaire.

Answer 37

1. La thrombine fait l’activation plaquettaire
2. Il y a génération d’acide arachidonique
3. Qui fait la production d’endoperoxydes cycliques via les COX1 et COX2
4. pour la synthèse de thromboxane A2 qui va libéré l’ADP et autres.
5. La TXA2 et l’ADP va augmenter l’expression des GPIIb/IIIa
6. permettant la liaison sur les plaquettes adjacentes du fibrinogènes et des GPIIb/IIIa
7. agrégation plaquettaire

Question 38

Quel est le rôle de l’aspirine?

Answer 38

L’aspirine va inhiber la synthèse d’endoperoxydes cycliques dans la cascade d’activation plaquettaire via l’inhibition des COX1/2.

Question 39

Qu’est-ce que vont causer les inhibiteurs de la synthèse de thromboxane A2?

Answer 39

Ils inhibent la synthèse de la TXA2 par les endoperoxydes cycliques ce qui empêche la libération d’ADP et empêche l’expression de GPIIb/IIIa et donc empêche l’Agrégation plaquettaire.

Question 40

Qu’est-ce que vont faire les antagonistes des récepteurs de la TXA2?

Answer 40

Ils n’empêchent pas la libération d’ADP, mais empêche l’activation de l’expression de GPIIa/IIIb par la TXA2.

Question 41

Qu’est-ce que vont faire les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa?

Answer 41

empêche l’agrégation plaquettaire, mais quand même une activation plaquettaire présente.

Question 42

Qu’est-ce que vont faire les ticlopidine et clopidogrel?

Answer 42

Ils inhibent l’activation de l’expression des GPIIb/IIIa par l’ADP. Donc empêche l’activité de l’ADP.

Question 43

Où vont agir les inhibiteurs de la thrombine dans la cascade de l’activation plaquettaire?

Answer 43

Ils empêchent la transformation du fibrinogène en fibrine et empêche l’activation plaquettaire.

Question 44

Où vont agir la Warfarine et l’héparine à faible poids moléculaire (LMWH)?

Answer 44

ils agissent sur la cascade de coagulation en inhibant la thrombine, qui est le facteur clé de la coagulation.

Ils inhibent l’activation (warfarine) ou l’action (héparine) du facteur X, donc empêche la transformation de la prothrombine en thrombine.

Question 45

Dans quel contexte la Warfarine est-elle utilisé?

Answer 45

pour traité les embolie pulmonaire et veineuse, en cas de fibrillation auriculaire, de remplacement de valves cardiaque et après un infarctus du myocarde.

Question 46

Décrit spécifiquement le mécanisme de fonctionnement de la Warfarine.

Answer 46

La Warfarine va empêcher l’activation des facteurs 2,7,9 et 10.

En effet, c’est facteur ont besoin de la vitamine K comme cofacteur de leur synthèse par le foie. Ces facteurs subissent une modification post-traductionnelle dépendante de la vitamine K. La vitamine K hydroxyquinone est tranformé en vitamine K époxyde par la vitamine K carboxylase. Pendant cette réaction, la vitamine K car boxylase urilise les résidu d’acide glutamique enlevé à la vitamine K hydroxyquinone et les donnes aux facteurs 2,7,9 et 10, permettant leur carboxylation et leur forme biologiquement active. Le résidu de la vitamine K, donc la vitamine K époxyde est recyclé par l’enzyme réductase VKOR.La warfarine inhibe cette enzyme et donc empêche le recyclage de la vitamine K. donc, empêche l’activation de ces facteurs.

Question 47

Décrit la distribution de la warfarine dans l’organisme.

Answer 47

La Warfarine ce distribue dans le foie, les poumons, la rate, les reins et traverse le placenta.

Il a un indice thérapeutique étroit qui nécessite un ajustement posologique graduelle.

Question 48

Que fait-on lors d’une occlusion d’une artère?

Answer 48

Lorsqu’une artère se bloque complètement, on a 20 min avant que les cardiomyocytes meurent.

La meilleure façon de limiter les dégâts causés par l’occlusion ‘une artère par un thrombus est de reperfuser, soit en utilisant un traitement thrombolytique ou par angioplastie pour éliminer le caillot sanguin. Le traitement à plus ou moins long terme chez les patients avec infarctus du myocarde consiste à traiter les facteurs de risques par l’aspirine, les b-bloqueurs, les statines, les inhibiteurs d’ACE ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et des antiarythmiques.

Question 49

Que fait-on lorsque l’infarctus du myocarde progresse vers une défaillance cardiaque (insuffisance cardiaque)?

Answer 49

En cas d’insuffisance cardiaque, la paroi du coeur est aminci et le coeur est souvent dilaté avec une capacité de contraction limité.

Le traitement est similaire à l’infarctus et on ajoute des inhibiteurs de l’aldostérone et des diurétiques pour limiter la rétention de fluide (sinon on augmente la précharge et on met encore plus de travail pour le coeur et on augmente la pression artérielle ce qui augmente la post-charge. ). Les inhibiteurs d’aldostérone vont aussi limiter le remodelage, la surcharge calciques et les dommages myocardiques.

Question 50

Quelles sont les phases du potentiel d’action ventriculaire?

Answer 50

phase 0: dépolarisation rapide, changement brusque du potentiel membranaire causé par l’entrée massive de sodium dans les cardiomyocytes et par l’entrée de calcium dans les pacemaker. La vitesse de dépolarisation détermine la vitesse de conduction.

Phase 1: la repolarisation transitoire par la sortie d’ion K et le courant ItO

Phase 2: le plateau. équilibre électrique, le K sort et le Ca entre.

phase 3: repolarisation, inactivation des canauxCa

Phase 4: repos, rétablissement de l’équilibre ionique. Pompes et échangeurs.

Question 51

Quelles sont les 4 classes de médicaments antiarythmiques ? décrit.

Answer 51

Classe 1: sont des bloqueurs des canaux osdiques qui diminuent la pente de dépolarisation (phase 0) et qui augmentent le seuil du déclenchement de l’influx.

Classe 2: sont des b-bloqueurs qui ralentissent la fréquence cardiaque en diminuant la pente de la phase 4 de dépolarisation.

Classe 3: sont des bloqueurs des canaux potassiques qui ralentissent la repolarisation

Classe 4: sont des bloqueurs calciques qui causent une diminution de la force de contraction des ventricules.

Ils permettent tous d’ajuster le synchronisme, dépendamment des canaux problématiques.