College 4 Anxiety en anxiety disorders

Question 1

Overlap depressie en angst

Answer 1

In PFC en motorische cortex.
Uit zich in gebrek aan slaap, concentratie, vermoeidheid, arousal en psychomotorische componenten.

Question 2

Angststoornissen

Answer 2

• Gegeneraliseerde Angststoornis (GAD)
• Sociale angststoornis (SAD)
• PTSD
• Paniekstoornis

Question 3

Angst

Answer 3

• Fear/angst (acute reactie)
  Verbonden met amygdala-centered circuit.
  Paniek en fobie.
• Worry/zorg (achtergrondruis)
  Verbonden met corico-striato-thalamo-cortical circuit (CSTC).
  Angst, obsessies, angstige verwachtingen.

Over het algemeen: overactieve amgydala (maar ook connectie andere hersencentra).

Question 4

Overactieve amygdala

Answer 4

Stimuleert alle onderstaande gebieden:
● ACC & OFC → gevoelens van angst
● Pediagueductal gray (PAG) → vermijdingsgedrag (fight/flight; motorische reacties)
● Hypothalamus → endocriene output; amygdala → hypothalamus → HPA-as
○ CRH (hypothalamus) → ACTH (hypofyse) → cortisol (bijnieren) → meer energie beschikbaar (→ allostatic load)
● Parabrachial nucleus (PBM) → kortere en snellere ademhaling
● Locus ceruleus → kern in hersenstam met noradrenerge cellichamen; zorgt voor autonome regulatie (bloeddruk, hartslag, zweten, trillen, …)
● Hippocampus → amygdala en hippocampus kunnen elkaar wederzijds versterken (PTSS)

Question 5

Vermijding

Answer 5

Gerelateerd aan Pediaqueductal gray (PAG) (it’s gray and running away).
Dit gebied heeft te maken met vermijdingsgedrag; fight, flight, freeze (motorische reacties).

Question 6

Fight/flight

Answer 6

Dorsale/dorsolaterale PAG gestimuleerd en vindt sympathische activatie van NA en adrenaline plaats. Ook worden glucocorticoiden geproduceerd en krijg je een verhoogde hartslag (tachycardia), want je moet in actie komen.

Question 7

Freezing (kan zinvolle reactie zijn)

Answer 7

Ventrale/ventrolaterale PAG gestimuleerd en is er zowel sympathische als parasympathische activatie (wissel indien nodig). Je hebt zowel bradycardia als tachycardia.
Ook worden acetylcholine, glutamaat en serotonine afgegeven.

Question 8

Endocriene output van angst

Answer 8

Een overactieve amygdala stimuleert hypothalamus en zorgt voor meer cortisol afgifte –> meer energie beschikbaar.
Zorgt voor verhoging allostatic load over langere tijd (meer kans op CAD, DMT2, beroerte).

Question 9

Ademhalingscentrum

Answer 9

Overactieve amgydala –> stimuleert Parabrachial nucleus (PBN)
- verhoging ademhaling, want je moet wegrennen
- korte ademhaling, hyperventilatie,
- verergering van astma
- gevoel van verstikking

Question 10

Autonome output van angst

Answer 10

Actieve amygdala stimuleert locus ceruleus (= kern in hersenstam met noradrenerge cellichamen)
- Zorgt voor autonome output –> activeren van bloeddruk & hartslag en tremor, zweten, verhoogde hartslag, hyperarousal, nachtmerries.
- Langere periode te actief –> allostatic load.

Question 11

Hippocampus

Answer 11

De amgydala en hippocampus kunnen elkaar wederzijds versterken.
Herinneren of een ‘niet pluis gevoel’ kunnen zorgen voor herbelevingen of andersom. Dit is ook onderdeel van PTSS.

Question 12

Neurotransmitters fear/angst

Answer 12

5HT, GABA, glutamaat, CRF/HPA, NE en voltage-gated ion channels.

Question 13

Neurotransmitters worry

Answer 13

5HT, GABA, glutamaat, DA, NE voltage-gated ion channels.

Question 14

CSTC loops

Answer 14

Gaan over worry en zijn een hersencircuit dat de uitvoering van beweging, gewoontevorming en beloning controleert.

Question 15

GABA

Answer 15

Is de belangrijkste inhibitoire neurotransmitter van het brein.
De GABA receptor bestaat uit 5 verschillende subunits waar o.a. GABA, alcohol en benzodiazepines (tegen angst) aan kunnen binden.

Question 16

Productie GABA

Answer 16

Wordt gemaakt uit het aminozuur glutamaat.
GAD is een enzym dat glutamaat omzet in GABA. VIAATs zijn transporters die GABA opslaan in vesicles waar het bewaard wordt tot afgifte in de synaps

Question 17

Terminatie GABA

Answer 17

Een deel van GABA kan worden heropgenomen door een heropname transporter GAT en terug in vesicles gestopt door VIAAT, een ander deel wordt gedeactiveerd/afgebroken in de synaps door GABA-T (GABA transaminatie enzymen).

Question 18

2 typen postsynaptische receptoren waar GABA aan kan binden

Answer 18

1. Ligand-gated ion kanalen
2. G-protein linked receptor

Question 19

Ligand-gated ion kanalen

Answer 19

= ion kanalen die open/dicht gaan door binding van een ligand.

• GABA-A (receptor complex)
  1. Ongevoelig voor benzo’s → continue lichte inhibitie / tonische remming
  2. Gevoelig voor benzo’s → periodische boost van inhibitie/remming
• GABA-C (receptor compex)

= remmende chloride kanalen (Cl-) –> meer negatieve deeltjes (Cl-) de cel in: hierdoor wordt de kans op een actiepotentiaal kleiner.

Question 20

G-protein linked receptor

Answer 20

• GABA-B
  -> calcium en kalium; betrokken bij pijn, geheugen en stemming.

Question 21

Agonisten

Answer 21

Diazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Oxazepam, Phenazepam, Temazepam (pammetjes).

Question 22

Antagonist

Answer 22

Flumazenil (werkt effect van diazepams tegen).
Nuttig als je iemand wakker/alert wil krijgen; opheffen van bewustzijnsverlaging; tegengif voor overdosis diazepam.

NAM (negative allosteric modulator) doet niks met GABA, maar zorgt ervoor dat benzo’s niet kan binden (! GABA kan dus wel gewoon binden).

Question 23

GABA-A receptoren

Answer 23

1. Ongevoelig voor benzodiazepines
   (Reageert wel op alcohol, maar niet op benzo’s.)
   - extrasynaptisch
   - tonische remming -> continue lichte remming
2. Wel gevoelig voor benzodiazepines
   (Reageert op benzodiazepine)
   - postsynaptisch
   - periodische boost van remming: er komt opeens een grote hoeveelheid geladen deeltjes in de cel als je benzo’s neemt
   - invloed op slaap en angst
   - abnormale expressie wordt geassocieerd met epilepsie

Question 24

Benzodiazepine

Answer 24

Is een PAM (positive allosteric modulator) voor GABA. Het bindt op en andere plek dan GABA op de receptor, en als het samen met GABA bindt versterkt het het effect.

Bijwerkingen: effect neemt af en kans op verslaving en ontwenningsverschijnselen. Alleen korte termijn gebruik.

Question 25

A2 ligands

Answer 25

Zijn gabapentin en pregabalin.
Ze verminderen overactivatie van amygdala gerelateerde hersengebieden.

Dit doen ze via VSCC (voltage sensitive calcium channels). VSCC gaat open bij een verschil in lading in het membraan. Dan stroomt calcium naar binnen en wordt glutamaat afgegeven. Glutamaat is activerend en draagt dus bij aan angst.

Een A2 ligand bindt aan een open en actief VSCC, en voorkomt instroom van calcium en dus afgifte van glutamaat. En hiermee dempt het dus angst.

! Zie dit los van GABA

Question 26

SSRIs en SNRIs (lange termijn)

Answer 26

Werken door het blokkeren van de reuptake van serotonine. Serotonine kan angst in stand houden en is betrokken bij het CSTC circuits. Bij minder serotonine afgifte is er minder angst.

Question 27

Buspirone (korte termijn)

Answer 27

Is een serotonine 1A partial agonist: in een gebied met teveel serotonine zorgt het voor wat minder, in een gebied met te weinig voor wat meer. Het balanceert de boel.

Question 28

COMT

Answer 28

Breekt catecholamines af, waaronder dopamine, noradrenaline en adrenaline.

Question 29

Behandeling van angst in het kort

Answer 29

1. Eerstelijns behandeling
   a. SSRI & SNRI → lange termijn
   b. Benzo’s & buspirone → korte termijn
2. Benzo’s liever kortdurend bij begin andere behandeling (want afhankelijkheidsgevaar)
3. Voor sociale angst ook beta blokkers bij acute angstklachten van het autonome z.s.
4. PTSS → SSRI & SNRI
5. OCD → SSRI
6. Tweedelijns en niet-farmacologische behandeling via GGZ richtlijnen / zorgstandaarden

Question 30

Fear conditioning

Answer 30

Heel veel dingen die we op een dag doen zijn geconditioneerd. Bij PTSD is er sprake van heel sterke fear conditioning → in de amygdala worden bepaalde patronen versterkt door meer uitlopers of receptoren.

Question 31

Reconsolidation

Answer 31

De angst wordt bevestigd en versterkt door de geconditioneerde reactie.

Question 32

Extinction

Answer 32

De aangeleerde geconditioneerde angst dooft uit (door bijv. veel GABA).

Question 33

PTSD

Answer 33

Wordt gekarakteriseerd door een versterkte noradrenerge reactie en de vermindering van ‘extinction learning’.
Oftewel: extinctie van angst treedt minder of te weinig op, terwijl reconsolidation wel plaatsvindt. Hier is dus noradrenaline bij betrokken.
Behandeling -> beta blocker

Question 34

Betablokkers

Answer 34

Mogelijke medicatie PTSD is propranol.
(Prophylactic (preventief) remt reconsolidatie van angstige herinneringen -> niet gebruikt binnen klinische praktijk vanwegen weinig bewijs.)

Het ideale moment voor een beta blokker is TIJDENS de memory activation (MR): bij de herbevestiging van angst in de amygdala moet je juist de betablokker geven!

Question 35

Propranolol

Answer 35

Studies naar effectiviteit bij angst hebben verschillende bevindingen:
- Waarschijnlijk verminderde emotionele opwinding tijdens terugkeer naar een geconditoneerde context.
- Effectiviteit reconsolidatie van angstige herinneringen is beperkt.
- Werkt niet voor acute stress stoornis bij pediatrische trauma’s.

Question 36

Oxytocine

Answer 36

Geeft een ‘het is veilig’ gevoel en zou kunnen worden gebruikt bij PTSD. Maar het is gecompliceerd in de praktijk.

Question 37

MDMA

Answer 37

Laat veelbelovende resultaten zien voor de behandeling van PTSS. Speelt in op emoties en geheugenverwerking, maar meer onderzoek is nodig.