College 3 granulomateuze ontstekingsprocessen Flashcards
Wat is de eerste reactie die optreedt bij een acute ontsteking?
Oedeem en exsudaat vorming doordat vanwege de verhoogde permeabiliteit eiwitten en vocht uit de vaten treden
Wat gebeurt er in de eerste dagen van een ontsteking?
Dag 1-3: ontstekingsinfiltraat met vooral neutrofiele granulocyten = actieve/acute ontsteking
–> neutrofielen gaan kapot door degranulatie/apoptose –> dit wordt opgeruimd later door de macrofagen
Na dag 3: influx van macrofagen (en monocyten) –> kleine donkere kernen in weefsel
Dag 7: genezing of overgang naar een chronische ontsteking
Wanneer eindigt een acute ontstekingsreactie?
- schadelijke agens is geëlimineerd
- Pro-inflammatoire mediatoren gedownreguleerd
- Anti-inflammatoire mediatoren ge-upreguleerd
- Herstel is in gang gezet
Waarmee heeft het herstel een relatie?
Met de schade aan het BW-skelet
Waardoor kan een chronische ontsteking ontstaan?
- persisterende schade
- chronische infecties
- Auto-immuun ziekten
- virale infecties: beginnen niet met acute ontstekingsreactie met neutrofielen –> begint met lymfoctair infiltraat
Wat is een chronische ontsteking? Wanneer spreke we hiervan? Wat zijn drie kenmerken?
= ontsteking van langere duur tenminste > 7 dagen
Kan weken/maanden duren
Wanneer: geen genezing na 7 dagen
Kenmerken:
- angiogenese
- mononucleaire cel infiltratie: macrofagen en lymfocyten met weefseldestructie
- bindweefsel formatie (fibrocyten) als een soort weefselherstel
GEEN neutrofielen!!
Wat is er histologisch te zien bij een chronische ontsteking? Hoe herkennen we de cellen?
- Infiltratie van mononucleaire ontstekingscellen (lymfocyten en macrofagen)
- geen (of hooguit enkele) neurofielen
- weefseldestructie
- BW formatie met angiogenese en fibrose
Donkere puntjes: lymfocyten
Bleke cellen: fibroblasten of macrofagen met debris in het cytoplasma
GEEN neutrofielen
Waar komen macrofagen voor? Wat is er anders aan deze macrofagen?
- hersenen: microglia
- bloed: monocyten (voorlopers)
- bot: osteoclasten
- long: alveolaire macrofagen
- LK: macrofagen
- BW: histiocyten
- Lever: Kupffer cellen
- peritoneum: peritoneale macrofagen
Zijn residente weefselmacrofagen: komen rechtstreeks uit de doorzak –> zijn dezelfde cellen maar hebben andere naam
Zijn hier dus fysiologisch aanwezig
Wat is kenmerkend voor een macrofaag in vergelijking tot een monocyt op het cellulaire gebied?
Macrofaag:
- Open chromatine: moet veel DNA afgeschreven worden
- Veel mitochondriën
Monocyt is een voorloper van de macrofaag en bevindt zich vn in de circulatie
Wat is de rol van macrofagen bij een inflammatie?
- macrofagen komen in exsudaat
- vorming van epitheloide cellen
- vorming van multinucleaire reuscellen
- fagocytose
- cytokine productie
Wat is de eerste functie van macrofagen bij een ontsteking?
Monocyten uit de bloedbaan –> chemotaxis naar weefsel en schade –> weefsel resten en dode neutrofielen opruimen
Welke cytokines bepalen de differentiatie van de macrofagen?
- Monocyt in circulatie
- adhesie en transmigratie
- weefselmacrofaag
M1: door IFN-y en microben
M2: door IL-13 en IL-4
Wat zijn de effecten van de M1macrofagen?
M1:
- productie van ROS en NO
- productie van proteases en lysozymen
- cytokines en chemokine productie
- coagluatie factoren
- AA metabolieten
Effect:
- fagocytose en doden van bacterien en fungi
- inflammatie
Wat zijn de effecten van de M2macrofagen?
uitscheiden van:
- groeifactoren (PDGF, FGF, TGF-b)
- fibrogenic cytokines
- angiogenese factoren (VEGF)
- remodelling van de collagenese
Effecten
- Weefsel reparatie en fibrose vorming
- anti-inflammatoire effecten
Blijft een macrofaag voor de rest van zijn leven dezelfde soort?
Nee
ze leven lang en kunnen gedurende hun leven switchen tussen meerdere subtypes en dus ook tussen M1 en M2
Welke twee celtypen zijn erg betrokken bij chronische ontstekingen?
- macrofagen
- lymfocyten
Deze cellen vormen een cirkel die de chronische ontsteking instant houdt door productie van factoren die elkaar activeren
Dit blijft actief zolang de schadelijke agens nog aanwezig is
Wat is het samenspel tussen de macrofagen en de T-lymfocyten?
M1 macrofaag produceert IL-12
IL-12 stimuleert de T-lymofcyt
T-lymfocyt produceert INF-y –> stimuleert de macrofaag tot oa de vorming van M1
Als wat zien we de granulerende ontsteking ook wel?
Als overgang van acute ontstekingsreactie naar herstel van weefselschade door litteken vorming
Wat is er histologisch te zien bij een granulerende ontsteking? Hoe noemen we dit?
- jonge bloedvaten
- fibroblasten proliferatie (per secundam herstel)
- Gaat in latere fases over in cel arm BW (= litteken)
- kan samengaan met/grenzen aan gebieden waar nog wel acute ontsteking is –> op overgangsgebied soms nog wat neutrofielen
Granulatie weefsel
Wat bepaalt de hoeveelheid BW dat wordt gevormd? Met wat voor relaties gebeurt dit?
De cytokine balans door aanzetten van fibroblasten (synthese van de ECM)
Geen 1 op 1 relaties: pleiotrope effecten en cytokine netwerken
Waardoor ontstaat angiogenese?
Door angiogenetische (groei)factoren
bvb VEGF, Notch-signalen
Hoe verloopt de angiogenese?
- angiogenetische factoren zoals VEGF en Notch signalen
- pericyt (om BM heen) loslating door angiopoetine
- basaalmembraan degradatie door MMPs
- uitgroei vasculaire stengel (met pericyt recruitment)
- Dit gebeurt ook bij een ander bloedvat
- Groeien naar elkaar toe
- Formatie van een nieuw vat als ze elkaar raken
Wat zie je in granulatie weefsel mbt de angiogenese?
Half afgemaakte vaten waaruit erytrocyten en bloedbestandsdlen lekken
Welke cellen maken ontstekingsmediatoren?
- Macrofagen
- B-lymfocyten
- T-lymfocyten
- trombocyten
- mestcellen
- eosinofielen
- large granular lymphocytes
Hoe werken ontstekingsmediatoren op fibroblasten?
Allerlei cellen produceren deze factoren
De balans bepaalt vervolgens wat de fibroblast gaat doen
- Chemotaxis
- Mitose (delen)
- matrix synthese
Wat is een voorwaarde voordat herstel kan plaatsvinden? Welk zorgt hiervoor?
Eerst moet alles opgeruimd door vn macrofagen
Rol van de ontstekingsreacties: eliminatie van de prikkel en opruimen
Bij welk van de herstel varianten treedt een granulerende ontsteking op?
- per primam: maar zo weinig dat eigenlijk niet echt zichtbaar is
- per secundam: zichtbaarder want litteken vorming en veel meer
Welk mechanisme kan bij sommige COVID patiënten voor problemen zorgen?
Post-COVID pulmonale fibrose waardoor longfunctiestoornissen
Dexamethason kan helpen
Wat is een granulomateuze ontsteking?
Een teken van een chronische ontsteking die voortduurt
LET OP: het is GEEN Granulatieweefsel!!!
Wat is de histologische uiting van een granulomateuze ontsteking? Wat zie je?
Granuloom met:
- macrofagen
a) epitheloid macrofagen
b) langhanse type reuscellen
c) Vreemdlichaam type reuscellen - Lymfocyten (vooral T)
- plasmacellen
- wal van fibroblasten
Vaak: centrale necrose (doordat gebied afgesloten wordt van O2 en nutriënten)
Welke cellen zijn niet obligaat voor een granoloom? Welke wel?
NIET: Meerkernige Reuscellen
WEL:
- epitheloide Mf
- lymfocyten
- fibroblasten
Wat zijn de mogelijkheden wanneer een macrofaag iets heeft gefagocyteerd dat niet echt verteerbaar is?
Als toxisch:
- materiaal wordt gedood en verteerd
- Macrofaag gaat dood –> andere Mf gaat dit proberen te fagocyten en weer proberen
- transformatie naar epitheloide macrofaag: deze zijn agressiever (tekenen van secretaire activiteit)
- Fusie van macrofagen: meerkernige rascal can Langhans in een poging het agens alsnog te vernietigen
Als niet toxisch:
- geen vertering, maar blijft liggen bvb stoflongen
Wat voor soort reactie is een granulomateuze ontsteking immunologisch gezien? waarbij wordt dit nog meer gezien?
Type IV hypersensitiviteitsreactie
bij:
- contact dermatitis
- MS
- DM1
- RA
- IBD
- TBC
Wat zijn de effectormechanismen van de Type IV overgevoeligheidsreactie?
- activatie van macrofagen bij granoloom vorming door cytokines
- CD8+ cellen
Wat is de type IV overgevoeligheidsreactie?
- Ag wordt gefagocyteerd dor macrofagen en gepresenteerd aan T-cellen
- Activatie van de CD4+ T-cellen
- Productie van cytokines en chemokines –> kunnen leiden tot weefselschade onder andere omdat ze cellen stimuleren tot de productie van ROS
- Activatie van CD8+ cellen
- kan leiden tot celschade
Wat is de relatie tussen granulomen en type IV hypersensitiviteitsreactie?
- geactiveerde CD4+ cellen produceren pro-inflammatoire cytokines
- leidt tot massale activatie en recruitment van macrofagen en monocyten
- Mf proberen Ag op te nemen en te verteren maar als dit niet lukt fuseren zij soms waardoor productie van meerkernige Reuscel en epitheloide macrofaag
Hoe werkt de granoloom formatie?
- APC presenteert Ag aan CD4+ cel
- productie van IFN-y door CD4+ cel
- activatie Mf –> probeert fagocytose –> vertering lukt niet
- vorming meerkernige Reuscel en epitheloide macrofagen om schadelijke agens te omkapselen
- fibroblasten maken kapsel om geheel heen
Alles aangestuurd door lymfocyten
Waarbij kan granoloom vorming optreden?
- immunologische reacties (type 4 hypersensitiviteit reactie)
- Reactie op vreemd lichaam
A) exogeen bvb prothesemateriaal
B) endogeen bvb haren, hoorn (door barsten epidermis cyste)
Hoe werkt de primaire long TBC?
- tuberkel bacterie wordt herkend door alveolaire macrofaag–> fagocytose
- lukt niet goed
- vermeerdering van bacterie in fagolysosoom (remt de saturatie, voorkomt verzuring, en zorgt voor ineffectieve fagolysosoom formatie)
- activatie van CD4+ cellen door IL-12 en MHC-2 op TCR
- productie van IFN-y wat veel macrofagen en T-cellen aantrekt naar het weefsel
- Kan fagocytose van bacterien en killing
ALS niet goed lukt:
- productie van TNF en chemokines –> trekt monocyten aan
- granoloom vorming met centrale necrose
Wat is histologisch te zien bij primaire long TBC?
- centrale necrose: weefsel vol met tuberkel bacterien die niet goed verteerd kunnen worden door de macrofagen waardoor epitheloid Mf of fusie tot reuscellen
- verkazende necrose
- intra-cellulair bacterien zichtbaar met de Ziehl-Neelsen kleuring
Wat zijn de mogelijkheden na primaire infectie van de tuberkel bacterie?
- primair complex met lokale verkazing
- progressie naar primair TBC
- massale hematogene verspreiding
- miliaire TBC (met granulomen in andere organen zoals milt en lever) - primair complex met lokale verkazing
- genezing met litteken vorming - primair complex met lokale verkazing
- latent aanwezig waarbij de bacterien formant aanwezig zijn (pulmonaal of extra-pulmonaal) - Latente aanwezigheid
- secundaire TBC door reactivatie
A) lokale verkazende destructieve laesies
- Massale hematogene verspreiding = miliaire TBC - Reinfectie
- secundaire TBC
- milliaire TBC
Wat is een hele ernstige vorm van TBC? Hoe is de mortaliteit?
Miliaire TBC met uitgezaaide granulomen/ontstekingen in veel organen
Is heel dodelijk
Maar is wel goed te behandelen als de juiste medicatie aanwezig is
Wat is de meest dodelijke TBC in ontwikkelingslanden?
miliaire TBC
Noem naast TBC nog drie andere voorbeelden voor granulomateuze ontstekingen
- Lepra
- Sarcoidose
- Vreemd lichaam
Wat is Lepra?
- mycobacterium leprae
A) tuberculoide vorm: granuloom vorming –> indicatie dat IS redelijk intact is
B) lepromateuze vorm bij een verminderde immuunstatus
Lepra zit graag in zuurvaste omgeving met een lage temperatuur –> weefsels als eerste aangetast
Wat is kenmerkend voor lepra?
Depigmentatie: melanocyten worden aangevallen door lepra waardoor leeuwengelaat
Wat is sarcoidose?
- waarschijnlijk een auto-immuun ziekte met
- niet verkazende granulomen
- alle organen kunnen aangedaan zijn
- meestal in longen
Wat zijn twee kenmerkendehistologische kenmerken van sarcoidose?
- GEEN centrale necrose dus NIET verkazende granulomen
- scherpte grens met weinig fibroblasten en lymfocyten = sarcomatoide reactie
Wat zijn voorbeelden van vreemd lichaam reacties?
- hechtdraad –> daarom verwijderen
- stukken prothese
- haar
- sequesters
Welke cellen zijn naast Mf nodig voor de granoloom formatie?
lymfocyten
Wat is samenvattend het verloop van de granoloom formatie?
- injury
- inability om de schadelijke agens te verteren
- falen van acute inflammatoire respons
- persisteren van injurious attend
A) cel remedieerde immuun respons = type 4 hypersensitiviteitsreactie
B) sequestering met macrofagen (vreemdlichaam reactie)
- aantrekken van macrofagen met epitheloid formatie en reuscel vorming
- granuloom formatie
Wat gebeurt er met een granoloom als het agens verwijderd wordt?
Valt hij uit elkaar
Wat is de DD van een granulomateue ontsteking?
Vreemd lichaam reactie
- Talk, asbest, silica
- prothese materiaal
- koolstof
- Berylliosis en andere metalen
Immunologisch type
- TBC
- kattenkrabziekte
- lepra
- brucellosis
- lymfogranuloma inguinale
- syfilis
- schimmel of parasitaire infecties kunnen soms
- m. Crohn
- sarcoidose
Is de oorzaak van de granoloom altijd bekend?
Nee
