College 2 adaptieve immuunrespons Flashcards
In welke volgorde reageert het IS bij een virus infectie?
- productie van cytokines door in het weefsel aanwezige cellen = type 1 IFN = IFN-a en IFN-b –> hierdoor gaat anti-viraal programma aan
Tijd: 0-5 dagen - NK-cel remedieerde killing van geïnfecteerde cellen die hun MHC downreguleren
Tijd; begint snel maar komt iets langzamer op gang –> gaat lang door - T-cel remedieerde killing van geïnfecteerde cellen –> hiermee eliminatie van de meeste virussen
Waarvoor zijn de innate en adaptieve afweer nodig?
Innate afweer met de cytokines en NK-cellen is voor het verminderen en voorkomen van de verspreiding –> kan niet alles elimineren
Adaptieve afweer: om geheel te elimineren
Waardoor wordt de CD4+ geactiveerd?
- Ag presentatie op HLA-2 door APC
- Co-stimulatie vanuit APC van CD80/86 van APC op CD28 op CD4+ cel
- stimulatie van zichzelf door oa cytokines
Wat zijn de acties van de CD4+ na activatie?
- Stimulatie van de CD8+ cel zodat beter en sneller prolifereren
- stimulatie van B-cellen
- activatie van macrofagen in de weefsels
Waar vindt vooral de stimulatie van CD4+ cellen plaats?
Deze cellen zijn al rijp want CD4+
Stimulatie vooral in de secundaire lymfoide organen bvb LK en milt
Primaire immuunreactie komt hier op gang
Hoeveel naïeve Th-cellen zijn er met een specifieke TCR?
Totaal naïeve Th-cellen: 150 x 10^9
Totaal verschillende TCR: 25 x 10^6
6000 naïeve Th-cellen met een specifieke TCR
Waarom vindt activatie van Th-cellen door Ag presentatie niet plaats in de circulatie? Waar dan wel?
Omdat er maar 6000 naïeve Th-cellen zijn met die specifieke TCR –> kans dat Ag tegenkomt is niet zo groot
In LK = meeting points voor cellen en Ag –> Th-cellen circuleren constant tussen de verschillende LK
Welke cellen zijn vooral belangrijk voor de stimulatie van Th-cellen?
DC
Wat is het proces bij een ontsteking in de vinger?
Ag worden opgepikt door Langerhanscellen (specifiek voor de huid) en andere DC –> activatie cellen –> verlaten de huid en worden met de drainerende lymfe meegevoerd
Komen via de afferente lymfevaten in de drainerende LK terecht (voor de arm in de oksel) –> hier Ag presentatie
Hoe kunnen Ag in een Lk terecht komen?
- meegevoerd door cellen (APC)
- los
Hoeveel contacten tussen Th-cellen en DCs vinden er plaats in de LK? Hoe lang duurt een interactie?
een DC ontmoet > 500 Th-cellen per uur
Interactie duurt 3-5 minuten
Wat gebeurt er bij een match?
Ag op DC komt dus overeen met TCR
Eerst: transiente interactie = tijdelijk namelijk < 10 minuten
Daarna: stabiele interactie van enkele uren
Hoe wordt de interactie van tussen Th-cellen en DCs ook wel genoemd?
Immunologische synaps
Hoeveel signalen zijn nodig om de Th-cel te stimuleren? Beschrijf deze
3 signalen zijn nodig (+ 1 versterkt het signaal)
- Peptide op het MHC-2 wordt herkent door de TCR
- CD4 stabiliseert dit complex - binnen enkele uren zal de T-cel CD40 ligand upreguleren –> bindt op CD40 op DC –> versterkt signaal voor DC om CD80/86 meer tot expressie te laten komen
- Co-stimulatie van CD80/86 (DC) en CD28 (T-cel) –> IL-2 productie
IL-2:
- overleving van T-cel
- proliferatie - Cytokines: geproduceerd door T-cellen en DC
- differentiatie T-cel (activatie)
- activatie van DC
Signaal 1, 3 en 4 zijn NODIG
Signaal 2 is versterkend
Wat is de rol van het CD4 (en CD8)?
- versterken van de interactie tussen de TCR en het HLA-molecuul
- stabilisatie van de interactie
Hoe ziet de immunologische synaps eruit?
Contactpunt tussen de T-cel en APC
- TCR worden omgeven door een ring van adhesiemoleculen –> integrines en hun liganden
bvb ICAM1 –> ligand hiervan bindt aan LFA1 (= integrine)
- TCR en HLA zitten dus in het centrum
Wat is het doel van de adhesie moleculen rond de TCR?
- versterkt de interactie tussen TCR en HLA
- versterkt het TCR signaal
Wat gebeurt er als bij de Th-cel activatie enkel de Ag presentatie plaatsvindt?
Er ontstaat niet genoeg IL-2
- T-cel gaat in
a) apoptose
b) anergie (niet dood, maar reageert niet meer op prikkels
Wat is het gevolg van energie bij Th-cel(len)?
Tolerantie tegen het betreffende Ag –> IS reageert niet echt op het Ag
Welke cytokine heeft een belangrijke rol bij de Th-cel activatie en wat is de rol? Waarbij komt dit vrij?
IL-2
- signaal voor de overleving van de Th-cel
- stimuleert de proliferatie
Komt vrij bij de co-stimulatie
Wat is het effect als bij de Th-cel activatie enkel de Ag presentatie en de co-stimulatie plaatsvindt (2 van de 3 signalen)?
Wel activatie
- proliferatie door IL-2
- Niet genoeg differentiatie waardoor ze te immatuur blijven
Wat zijn grofweg de 3 rollen/effecten van de drie activatie mechanismen van de Th-cel?
- TCR op Ag-HLA-2 = activatie
- CD80/86 op CD28 met productie van IL-2
= survival - Cytokines op de cytokine receptor = differentiatie
Wat ontstaat er wanneer alle drie de activerende signalen voor de Th-cel worden gegeven?
Effector T-cellen
Waar bevinden zich de onrijpe DCs?
- circulatie
- weefsels
- LK
hoe noemen we het dat de Th-cel en de DC beiden geactiveerd worden door de interacties?
Crosstalk
Wat doet een rustende DC? Wat is het effect?
- endocytose ++ (detecteert Ag en verwekt deze)
- expressie van MHC-2 is vrij laag
- Relatief weinig co-stimulatoire moleculen (CD80/86) op oppervlak
Tolerantie
Hoe worden DCs geactiveerd?
- microbiële factoren die binden aan bvb een TLR
- geactiveerde T-cel bindt met CD40L op T-cel
Hoe kan een DC extra geactiveerd raken? Wat is het effect hiervan?
Hoe meer verschillende pathways geactiveerd raken (bvb TLR etc) hoe meer geactiveerd
Beter Th-cel stimulatie
Waar bevinden de rijpe DC zich?
In de LK
Wat is kenmerkend aan rijpe DCs? Wat is het effect?
- Endocytose in vrij lage mate
- MHC-2 expressie op oppervlak is hoog ++
- co-stimulatoire moleculen (CD80/86) op oppervlak is hoog ++
Hoe wordt de Th-cel activatie gereguleerd?
Door inhibitie
Na activatie van T-cel krijg je upregulatie van
- CTLA-4
- PD-1
–> Deze hebben een hogere affiniteit voor het CD80/86 en PDL-1 dan het activerende CD28
–> inhibitie
Wat is het effect wanneer een Ag-HLA2 wordt gepresenteerd aan een Th-cel en tegelijk het CD80/86 bindt aan CTLA-4?
netto effect is Inhibitie
Wat is het probleem bij tumoren en de T-cel activatie?
Ideale situatie: Ag wordt door APC opgepakt en via HLA-1 aan CD8+ cellen laten zien waardoor meteen eliminatie
Echter: tumor Ag worden gezien als exogeen –> gevolg is dat het enkel via HLA-2 aan Th-cellen gepresenteerd kan worden
HLA-1 kan enkel endogene Ag uit het cytosol presenteren aan CD8+ cellen
Hoe wordt het probleem met CD4+ cellen en CD8+ cellen activatie bij tumorcellen opgelost?
Cross-presentatie
Sommige (specifieke) APC hebben een route die ervoor zorgt dat het Ag wat in het endosoom terecht komt ook gedeeltelijk in het cytosol komt waardoor het via daar op HLA-1 kan worden gezet en aan CD8+ kan worden gepresenteerd
Wat bepaalt de T-cel differentiatie?
Cytokines geproduceerd door cellen in de weefsel
–> aansturen DC in bepaalde richting waardoor bepaalde cytokine productie
–> helpen met polariseren T-cellen door bepalen welk programma met transcriptiefactoren aangezet wordt en dus ook wel cytokines er verder worden geproduceerd
Welke soorten Th-cellen zijn er en door welke cytokines worden zij gestimuleerd?
Th-17 cellen door TGF-b en IL-6 met RORyT pathway
Th-1 cel: door IL-12 en IFN-y met T-bet pathway
Th-2 cel: door IL-2 met GATA-3 pathway
Treg-cel: door TGF-b met FoxP3 pathway
Treg1/Th-3 cel: door IL-10
Welke cytokines maken de verschillende Th-cellen?
Th-17: IL-6 en IL-17
Th-1: IL-2 en IFN-y
Th-2: IL-4 en IL-5
Treg: TGF-b en IL-10
Treg1/Th3: IL-10 en TGF-b
Hoe zorgen virussen en intra-cellulaire bacterien voor de differentiatie van Th-cellen?
Virussen en intra-cellulaire bacterie:
TLR op DC ziet het waardoor DC IL-12 maakt
+ NK-cel maakt bij activatie IFN-y waardoor DC IL-12 gaat maken
–> Dif naar Th-1 cel
Hoe zorgen parasieten voor de Th-cel differentiatie?
- eosinofiel maakt veel IL-4
- herkent door CTR op DC –> door IL-4 wordt de DC richting op gestuurd
- Th-2 respons
Hoe zorgen fungi en bacterien voor de Th-cel differentiatie?
- Herkent door de CTR op DC
- productie van IL-23 (en IL-1 en IL-6)
- TGF-b
Th-17 respons
Hoe zorgen bacterien en parasieten voor de Th-cel differentiatie?
- herkent door DC
- productie van IL-10 en TGF-b
- T-reg
Wat is belangrijk voor de T-cel differentiatie?
Locatie/milieu (darm, huid, LW) bepaalt oa hoe de DCs geactiveerd raken en dus hoe de Th-cel
Welke MO zorgen voor welke Th-cel respons?
Virussen en intra-cellulaire bacterien voor Th-1 respons
Parasieten voor Th-2 respons
Fungi (en bacterien) voor Th17 respons
bacterien en parasieten voor Treg respons
Wat herkennen NKT-cellen? Zijn zij adaptief of innate?
herkennen Ag CD1 type –> lipiden
Zitten er een beetje tussenin maar hebben WEL genherschikking van de receptor gehad
Wat zijn ILCs? Waarvoor zijn zij belangrijk? Hoe doen zij dat? Wat kunnen zij NIET?
Innate lymfoide cellen
Lijken op lymfocyten, maar ZONDER herschikte receptor
Snelle reactie op verstoringen in het weefsel (omdat dus genoom gecodeerde receptor)
Door cytokine productie –> dragen bij aan cytokine milieu die oa sturend werkt op de DCs (en uiteindelijk op de CD4+ cel differentiatie)
NIET zelf T-cellen activeren
Wat is het verschil tussen innate en adaptieve afweer?
Innate: genoom gecodeerde receptoren
Adaptief: gearrangeerde receptoren
Waarbij hebben ILC een rol?
- antimicrobiele immuniteit
- bij ontsteking
- organogenese bvb LK
- Soms voor metabolisme (obesitas)
Welke groepen ILCs zijn er en welke cellen horen daarbij?
Groep 1 ILCs: ILC-1 en NK-cellen
Groep 2 ILCs: ILC-2
Groep 3 ILCs: ILC-3 en LTi
Wat zijn de cytokines die gemaakt worden door de groepen ILCs en met welke cellen is dit vergelijkbaar?
Groep 1: IFN-y en TNF met Th-1 cel
Groep 2: IL-4, IL-5, IL-13
met Th-2 cel
Groep 3: IL-17 en IL-22 met Th-17 (en Th-22 respons)
Voor welke MO zijn de groep 2 ILCs goed?
Parasieten en wormen
Wat is het effect van cytokines op de adaptieve humorale afweer?
het cytokine milieu bepaalt de isotype class switch van B-cellen
IFN-y: IgG
IL-4 en IL-13: IgE
IL-10 en TGF-b: IgA
Waardoor worden de B-cellen gestimuleerd en wordt de Ig klasse switch aangezet?
Door de folliculaire DC
Wat zijn vier effector mechanismen van Ig en noem hierbij het onderdeel van het Ig?
- Neutralisatie = Fab-gemedieerd (Door binding Ag)
Fc-gemedieerd:
2. Complement activatie (na binding Ag)
3. Opsonisatie (na binding Ag)
4. Sensitisatie van mestcellen, NK-cellen en fagocyten (na binding Ag)
Noem de 6 cellulaire mechanismen die in actie komen bij een infectie
- activatie van PMN
–> degranulatie - Activatie macrofagen
- fagocytose
- Cytokine productie waardoor NK-cel activatie en Th-differentiatie - activatie NK-cellen:
- remming valt weg bij sommige MO waardoor uitstoot cytotoxische granules
- macrofaag activatie
- Th-cel differentiatie - Activatie gd-T-cellen:
- cytolyse door cT-cel
- cytokines: IFN-y door Th-cel - Activatie cT-cel:
aanvallen geïnfecteerde gastheercellen (GEEN directe killing MO) - activatie Th-cel door DC: IL-12 productie –> Th-effector –> IFN-y waardoor hyperactivatie macrofaag
Waarop hebben cT-cellen effect?
Geïnfecteerde gastheercellen
NIET op MO
Wat is een overgevoeligheidsreactie? Wat is het gevolg hiervan?
Wordt veroorzaakt door een disbalans tussen verschillende componenten van het adaptieve IS
Als lichaamsvreemde moleculen: allergie
Lichaamseigen moleculen: auto-immuunziekte
Wat voor soorten overgevoeligheidsreacties zijn er?
Type I
Type II
Type III
Type IV
Wat is de type I overgevoeligheidsreactie? Wat gebeurt er? Noem een voorbeeld
- Mestcellen binden IgE via de FceR op hun celmembraan
- als dit IgE een Ag herkent en crosslinks vormt wordt de mestcel geactiveerd
- degranulatie van de mestcel
- onder andere histamine komt vrij –> veroorzaakt allergische symptomen door onder andere inductie van vasodilatatie
bvb Hooikoorts
Wat gebeurt er bij een type II overgevoeligheidsreactie? Noem een voorbeeld
- IgM en IgG binden aan lichaamseigen cellen
- zorgen via de Fc-R voor activatie van leukocyten en het complement
- gevolgen: ontsteking van lysis van de cellen
bvb Ziekte van Graves
Wat gebeurt er bij een type III overgevoeligheidsreactie? Noem een voorbeeld
Door: oplosbare immuuncomplexen
- de immuuncomplexen slaan neer in de vaatwanden
- hier veroorzaken ze schade
bvb systemische lupus erythematodes (SLE)
Wat gebeurt er bij een type IV overgevoeligheidsreactie? Noem een voorbeeld
Door: T-lymfocyten
Ook wel: vertraagt type overgevoeligheidsreactie (DTH) omdat het een tijdje duurt voordat de effecten te zien zijn
- T-lymfocyten zorgen via oa cytokines en cytotoxische granules voor schade aan het weefsel
bvb Graft-vs-host disease na SCT
Welke route leggen naïeve b-cellen af?
Recirculatie tussen het bloed –> LK –> lymfe
–> bloed
Wat gebeurt er met een geactiveerde B-cel?
Naar de LK –> hier aangetrokken tot follikel
- activatie
- deling –> plasmablasten (effector)
- Naar merg van LK
- kortdurend als plasmacel Ig produceren
Indien goede follikelcentrum reactie
- vorming van geheugencellen
- via efferente lymfe recirculeren (zoals naïeve B-cellen)
- Ook naar beenmerg voor de langdurige Ig productie (langlevend)
- beenmerg is de belangrijkste plaats voor de Ig productie
Welke route leggen de naïeve T-cellen af?
Recirculatie tussen het bloed –> LK –> lymfe
–> bloed
Een APC activeert een naïeve T-cel. Welke twee routes kan hij op? Waar gaat hij dan heen?
- Effector T-cel: weefsels
- Geheugen T-cel: in LK eerst
Wat gaan de effector T-cellen doen?
na een immuunreactie:
- apoptose –> meeste cellen
- weefsel residente geheugen T-lymfocyten voor voorkomen herbesmetting
–> Hoe ouder persoon is, hoe meer van deze cellen iemand heeft
Wat gebeurt er met de geheugen T-cellen?
Twee soorten:
- Effector geheugencel CRR7-
Bevindt zich alleen in de circulatie en kan een effector el worden als er in de weefsels een immuunreactie nodig is
- Centrale geheugencel CRR7+
–> heeft een chemokine receptor die ervoor zorgt dat ze (net als natieve T-cellen) gaan recirculeren
Wat gebeurt er met de twee soorten geheugen T-cellen?
Effector geheugencel (CRR7-)
bevindt zich in de circulatie en kan, indien er een immuunreactie nodig is In de weefsels, een effector T-cel vormen (is dus nog niet volledig uitgerijpt maar kan dit later wel worden)
Centrale geheugencel (CRR7+)
Recirculeert maar rijpt dus niet meteen volledig uit –> kan indien een immuunreactie nodig is alsnog uitrijden naar een effector T-cel
Waarbij hebben de geheugen T-cellen een rol?
Bij de secundaire immuunrespons –> hier dan snelle deling en differentiatie
Bij de primaire immuunrespons moeten deze cellen namelijk nog gevormd worden
hoe weet een lymfocyt waar hij heen moet? Waar kan de lymfocyten heen in de LK?
Chemokines bepalen waar cellen naartoe getrokken worden in de LK
T-cel: naar paracortex door CCL19 en CCL21
B-cel: naar follikels door CXCL13
Waar komen lymfocyten de LK binnen?
Via de Hoog endotheliale venules -> geactiveerde endotheel cellen
Hoe wordt er gezorgd dat de lymfocyten blijven recirculeren als ze in een LK zijn?
De factor S1P = sphingosine-1-fosfaat
is een lipide
Concentratie hiervan is hoog in de lymfe en in het bloed en laag in LK
Als de lymfocyt receptoren voor S1P tot expressie brengt worden de cellen uit de LK getrokken
Bvb als ze geactiveerd zijn
Waarbij wordt er farmacologisch gebruik gemaakt van S1P? noem een voorbeeld
- S1P receptor agonist waardoor continue stimulatie
- internalisastie en afbraak van de receptor (want ongevoelig worden)
- geen reactie meer van die cel op een gradiënt in het S1P
- cel blijft in LK = lymfopenie
EN minder lymfocyten in bloed en perifere weefes
bvb bij MS (multipele sclerose) met ontstekingen in de hersenen
–> Door blokkade van de receptor komen er minder lymfocyten naar de hersenen om ontstekingen te veroorzaken
