College 2 Koorts uit de tropen: malaria en dengue

Question 1

Waarin worden koortsende ziektes ingedeeld?

Answer 1

• koorts met afwijkingen van lever en/of galwegen
• koorts met bloedingsneigingen
• koorts met eosinofilie
• koorts met GE-klachten
• koorts met gewrichtsklachten
• koorts met huidafwijkingen
• koorts met LW-klachten
• koorts met neurologische klachten
• persisterende of recidiverende koorts

Question 2

wat zijn de top 3 infectieziekten wereldwijd?

Answer 2

• Malaria
• HIV
• TBC

Question 3

Hoeveel mensen lopen risico op malaria? In welke leeftijd overlijden veel mensen aan malaria?

Answer 3

3,2 miljard

2/3 van de doden zijn kinderen < 5 jaar
En zwangeren

Question 4

Waar komt malaria veel voor?

Answer 4

• Afrika (sub-sahara)
• Zuid-Amerika vooral in het noorden hiervan
• zuid-oost Azie: Indonesië, India, Thailand, Cambodja, Birma

Question 5

Welke soorten malaria zijn er die een gevaar vormen voor mensen?

Answer 5

Veroorzaakt door plasmaodium soorten

1. Malaria tropica door p. falciparum
2. Malaria tertiana (3-daagse koorts) door p. vivat
3. Malaria tertiana (3-daagse koorts) door p. ovale
4. Malaria quartana < 1% (4-daagse koorts) door p. malariae
5. Apenmalaria (langstaart makaken) door p. knowlesie –> komt niet veel voor, geeft wel een ernstig beeld
6. Apenmalaria door p. Simium (lijkt op p. vivax)

Question 6

Wat is malaria voor NL?

Answer 6

Een importziekte: 200-300 patiënten per jaar

Question 7

Welke malaria komt het meeste voor?

Answer 7

Malaria tropica: 80%
- 80% endemisch
- meest voorkomend onder reizigers
- meest dodelijk

Question 8

Wat bepaalt het risico op malaria? Welke reizigers lopen het meest en het minste risico op malaria?

Answer 8

Afhankelijk van activiteiten

Meest:
- azielzoekers
- studie of werk reizen
- toeristen
- VFR = visiting friends and relatives (van mensen die oorspronkelijk uit een endemisch gebied komen, maar vast hier wonen bvb en op bezoek gaan)

Question 9

Hoe loopt met malaria op?

Answer 9

Via de anopheles muggen
–> deze muggen bepalen ook het verspreidingsgebied
–> Welk type malaria verschilt per mug en dus ook per locatie

Question 10

Wanneer loopt men het meest risico op malaria?

Answer 10

De mug is het meest actief van zonsondergang tot zonsopkomst (mn in de schemering)

Question 11

wat is de pathogenese van malaria?

Answer 11

• beet door geïnfecteerde mug
• via speeksel injecteert hij sporozoieten in de bloedbaan (via de huid)
  –> malaria parasiet zit in de speekselklier van de mug
• Sporozoeieten migreren naar de lever en dringen de kupffer cellen binnen –> Gebeurt < 30 min
  –> Een deel van de parasieten wordt al in de bloedbaan opgeruimd door het IS
• Er vindt transversie naar de hepatocyten plaats
• in de cel vorming van parasitaire vacuole en hij vermenigvuldigt zich intra-cellulair
• ontwikkeling van de sporozoieten in de over duurt 6-12 dg –> hepatische schizont (hepatische cel vol met parasieten
• Na minimaal een week scheurt de hepatocyt open waardoor de merozoieten in de bloedbaan komen (duurt < 60 sec)
• Merozoieten dringen erytrocyten binnen door binding aan receptoren op de ery (hier veilig want geen kern en geen MHC)
  = erytrocytaire cyclus
• replicatie van de parasiet waarbij eerst vroege trofozoiet (ring) en later late trofozoiet
• Bloed stadium schizont vorming –> scheurt open na 24-72h (erytrolyse)
• nieuwe merozoieten komen vrij en die kunnen nieuwe ery’s infecteren
• hierbij komen ook malaria-Ag, pigment en pyrogene stoffen
  –> Pyrogene stoffen zorgen voor koorts

Hypnozoieten: als de sporozoieten in de lever als slapende variant voorkomen
–> hierdoor kan het bij sommige mensen pas na een hele tijd tot uiting komen

Gametocyt: sommige ery’s differentiëren hiernaar –> circuleren in bloedbaan, maar zijn niet ziekmakend
–> hopen vooral opgezogen te worden door een nieuwe mug

Question 12

Waaraan zijn sommige soorten van malaria te herkennen?

Answer 12

P. vivax en P. ovale van malaria tertiana hebben een cyclus van 48h

Hierdoor elke 48h piekende koorts
Dag 1: koortspiek
Dag 2: parasieten in erytrocyt –> geen koorts
Dag 3: ery’s scheuren open
–> koortspiek

P. malariae: cyclus van 72h waardoor elke 72h een koortspiek (vierde dag) = malaria quartana

p. falciparum: alle koortstypes zijn mogelijk en er is dus geen specifiek koortspatroon
–> Kan welk piekende koorts geven, maar kan ook continu of grillig verloop hebben (ery’s breken niet op een specifiek moment open)

P. Knowlesi: replicatietijd van 48h maar geen synchronisatie en dus geen patroon

Question 13

wat gebeurt er als een mug een gametocyt opzuigt?

Answer 13

• een mug moet een vrouwelijke en mannelijke gametocyt opzuigen
• in de darm kan een zygoot ontstaan = ookinete
• hiermee kan een nieuwe persoon geïnfecteerde worden
  –> seksuele cyclus in de mug

Question 14

wat is de pathofysiologie in de kliniek van malaria?

Answer 14

• weefselhypoxie en shock
• orgaandisfunctie:
  vooral p. falciparum en p. knowlesi disfunctie in hart, longen, nieren, hersenen en GI
• immuun (de)activatie
• anemie: hemolyse, dysertropoiese (ander oppervlak)
• trombopenie: DIS, sekwesteratie milt
• DIS beeld

Question 15

Wat is de kliniek van malaria?

Answer 15

• koorts: let op specifieke patronen
• hoofdpijn, spierpijn, malaise –> grieperig beeld

Hierna kan het heel snel verlopen
- verandert bewustzijn: tot psychose, coma –> cerebrale malaria
- buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, slechte eetlust
- gewichtsverlies
- lendenpijn
- icterus, hepatosplenomegalie (in in eerste dagen), gestoorde leverfunctie

Kan overlijden
Maar kan ook met restschade (mn bij malaria tropicana)
- shock
- cerebrale disfunctie
- nierfalen
- ernstige anemie
- acidose
- hypoglycaemie
- leverfalen
- cardiale disfunctie

Question 16

Welke twee types plasmaodium kunnen uitgestelde aanval veroorzaken?

Answer 16

Vooral P. vivax en p. ovale want kunnen als hypnozoiet in de lever voorkomen
–> Zijn hier ook minder bereikbaar voor medicijnen

• P. vivax: tot vijf jaar na besmetting, maar meestal binnen 1 jaar
• p. ovale: tot 2 jaar na besmetting, maar meestal binnen 1 jaar

Question 17

Waarom verloopt een P. falciparum infectie ernstiger?

Answer 17

Malaria tropicane

1. invasie van erytrocyten is anders
2. Sequesteratie van geïnfecteerde ery’s
3. • P. vivax/ovale: enkel in jonge ery’s (ong 2%)
   • P. malariae: enkel in oude ery’s (ong 2%_
   • p. falciparum: alle soorten ery’s waardoor geen natuurlijke begrenzing van de parasietemie –> in theorie tot 100% (maar al overleden dan)
4. • Bij infectie eiwit factor tot expressie die kan binden aan factor op endotheelcellen
   • hierdoor plakken de ery’s in de capillairen (trage stroomsnelheid) aan de endotheelcellen
   • occlusie van de Bv –> tekort aan O2, voeding en geen afvoer van afval
   • hypoxie –> productie van lactaat –> ernstige celsterfte rondom capillairen –> orgaan disfunctie (nier en hersenen hier extra gevoelig voor)
     + activatie van IS waardoor nog meer schade

Question 18

wat is kenmerkend voor lab bij malaria?

Answer 18

• verhoogd CRP
• anemie
• trombopenie

P. falciparum ook verhoogd lactaat

Question 19

Welke mensen hebben een aangeboren resistentie tegen malaria?

Answer 19

• Sikkelcelziekte: HbS
• beta-thalassamie
• G6PD-def
  Door:
• verminderde groei en ontwikkeling in ery’s van parasiet
• verhoogde klaring van geinfecteerde ery’s
• hemozoine geïnduceerd pathologie lager

1. heterozygoten: beschermt tegen ernstige malaria (kleinere kans dat overlijden)
2. homozygoten: nadelig voor host

OOK RESISTENT:
p. vivax niet in West-Afrika voorkomend
- Duffy factor bloedgroep receptor op ery wordt hierdoor gebruikt
- komt hier niet voor op de ery’s
- kunnen niet geïnfecteerde worden door de parasiet

Question 20

Welke diagnostische middelen hebben we voor malaria? Wat is de gouden standaard?

Answer 20

1. Dikke druppel en uitstrijk = GOUDEN STANDAARD
2. Ag sneltesten of flowcytometrie (morfologie en DNA)
3. kwantitatieve Buffy coat analyse (QBC)
4. serologie: bevestiging doorgemaakte infectie
5. moleculair PCR: bevestiging soort en detectie lage parasietemie

Question 21

Hoe werkt de dikke druppel en uitstrijk diagnostiek?

Answer 21

1. Dikke druppel: meerdere lagen ery’s op elkaar –> niet fixeren
   - lyseren door waterige kleuroplossing
   - inhoud ery’s verdwijnt
   - netwerk met kernen van WBC en malariaparasieten
   - bekijken onder microscoop
   - concentratie techniek: waarbij veel groter bloedvolume bekijken –> toename van de SENSIVITEIT
   VOOR: vaststellen malaria
   BEELD: sterrenhemel –> veel parasieten (sterk paars gekleurd)
2. Uitstrijk:
   - Dun laagje bloedcellen maken
   - fixeren
   - kleuren
   - meer details zien
   - parasieten liggen nog in de ery waardoor makkelijker herkenbaar
   - Lagere SENSITIVITEIT bij screening
   VOOR: confirmatie en onderscheiden van soort

Question 22

In welke stadia kan de parasiet aanwezig zijn in de ery?

Answer 22

• trofozoiet: ringvorm
• schizont: helemaal vol met parasieten
• gametocyt: soort slapend

Question 23

Wat kan je met een flowcytometrie voor diagnostiek van malaria?

Answer 23

• normaal geen DNA in ery’s
• nu wel door parasiet
• kan tegenwoordig automatisch maar wordt nog niet op grote schaal gebruik t

Question 24

Hoe behandelen we malaria?

Answer 24

1. p. falciparum:
   a) niet ernstig ziek:
   - PO Atovaquon/proguanil (AP)
   - OF artemeter/lumefantrine PO (AL)
   b) ernstig ziek:
   - artesunaat IV, gevolgd door orale kuur –> veilig en effectief middel
2. p malariae of Knowlesi
   a) chloroquine PO: meestal kan dit (veilig en effectief)
   b) ernstig ziek: artesunaat IV, gevolgd door chloroquine
3. P. vivax of ovale
   a) chloroquine PI
   b) indien resistentie
   - mefloquine
   - Of AP
   - Of AL
   c) ernstig ziek:
   - artesunaat IV gevolgd door orale behandeling
   EN primaquine PO (hypnozoieten doden om uitgestelde aanval te voorkomen)
   - TENZIJ: G6PD-deficientie!!!

Question 25

Welke patienten zijn risicogroepen voor malaria?

Answer 25

• zwangerschap
• kind < 5 jaar
• ernstige nierfunctiestoornis < 30 ml/min
• asplenie
• immuundeficientie (primair of secundair)

Question 26

Welke infecties wil je niet missen bij koorts uit de tropen?

Answer 26

1. Voor jezelf/omgeving
   - TBC
   - Viraal hemorrhagische koortsen
   - ebola
2. Voor patient:
   - malaria
   - amoebenabces
   - buiktyfus
   - trypanomiasis

LET OP: alarmsymptomen

Question 27

wat is het allerbelangrijkste als iemand komt met welke klacht dan ook nadat hij/zij in de tropen is geweest?

Answer 27

UITSLUITEN VAN MALARIA

Question 28

Welke drie virale verwekker van infectieziektes uit de tropen zijn diagnostisch/anamnestisch lastig van elkaar te onderscheiden?

Answer 28

• denguevirus
• zikavirus
• chikugunyavirus

–> komen op veel dezelfde plekken voor en kunnen dezelfde klachten geven

Question 29

Wat is bewijzend voor een dengue infectie?

Answer 29

NS1-Ag –> materiaal van het virus zelf wat vrijkomt bij een infectie (vrij vroeg al aanwezig)

Erbij kunnen helpen IgM en IgG

Question 30

Hoe krijgt men dengue?

Answer 30

Vector:
- aedes aegypti = gele koorts mug
- aedus albopictus = Aziatische tijgermug

Question 31

Waarkomt de Aedes aegypti voor? Welke veroorzaker van dengue komt voor in Europa?

Answer 31

• bevolkte gebieden
• meestal niet > 1000 m hoogte (door temp)
• in > 100 landen

Aedes albopictus komt voor in Europa
- als zij iemand prikken die geïnfecteerd is met dengue worden zij ook geïnfecteerde
- dit geeft de mug dan door aan haar eitjes
- weer mensen infecteren
- lokale uitbraakjes die tot nu toe goed uit te doven zijn

Question 32

Wanneer steekt de aedes aegypti vaak? Wat is gebeurd er als de mug eenmaal besmet is?

Answer 32

overdag of vroege avond

Als eenmaal besmet kan de mug de rest van het leven het virus overdragen aan –> ook aan de eitjes die langdurige droogte goed kunnen weerstaan

Question 33

wat is kenmerkend voor het dengue virus?

Answer 33

• RNA-virus in een capside
• enveloped (meest immunogeen)
• structurele en non-structurele genen
• een niet-structureel eiwit is NS-eiwit –> diagnose

Heeft vier serotypes: 1 tm 4 (met 30% variatie hiertussen)

Familie: flaviuirussen met:
- Japanse encefalitis virus
- West Nile virus
- gele koorts virus
- tick borne encefalitis virus

Question 34

Wat zijn de klinische verschijnselen van dengue? Wat is de mortaliteit en de kans op ernstige infectie?

Answer 34

• 87% heeft geen klachten of nauwelijks klachten (door Ab)
• koorts
• hoofdpijn
• spier of gewrichtspijn
• huiduitslag

Mortaliteit: 1 op 1500
Ernstige infectie: 1 op 87 (vaak bij 2e infectie met een ander serotype)

Question 35

wat is de incubatietijd van dengue?

Answer 35

3-14 dg (veel korter dan malaria!!)

Question 36

Hoe kan je zonder diagnostiek onderscheid maken tussen dengue, zika en chikugunya?

Answer 36

1. trombopenie: vaker bij dengue! (niet bij Zika)
2. Conjunctivitis: heel veel bij zika
3. oedeem extremiteiten: heel veel bij zika (en niet bij andere twee)

–> onderscheid blijft lastig

Question 37

Welk virus is gevaarlijk voor zwangeren?

Answer 37

Zika kan voor ernstige afwijkingen zorgen bij het kind (microcefalie)

Question 38

waar komt dengue veel voor? hoeveel kans heeft men op een (ernstige) dengue infectie voor reizigers?

Answer 38

• latijns-amerika
• afrika
• azie

Infectie: 2%
ernstig: van de 2% krijgt ongeveer 0,9-3% (ong 2%) een ernstige infectie

Question 39

Waardoor heeft men een hogere kans op een ernstige dengue infectie?

Answer 39

1. pre-existente Ab tegen dengue (ander serotype)
2. Epidemie met ≥ 2 serotypes
3. Hoge viremie
4. DenV1 of 3

Question 40

Wat is het gevolg van een 2e dengue infectie?

Answer 40

1. als zelfde serotype: ruimen Ab het virus op waardoor erg mild beloop
2. Als ander serotype:
   - Ab herkennen het virus, maar ander serotype
   - Ab plakken eraan waardoor opname in macrofagen
   - Macrofagen en Ab kunnen het virus niet onschadelijk maken
   - duurt even voordat het lichaam door heeft dat de Ab niet werken
   - hierdoor meer tijd voor het virus om te repliceren waardoor mogelijk ernstiger beloop
   = immune enhancement

Question 41

Welke soorten dengue in de kliniek zijn er?

Answer 41

1. Aspecifieke koortsende ziekte
2. Klassieke dengue fever:
   - na korte incubatietijd
   - kleine koortspiek tegen het einde
   - hoeveelheid trombo’s daalt totdat de koorts is gezakt
   - aan het eind van de koorts komen huidafwijkingen
3. Dengue hemorrhagische koorts: (DHF)
   - hoge koorts
   - bloedingsneiging door trombopenie
   - indikking bloed
4. DSS = dengue shock syndroom: komt na DHF en kent hoge mortaliteit

Question 42

Wat is een kenmerkend symptoom van dengue?

Answer 42

Koorts, typisch zadelkoorts
- eerste hoge koorts
- zakt rond dag 3
- komt weer op op dag 5 (minder hoge tweede piek)

Question 43

wat is de diagnostiek van dengue?

Answer 43

• PCR: NS-1 Ag aantonen
• Ab IgM en IgM pas na enkele weken –> doorgemaakte infectie aantonen

Question 44

wanneer is er een ernstige dengue?

Answer 44

1. ernstige plasmalekkage met toename hematocriet wd
   - shock
   - vocht accumulatie in pleura of ascites
2. ernstige bloedingen
3. ernstig orgaanfalen
   - leverfalen: enzymen > 1000
   - CZS: convulsies en verminderd bewustzijn

Question 45

watt zijn de stadia van dengue?

Answer 45

1. koortsende periode
   - hoge viremie
   - koorts
2. kritische periode
   - koorts lager
   - trombo’s dalen (destructie en minder aanmaak)
   - stijging van hematocriet (plasmalekkage)
   –> risico op shock als die twee dingen samen gaan
3. herstel periode va dag 6
   - kleine koorts piek
   - trombo’s nemen toe
   - hematocriet neemt af

Question 46

wat is de behandeling van dengue?

Answer 46

• geen curatieve bh nodig
• ondersteunend: transfusies bvb
• wel experimentele dingen bezig: anti-virale middelen, MABs

PREVENTIE!!!!
- DEET
- beschermende kleding
- vaccinatie? nog niet breed

Question 47

Wat is het risico van een vaccinatie tegen dengue?

Answer 47

De immune enhancement