CM14 - Effets indésirables

Question 1

Concernant l’absorption intestinale de Rx :
a. Absorption active ou passive ?
b. Biodisponibilité limitée par ?
c. Transporteurs d’influx des Rx des entérocytes ?
d. Transporteurs d’efflux des Rx des entérocytes ?

Answer 1

a. Active surtout
b.
- Métabolisme de premier passage (cyt P450)
- Extrusion via glycoprotéine P
c.
- OATPs
- OCTs
- OATs
- OSTalpha/beta
- NTCP
- ASBT
- MRP1-6
- MATE
- MDR3
d.
- BCRP2
- MRP2
- MATE
- MDR1 (P-glycoprotéine)

Question 2

Plus l’affinité d’un Rx pour les protéines plasmatiques est grande, (meilleur/moins) le volume de distribution est bon.

Answer 2

Plus l’affinité d’un Rx pour les protéines plasmatiques est grande, MOINS le volume de distribution est bon.

Dans ce cas, Kp > Kt, donc les qtés de Mt et Mt-Pt sont petites et le volume de distribution tissulaire est petit.

Question 3

Concernant le métabolisme de phase I :
a. Médié par quel cytochrome ?
b. C’est une famille d’enzymes présente exclusivement au foie ou non ?
c. Est impliqué dans le métabolisme de combien de % des Rx en général ?

Answer 3

a. Cyt P450
b. Famille d’enzymes présente tant a/n hépatique qu’extra-hépatique (rein, cerveau)
c. 60% des Rx

Question 4

Quels cyt sont connus pour avoir des polymorphismes qui font en sorte que la warfarine est de moins en moins privilégiée ?

Answer 4

• 2C19
• 2C9

Question 5

Le cyt P450 effectue quelle réaction chimique sur les Rx ?

Answer 5

Oxydation

Question 6

Concernant la réaction de phase II de glucuronidation :
a. Cofacteurs ?
b. Enzyme ?
c. Localisation cellulaire ?

Answer 6

a. UDP-acide glucuronique
b. UDP-gluconyl transférase
c. RE

Question 7

Concernant la réaction de phase II de sulfonation :
a. Cofacteurs ?
b. Enzyme ?
c. Localisation cellulaire ?

Answer 7

a. 3’-phosphoadénosine-5’-phosphosulfate (PAPS)
b. Sulfotransférase
c. Cytosol

Question 8

Concernant la réaction de phase II de acétylation :
a. Cofacteurs ?
b. Enzyme ?
c. Localisation cellulaire ?

Answer 8

a. Acétyl-CoA
b. Arylamine-N-acétyltrasnsférase
c. Cytosol, mitochondrie

Question 9

Concernant la réaction de phase II de méthylation :
a. Cofacteurs ?
b. Enzyme ?
c. Localisation cellulaire ?

Answer 9

a. 5-adénosylméthionine (SAM)
b. Méthyltransférase
c. Cytosol, RE, sang

*Important dans le métabolisme de l’imuran

Question 10

Concernant la réaction de phase II de conjugaison avec acide aminé :
a. Cofacteurs ?
b. Enzyme ?
c. Localisation cellulaire ?

Answer 10

a. Glycine, taurine, glutamine
b. Acyl-Coa transférase
c. RE, mitochondrie

Question 11

Concernant la réaction de phase II de conjugaison avec glutathion :
a. Cofacteurs ?
b. Enzyme ?
c. Localisation cellulaire ?

Answer 11

a. Glutathion
b. Glutathion-S-transférase (GST)
c. RE, cytosol

Question 12

a. Combien de patients hospitalisés présentent des réactions indésirables ?
b. Combien des raisons d’admission sont dûes à des réactions indésirables ?

Answer 12

a. 15-30%
b. 0.2-24%

Question 13

Quelles sont les 6 grandes classes d’effets indésirables ?

Answer 13

a. Dose-related (Augmented)
b. Non dose-related (Bizarre)

c. Dose-related and time-related (Chronic)
d. Time-related (Delayed)
e. Withdrawal (End of use)
f. Unexpected failure of therapy (Failure)

Question 14

Concernant l’effet indésirable de classe A :
a. Définition “formelle” ?
b. Définition selon la pharmacologie primaire avec exemple ?
c. Définition selon la pharmacologie secondaire avec exemple ?

Answer 14

a. Administration de dose thérapeutique avec modifications subséquentes des paramètres pharmacocinétiques menant à l’intoxication.
b. Augmentation d’une action connue. Ex : BB qui causent une bradycardie
c. Implique un organe distinct, mais peut se rationnaliser par la pharmacologie connue. Ex : BB -> asthme

Question 15

Quels sont les facteurs, en général, qui modifient la cinétique des Rx ?

Answer 15

• Facteurs environnementaux : produits naturels (jus de pamplemousse), ROH, etc.
• Facteurs génétiques : polymorphismes
• Interactions Rx
• Pathologies : hépatopathies, IRC

Question 16

Concernant les polymorphismes poor-metabolism du CYP2D6 :
a. Population touchée ?
b. Exemples de Rx impliqués et l’effet du polymorphisme sur ces derniers.

Answer 16

a. De + en + fréquent lorsqu’on se déplace vers le nord (Suède 6.8%, Chine 1%)
b.
- Debrisoquin (anti-HTA) : ↑effet
- Spartéine (antiarrythmique classe 1a) : ↑effet
- Nortriptyline : ↑effet
- Codéine : ↓effet

Question 17

Concernant les polymorphismes poor-metabolism du CYP2C9 :
a. Population touchée ?
b. Exemples de Rx impliqués et l’effet du polymorphisme sur ces derniers.

Answer 17

a. ~3% en Angleterre (pour ceux homozygotes pour l’allèle * 2 et * 3)
b.
- Warfarin : ↑effet
- Phénytoïne : ↑effet

Question 18

Concernant les polymorphismes poor-metabolism du CYP2C19 :
a. Population touchée ?
b. Exemples de Rx impliqués et l’effet du polymorphisme sur ces derniers.

Answer 18

a.
- 2.7% parmi Américains blancs
- 3.3% Suédois
- 14.6% Chinois
- 18% Japonais
b. Oméprazole : ↑effet

Question 19

Concernant les polymorphismes poor-metabolism (polymorphisme de la boîte TATA) de l’uridine diphosphate-glucuronosyltransférase 1A1 :
a. Population touchée ?
b. Exemples de Rx impliqués et l’effet du polymorphisme sur ces derniers.

Answer 19

a.
- 10.9% parmi les Blancs
- 4% Chinois
- 1% Japonais
b.
- Irinotecan (anti-néo colon) : ↑effet
- Bilirubine : syndrome de Gilbert

Question 20

Devrait-on implémenter un dépistage pharmacogénétique d’emblée chez un patient avant de lui prescrire des Rx connus pour avoir un métabolisme altéré par des enzymes de phénotype d’activité enzymatique variable ?

Answer 20

Potentiellement dans le futur, selon l’étude de Swen, JJ et al. du Lancet 2023, où il y avait 30% de réduction des effets indésirables chez des patients qui ont été dépistés p/r au groupe contrôle.

*À considérer les autres facteurs avec enjeux dans cette question clinique : coût du programme, risque vs bénéfices, etc.

Question 21

A/n de la vitesse d’absorption d’un Rx, nommer des facteurs qui la :
a. Ralentissent ?
b. Accélèrent ?

Answer 21

a.
- Aliments
- Vieillissements
- Grossesse
- Maladie
- Rx
b.
- Maladie : hyperT4, diarrhée
- Rx

Question 22

Concernant la vitesse d’absorption de Rx a/n gastrique, comment les facteurs suivants affectent la Cmax et le Tmax des Rx a/n gastrique :
a. Dompéridone
b. Aliments ingérés

Answer 22

a. Dompéridone ↑Cmax, mais ↓Tmax
b. Aliments ↓Cmax, mais ↑Tmax

Question 23

Quels sont les facteurs qui peuvent modifier la quantité absorbée de Rx ?

Answer 23

• Dégradation du pH intestinal
• Réactions avec composantes des aliments
• Variations de l’expression des transporteurs type MDR, BRCP, MRP, OATP/OAT, OCT, etc.
• Métabolisme dans la paroi intestinale
• Interactions médicamenteuses

Question 24

Décrire le trajet général d’un Rx ACIDE pris PO dans l’organisme.

Answer 24

1. Lumière intestinale
2. Absorption dans l’entérocyte via transporteurs : OATPs, OATs, ASBT
3. Métabolisme de 1er passage par CYP450 entre autres
4. Transfert dans système veine porte via OSTalpha/beta OU retour dans la lumière intestinale via BCRP/MDR1/MRP2
5. Veine porte -> foie

Question 25

Décrire le trajet général d’un Rx BASIQUE pris PO dans l’organisme.

Answer 25

1. Lumière intestinale
2. Absorption dans l’entérocyte via transporteurs : OCTs
3. Métabolisme de 1er passage par CYP450 entre autres
4. Transfert dans système veine porte via OATP/OAT/OCT OU retour dans la lumière intestinale via BCRP/MDR1/MRP2
5. Veine porte -> foie

Question 26

Qu’arrive-t-il si on bloque les transporteurs MRP2, BCRP et MDR1 ?

Answer 26

La quantité absorbée d’un Rx augmente (↑Cmax)

Question 27

Qu’arrive-t-il si on bloque le transporteur OATP ? Nommer un exemple de bloqueur de l’OATP.

Answer 27

Bloqueur de l’OATP = cholestyramine.
On ↓ la qté absorbée du Rx donc on ↓Cmax du Rx.

Question 28

Qu’allons-nous observer comme effet a/n des paramètres de Cmax, Tmax, surface sous la courbe (AUC) et l’effet maximal/toxicité lorsque les facteurs d’absorption de Rx suivants sont affectés :
a. ↑Ka
b. ↓Ka
c. ↑Fraction de la dose absorbée (FD)
d. ↓FD

Answer 28

a. ↑Ka :
- ↑Cmax
- ↓Tmax
- ~AUC
- ↑Emax/↑toxicité
b. ↓Ka :
- ↓Cmax
- ↑Tmax
- ~AUC
- ↓Emax/↓toxicité
c. ↑FD :
- ↑Cmax
- ~Tmax
- ↑AUC
- ↑Emax/↑toxicité
d. ↓FD :
- ↓Cmax
- ~Tmax
- ↓AUC
- ↓Emax/↓toxicité

Question 29

Une patiente connue pour hypoT4 est traitée avec Synthroid et sa TSH est bien contrôlée. Son MDF a ajouté du carbocal-D depuis 6 mois. Sa TSH a augmenté à 42 au bilan annuel. Que s’est-il passé ?

Answer 29

• Formation de complexes avec ions (Ca, Mg, Al, Fe)
• Les complexes sont peu absorbés.
• Il faut donc séparer l’administration des 2 Rx d’au moins 2h

Question 30

Une patiente de 65a prend de la warfarine et on lui prescrit récemment du diclofénac. Son INR de contrôle passe à 4.5. Que s’est-il passé ?

Answer 30

Le diclofénac agit comme agent déplaçant du reste des Rx liés aux protéines plasmatiques (comme le warfarine, qui agit comme agent déplacé).

Question 31

Concernant les Rx liés à l’albumine, nommer des Rx courants qui agissent comme :
a. Agent déplaçant
b. Agent déplacés

Answer 31

a. Déplaçant :
- Clofibrate
- Diclofénac
- Fénofibrate
- Gemfibrozil
- Ibuprofen
- Kétorolac
- Lovastatine
- Naproxen
- Phénytoïne

b. Déplacés :
- CBZ
- Glyburide
- Repaglinide
- Rosiglitazone
- Simvastatine
- Ac valproïque
- Warfarine

Question 32

Un patient de 50a avec MCAS prend du lipitor. Il reçoit récemment une prescription de clarithromycine pour bronchite. Il présente des myalgies diffuses 3 jours plus tard. Que s’est-il passé ?

Answer 32

La clarithromycine inhibe le OATP1B1 et CYP3A4 hépatique, ce qui diminue l’élimination de l’atorvastatine.

Question 33

Si on avait à inhiber l’une des protéines suivantes pour obtenir la + grande Cmax d’un Rx, laquelle bloquerait-on :
- BCRP (intestins)
- CYP3A4 (intestins)
- CYP3A4 (hépatique)
- OATP1B1

Answer 33

CYP3A4 hépatique (↑Cmax de 3.3) > OATP1B1 (3.2) > BCRP (1.72) > CYP3A4 intestinale (1.45)

Question 34

Une patiente de 50a souffre de DB1 et a eu une transplantation rénale X 3 ans ss cyclosporine. S’est présentée il y a qques jours à la clinique avec une TSVP, pour laquelle a reçu du diltiazem. Elle se présente ce jour à l’urgence car hypertendue, enflée et tremblements. Que se passe-t-il ?

Answer 34

La cyclosporine est associée au syndrome de PRES et est un substrat/inhibiteur de son propre métabolisme CYP3A4. De plus, certains BCC agissent comme inhibiteurs du CYP3A4, ce qui augmente la concentration plasmatique du cyclosporine.

Question 35

Un patient de 52a en hémodialyse prend de l’amlodipine et labetalol pour une HTA. Il y a 1 semaine, on lui dx une TB latente lors du bilan pré-greffe rénale et on lui prescrit de la rifampicine. Il consulte aujourd’hui pour une HTA maligne. Que s’est-il passé ?

Answer 35

Le rifampicine est un inducteur important du CYP3A4, dont les substrats sont l’amlodipine et le labetalol entre autres. L’induction augmente donc la clairance de ces Rx, ce qui diminue aussi leur durée d’efficacité.

Question 36

Concernant le CYP2C9 :
a. Substrats ?
b. Inhibiteurs ?
c. Inducteurs ?

Answer 36

a.
- Fluvastatine, rosuvastatine, pitavastatine

b.
- Antifongiques
- Fluconazole
- Amiodarone

c.
- Rifampicin
- Phénobarbital
- Phénytoïne

Question 37

Concernant le CYP3A4 :
a. Substrats ?
b. Inhibiteurs ?
c. Inducteurs ?

Answer 37

a.
- Atorvastatine, simvastatine
- CYCLOSPORINE, TACROLIMUS, SIROLIMUS
- MACROLIDES, ANTIFONGIQUES -AZOLE
- BCC
- INH des PROTÉASES VIH
- JUS de PAMPLEMOUSSE

b.
- CYCLOSPORINE, TACROLIMUS, SIROLIMUS
- MACROLIDES, ANTIFONGIQUES -AZOLE
- BCC
- INH des PROTÉASES VIH
- JUS de PAMPLEMOUSSE

c.
- Phénobarbital
- Dexaméthasone O
- Méprazole
- Rifampicin

Question 38

Concernant la P-glycoprotéine :
a. Substrats ?
b. Inhibiteurs ?
c. Inducteurs ?

Answer 38

a.
- Atorvastatine, lovastatine

b.
- Ritonavir
- Cyclosporine

c.
- Rifampicin
- Millepertuis

Question 39

Concernant le transporteur OATP1B1 :
a. Substrats ?
b. Inhibiteurs ?

Answer 39

a. Toutes les statines
b.
- Cyclosporine
- Gemfibrozil

Question 40

Comment le probénicide agit sur la pharmacocinétique de la PNC ?

Answer 40

Inhibe le transporteur OAT, important dans la sécrétion tubulaire rénale de la PNC.

Question 41

Quels sont les 3 déterminants majeurs dans la clairance hépatique des Rx ?

Answer 41

• Débit sanguin hépatique
• Clairance intrinsèque hépatique (activité enzymatique)
• Liaison aux protéines plasmatiques

Question 42

Concernant la classification des Rx éliminés par le foie selon leur taux d’extraction :
a. Qu’implique un faible taux d’extraction (0.3) ?
b. Qu’implique un haut taux d’extraction (0.6) ?
c. Est-ce les enzymes de phase I ou II qui sont les + touchées en hépatopathie ?
d. Chez les hépatopathes, comment la clairance des Rx à haut taux d’extraction est affectée ?

Answer 42

a. Faible taux d’extraction : la clairance est indépendante du débit hépatique, mais dépendante de la clairance intrinsèque
b. Haut taux d’extraction : la clairance est dépendante du débit
c. Autant les enzymes de phase I que phase II
d. La clairance des Rx à haut taux d’extraction n’est plus dépendante du débit sanguin hépatique, mais plutôt de la clairance intrinsèque chez les hépatopathes

Question 43

À partir de quels stades d’insuffisance hépatique peut-on retrouver une clairance significativement diminuée de la caféine ?

Answer 43

• Child-Pugh B (modérée)
• Child-Pugh C (sévère)

Question 44

a. Comment est affectée la liaison des Rx aux protéines plasmatiques en IRC sévère ?
b. Quels sont les mécanismes l’expliquant ?

Answer 44

a. Liaison des Rx acides aux prots plasmatiques (albumine) est réduite en IRC sévère
b.
- Hypoalbuminémie
- Accumulation de substances endogènes
- Accumulation de métabolites
- Chgmnt du site de liaison (carbamylation)

Question 45

Nommer des Rx acides et basiques dont la fixation protéique est modifiée en IRC.

Answer 45

Acides :
- Phénytoïne
- Ac. valproïque
- Salicylate
- Furosemide
- Warfarine
- Sulfaméthoxazole

Basiques :
- Vancomycine
- Morphine
- Oxazepam

Question 46

Comment l’IRC affecte l’élimination rénale des Rx ?

Answer 46

L’IRC diminue l’excrétion urinaire des Rx et de leurs métabolites à la fois par diminution de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire.

Question 47

Comment peut-on, par ex, calculer la clairance totale de vancomycine, basée sur la clairance de créatinine d’un patient ?

Answer 47

Cl totale = 0.69 * Cl créat + 3.7

Question 48

Quels sont les dogmes du dosage de Rx en IRC ?

Answer 48

• Ajuster les doses de Rx éliminées a/n rénal proportionnellement au déclin de la fonction rénale (en ↓dose et/ou en ↑intervalle d’administration)
• Privilégier des Rx éliminés de façon autre que rénale (donc hépatique) car pas d’ajustement nécessaire (sauf si foie du patient aussi éclaté)

Question 49

Quelles sont les molécules qui régulent négativement les enzymes et transporteurs en général ?

Answer 49

• Toxines urémiques (CMPF = familiale ?)
• Cytokines
• PTH

Question 50

Comment modifie-t-on le dosage des IECA en IRC ?

Answer 50

• La majorité des IECA sont éliminés par voie urinaire
• Modifier le dosage si IRC modérée à sévère

Question 51

Comment modifie-t-on le dosage des ARA en IRC ?

Answer 51

Pas de modifications de dosage nécessaire en IRC sévère

Question 52

Nommer des BB communs qui s’accumulent en insuffisance rénale.

Answer 52

• Acebutol (Sectral)
• Atenolol (Tenormin)
• Bisoprolol (Monocor)
• Nadolol (Corgard)
• Sotalol (Sotacor)

Question 53

Doit-on modifier les HGO suivants en insuff rénale et si oui, à partir de quel stade d’IRC ?
a. Metformin
b. Canagliflozine (Invokana)
c. Dapagliflozine
d. Empagliflozine (Jardiance)
e. Ertugliflozine

Answer 53

a. MTF à partir de 45mL/min/1.73m^2 (stade 3)
b. Canagli à partir de 30 (3)
c. Dapa à partir de 25 (4)
d. Empa à partir de 20 (4)
e. Ertu à partir de 60 (2)

Question 54

Quels anticonvulsivants doit-on réduire la dose pour un Cl créat < 50ml/min ?

Answer 54

• Gabapentin
• Levetiracetam (Keppra)
• Oxacarbazépine (Trileptal) : en fait à éviter
• Prégabaline (Lyrica)
• Topiramate (Topamax)

Question 55

En IRC, quels sont les analgésiques à privilégier en fonction de l’étape analgésique de l’OMS :
1. Étape 1
2. Étape 2
3. Étape 3

Answer 55

1. Acétaminophène : max 3g/24h
2. Tramadol : 50mg q12h PO pour 100mg bid dose max
   3.
   - Fentanyl : avec dose réduite de 25-50%
   - Hydromorphone : départ 0.5mg q6h po
   - Méthadone : avec dose réduite dès DFG < 60ml/min
   - (Oxycodone)