chp2bT Flashcards

1
Q

what are some general hormones found in both sexes

A
  • progesterone
  • oestrogen
  • ανδρογονα
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

where are Ανδρογόνα made

A

Παραγωγή στους όρχεις, στα επινεφρίδια και στις ωοθήκες

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

which hormones are there in the όρχεις + job

A
  1. LH —> Ανδρογόνα σύνθεση
  2. FSH —> συµβάλλει κυρίως στην σπερµατογένεση, επιδρώντας στα κύτταρα του Sertoli
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

describe the general function of androgens

A
  • ανάπτυξη των γεννητικών οργάνων και των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του άρρενος.
  • Ασκούν αναβολική δράση (θετικό ισοζύγιο αζώτου)
  • επιταχύνουν την σωµατική ανάπτυξη και την οστεοποίηση
  • διεγείρουν την παραγωγή των ερυθρών αιµοσφαιρίων
  • προκαλούν κατακράτηση νατρίου, καλίου, φωσφόρου και ασβεστίου
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

List the main androgen in the body + how its used medically

A
  1. τεστοστερόνη:
    - είναι το κυριότερο φυσικό ανδρογόνο
    - εντονότερη ανδρογονική δράση έχουν οι ενέσιµοι 17-β-εστέρες της τεστοστερόνης, που διαθέτουν και παρατεταµένη διάρκεια δράσης
    - Χορηγούνται σε υπογοναδισµo
    —> είτε πρωτοπαθή (βλάβη των όρχεων)
    —> δευτεροπαθή (βλάβη πρόσθιου λοβού της υπόφυσης)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

what do androgens do to help δευτερογενή υπογοναδισµό

A

Προκαλούν αρρενοποίηση, αλλά δεν αποκαθιστούν τη φυσιολογική σπερµατογένεση, για την οποία απαιτείται θεραπεία µε χοριονική γοναδοτροπίνη.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

List other medical uses for androgens

A
  1. Χορηγούνται σε επίµονη απλαστική αναιµία (due to RBC)
  2. στην καχεξία των βαρέως πασχόντων (muscle mass increase)
  3. Στις γυναίκες, έχουν χρησιµοποιηθεί για:
    - τον µεταστατικό καρκίνο του µαστού ( tumors express androgen receptors)
    - την µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση (osteoporosis)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

how can androgens be misused?

A

in sports

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

List side effects of androgens + who shouldn’t use them

A

Σοβαρές ΑΕ:
- ιδιαίτερα σε νεαρά άτοµα όταν δεν έχει ακόµη ολοκληρωθεί η
σωµατική ανάπτυξη
- Κατακράτηση νατρίου και ύδατος (οιδήµατα)
- γυναικοµαστία
- συχνές και παρατεταµένες στύσεις (πριαπισµός) µε µειωµένο όγκο σπέρµατος

Σε µεγάλες δόσεις:
- ολιγοσπερµία
- καταστολή της σπερµατογένεσης
- υπερτροφία προστάτη
- συρρίκνωση των όρχεων
- ψυχοσυναισθηµατική αστάθεια
- ακµή

—> Όχι σε κύηση και γαλουχία

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

what are side effects of androgens specific to women

A
  • διαταραχές του έµµηνου κύκλου ή πλήρη αµηνόρροια από την αναστολή της έκκρισης γοναδοτροπινών
  • ακµή
  • δασυτριχισµό
  • βράγχος φωνής (διόγκωση του λάρυγγα)
  • υπερτροφία της κλειτορίδας
  • αύξηση της µυϊκής µάζας
  • αλωπεκία ανδρικού τύπου
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

which drug is used for υπογοναδισµό

A

µεστερολόνη (p.o.)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

which androgens drug are used as αναβολικά + indications

A

Νανδρολόνη και οξυμεθολόνη

ενδείξεις:
- καχεξία
- µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση
- απλαστική αναιµία

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Draw the structure of androgen steroids

A

slide 8

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

what are pregnenolone and their link to androgens

A

= Ανδρογόνα ενδιάμεσα προϊόντα για τη βιοσύνθεση οιστρογόνων
—> Aπό χοληστερόλη στα μιτοχόνδρια

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

why are androgens esterified (role of esters) + effect of esters Mr + example of disease that it’s used for

A

Εστεροποίηση του υδροξυλίου στη θέση 17 εχει σαν αποτέλεσµα το σχηµατισµό λιγότερο πολικών ενώσεων µε αυξηµένη ανδρογόνο δράση

—> Εστέρες από οξέα µικρού µοριακού βάρους είναι πιο δραστικοί
—> Εστέρες από οξέα µεγαλύτερου µοριακού βάρους π.χ.
επταναοϊκού θεωρούνται προφάρµακα, απορροφούνται αργά από τον λιπώδη ιστό και έχουν µακρά δράση

Use: Θεραπεία υπογοναδισµού

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Draw the reaction of testosterone in the metabolism and its effect on the activity

A

slide 14

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

what is the SAR of testosterone

A

slide 15-19

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

explain the effect of ester on testosterone

A

It increases the length of its effect —> it can be administered once a week instead of once a day

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

what makes the testosterone an antagonist (structure)

A

Added CN on C-19

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
20
Q

Name a better variation of testosterone + its main function + characteristics

A

Η τρενβολόνη

  • συνδέεται µε τον υποδοχέα ανδρογόνων πολύ ισχυρότερα απ’ όσο η τεστοστερόνη
  • θεωρείται 3 φορές δραστικότερη

—> Το κυριότερο χαρακτηριστικό της τρενβολόνης είναι ότι δεν υπόκειται στη δράση των ενζύµων αρωµατάση και 5α-αναγωγάση (έτσι δεν µετατρέπεται σε οιστρογόνες ενώσεις)
—> Το γεγονός αυτό αποτρέπει την εµφάνιση δευτερευόντων γυναικείων φυλετικών χαρακτηριστικών στους χρήστες (κυρίως γυναικοµαστία)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
21
Q

what is a variation of trenbolone

A

Μεθυλοτριενολόνη:

  • C-17 µεθυλοπαράγωγο της τρενβολόνης.
  • Μορφή τρενβολόνης που µπορεί να ληφθεί δια της στοµατικής οδού
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
22
Q

name and describe some androgen antagonist

A
  1. Η κυπροτερόνη & η φλουταμίδη:
    - είναι εκλεκτικοί αναστολείς των ανδρογονικών υποδοχέων
    - χρησιμοποιείται στη συντηρητική αγωγή του καρκίνου του μαστού, σε σύνδρομο αρρενοποίησης και στην πρόωρη ήβη.
  2. Η φιναστερίδη:
    - συνθετικές στερειδές
    - χρήση στην καλοήθεια υπερτροφία του προστάτη και κατά της αλοπεκίας
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
23
Q

Describe the Σύνθεση Φλουταμίδης

A

slide 29

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
24
Q

what are the Γεννητικές ορµόνες θήλεος

A

Ορµόνες του θήλεος
—> οιστρογόνα και προγεσταγόνα
—> απο τις ωοθήκες

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
25
Q

how can oestrogen and progesterone be modified and where? what are they similar to?

A

Στον λιπώδη είναι δυνατή η μετάπτωση των οιστρογόνων σε ανδρογόνα
—> έχετε παρόμοιο και μήχανισμ δράσης με τα κοροστεροειδή

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
26
Q

slide 31???

A
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
27
Q

List side effects of oestrogen

A
  • Ναυτία, εµετοί
  • ανορεξία
  • ↑ βάρους
  • υπέρταση
  • κεφαλαλγία
  • µαστωδυνία
  • θροµβοφλεβίτιδα
  • διαταραχές ηπατικής λειτουργίας
  • ίκτερος
  • αυξηµένη συχνότητα χολολιθίασης
  • κατάθλιψη
  • αιµορραγία µετά τη διακοπή τους
  • αυξηµένος κίνδυνος καρκίνου του ενδοµητρίου (αναιρείται µε την παράλληλη χορήγηση ενός προγεσταγόνου)
28
Q

what are contraindications of oestrogen

A
  • Κύηση
  • οιστρογονοεξαρτώµενος καρκίνος
  • αδιάγνωστη αιµορραγία γεννητικών οργάνων
  • ιστορικό σοβαρής θροµβοεµβολικής νόσου
  • ηπατίτιδας
  • σακχαρώδης διαβήτης
  • επιληψία
  • κατάθλιψη
  • ηµικρανίες ή ενδοµητρίωση
29
Q

what interactions can oestrogen cause

A

Ανταγωνίζονται τη δράση:
- των αντιπηκτικών
- των αντιδιαβητικών
- των αντιϋπερτασικών
- των διουρητικών
- των αντιλιπιδαιµικών

—> Φάρµακα που επάγουν τα ηπατικά ένζυµα µειώνουν ή αναιρούν πλήρως τη δράση των οιστρογόνων

30
Q

Draw the structure of oestrogen

A

slide 33

31
Q

Describe the different versions of oestrogen and where they go during the metabolism

A
  1. Estradiol —> 10-20% in blood
  2. Estrone —> 80% in blood
  3. Estriol —> in urine
32
Q

Name the 2 types of oestrogen receptors + its effect

A
  1. Erα
  2. Erβ

—> Διαφορετική κατανομή

33
Q

Name all the types of oestrogen + oestrogen that go in each category

A
  1. Φυσικά οιστρογόνα:
    - οιστραδιόλη
    - οιστριόλη
    - οιστρόνη
  2. Εστεροποιηµένα:
    - βενζοϊκή
    - ηλεκτρική
    - διπροπιονική
    —> Εστεροποίηση στη θέση 3.
    —> Γίνονται πιο άπολα
    —> παρατείνεται η διάρκεια παραµονής και δράσης
  3. Συζευγµένα οιστρογόνα:
    - εκουλένη
  4. Ηµισυνθετικά παράγωγα:
    - αιθινυλοοιστραδιόλη
    - µενστρανόλη
    —> Διαθέτουν δυο χαρακτηριστικα:
    a) 17α αιθυνίλοµαδα που αυξάνει την δραστικότητα στοµατικά
    χορηγούµενων οιστρογόνων µειώνοντας τον ηπατικό τους µεταβολισµό
    b) Αιθερική οµάδα στη θέση 3 που αυξάνει την δραστικότητα
  5. Συνθετικά οιστρογόνα:
    - διαίθυλοστοιλβιστρόλη
  6. Εκχυλισµένα από ζώα
  7. Φυτοοιστρογόνα
34
Q

which structural features are needed for oestrogen to bind on its receptors

A

Φαινολικό ΟΗ και η 17β ΟΗ είναι απαραίτητα για τη δέσµευση µε τον υποδοχέα —> Υδρόφοβη περιοχή δέσµευσης

35
Q

Describe the SAR of oestrogen

A

slide 48-50

36
Q

What is the Υπόθεση Shueler

A

Mόρια µε αδρανή σκελετό και οµάδες που µπορούν να σχηµατίσουν δεσµό υδρογόνου και είναι σε απόσταση 8,55Α, µπορούν να εµφανίσουν οιστρογονική δράση

37
Q

Name the 3 synthetic analogues of oestrogen

A
  1. Παράγωγα στιλβενίου
  2. Παράγωγα τριφαίνυλαιθυλενίου
  3. Ανοικτές φολικουλίνες
    —> Εγκάρσια πολυκυλική δοµή, παρόµοια µε trans δοµή στιλβοιστρόλης
38
Q

Describe the reaction for the synthesis of Παράγωγων στιλβενίου (Trans-Στιλβοιστρόλη)

A

slide 53

39
Q

Can oestrogen be toxic? explain the forms that will cause toxicity

A

The oxidation causing OH into ketones (quinones) makes it toxic in the DNA and can lead to εμβρυοτοξικότητα
και καρκίνος μαστου

40
Q

when are oestrogen antagonists used medically

A

Χρήση ως:
- αντισυλληπτικά
- σε ορµονοερξαρτώµενους καρκίνους

41
Q

Name and describe 3 categories of oestrogen antagonist based on their mechanism

A
  1. Παρεµποδισµένα οιστρογόνα:
    - ενώνονται µε τον υποδοχέα
    - όµως αποχωρίζονται γρήγορα
    - Σε ψηλές συγκεντρώσεις επηρεάζουν τη δέσµευση των οιστρογόνων
  2. Αντιοιστρογόνα, παράγωγα τριφαινυλοαιθυλενίου:
    - Μοιάζουν µε το στιλβένιο
    - Ισχυροί ανταγωνιστές
    - Example: Ταµοξιφαίνη + SERMS
  3. Αναστολείς της αρωµατάσης:
    - Στερεοειδικοί και µη
    - Μπλοκάρουν τη µετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα
42
Q

Explain in more details what SERMS is + specific drug example + where it works and how

A

Ραλοξιφαίνη (Raloxifene):

= είναι ένας εκλεκτικός ρυθµιστής των οιστρογονικών υποδοχέων (SERM)

  • έχει δράση είτε εκλεκτικού αγωνιστή είτε εκλεκτικού ανταγωνιστή στους ιστούς που ανταποκρίνονται στα οιστρογόνα
  • Δρα ως ένας αγωνιστής στα οστά
  • στο µεταβολισµό της χοληστερόλης —> µειώνει την ολική και την LDL- χοληστερόλη)
  • αλλά δεν δρα στον υποθάλαµο, στην µήτρα ή στους µαστικούς αδένες
43
Q

Explain how raloxifene acts as an antagonist (chemically)

A
  • Η φαινολικές οµάδες µιµούνται τις αντίστοιχες των οιστρογόνων
  • Αλληλεπίδραση µε Asp351 είναι σηµαντική για ανταγωνιστική δράση
44
Q

Which drugs count as πλήρεις ή ατελείς ανταγωνιστές των οιστρογόνων + why does it classify as full

A

Η ταµοξιφαίνη και η τορεµιφαίνη
—> Εκτός από τα γεννητικά όργανα και τους µαστούς, υποδοχείς των οιστρογόνων υπάρχουν στο ΚΝΣ και σε πολλούς περιφερικούς ιστούς.
—> Ορισµένες ουσίες καταλαµβάνουν αυτούς τους υποδοχείς και συµπεριφέρονται ως πλήρεις ή ατελείς ανταγωνιστές των οιστρογόνων

45
Q

List the main medical use of tamoxifen + on who it works best

A

πρόληψη του καρκίνου του µαστού και των µεταστάσεων του

—> Η ανταπόκριση είναι καλύτερη σε ορµονοεξαρτώµενους καρκίνους και σε γυναίκες µετά την εµµηνόπαυση

46
Q

Explain Σύνθεση Ταµοξιφαίνης

A

slide 62

47
Q

Give examples and describe the structure of aromatase inhibitors + mechanism

A

Anastrozole + Letrozole

Mechanism:
= Συναγωνιστικοί ανταγωνιστές αρωµατάσης
- Αλληλεπίδραση του Ν4 µε το σίδηρο της αίµης του CYP19
- Μειώνουν τη συγκέντρωση οιστρογόνων που είναι
αναπτυξιακός παράγοντας όγκων

48
Q

where is progesterone released normally in the body

A
  • εκκρίνεται από τις ωοθήκες (ωχρό σωµάτιο)
  • σε περίπτωση κύησης εκκρίνεται και από τον πλακούντα
  • Ελάχιστα ποσά παράγονται στα επινεφρίδια και τους όρχεις
49
Q

when is progesterone at its lowest

A

Στη δεύτερη φάση του κύκλου, η μείωση ακολουθείται από εµµηνορρυσία.

50
Q

where and with what does progesterone work

A

H δράση της ασκείται στη µήτρα και τον µαστό, όπου µαζί µε τα οιστρογόνα συµβάλλει στην προαγωγή των βασικών λειτουργιών της αναπαραγωγής

51
Q

How is oestrogen release triggering the release of progesterone

A

Ευαισθητοποιηθεί τους ιστούς και θεωρείται προϋπόθεση για τη δράση της προγεστερόνης —> αναστέλλει την έκκριση γοναδοτροπινών

52
Q

slide 73????

A
53
Q

what is the structure of progesterone + synthesis

A
  • Προγεστερόνη η µόνη φυσική ορµόνη
  • Δοµή πρεγνανίου

—> Στα ούρα βρέθηκε το γλυκουρονίδιο της 5β πρεγνανδιόλης
—> Βιοσύνθεση προγεστερόνης µέσω πρεγνενολόνης

54
Q

what are the physical properties of progesterone

A
  • λευκή κρυσταλλική σκόνη αδιάλυτη στο νερό
  • διαλύτη στην αλκοόλη και στο χλωροφόρμιο
  • δύσκολα στα φυτικά έλαια
55
Q

Describe the pharmacokinetics of progesterone

A
  • Μειονέκτηµα προγεστερόνης ότι δεν µπορεί να ληφθεί
    στοµατικά.
  • Μικρός χρόνος ηµιζωής (5-10min)
  • Μεταβολισμός σε οιστρογόνα και τεστοστερόνη
56
Q

what are the Προγεστερόνη synthetic analogues

A

α) παράγωγα προγεστερόνης
β) παράγωγα τεστοστερόνης και 17 νορ παράγωγα

57
Q

name some Συνθετικά ανάλογα προγεστινών

A
  1. Παράγωγα ανδροστανίου
  2. 17α-υδροξυπρογεστερόνης
  3. Λινεστρενόλη
58
Q

Name the structural differences that can be done in synthetic analogues of progesterone

A
  • Μετατροπές στις θέσεις C17, C16, C19, C13, C6
  • 17α αιθινυλο ή προπινυλοµάδας
  • εστεροποίηση ή αιθεροποίηση του 17-ΟΗ
  • µεθυλίωση στη θέση 6 & 21
  • Απώλεια της C-19 µεθυλοµάδας (19-νορ-παράγωγα)
    —> οδηγεί σε δράση ίση ή µεγαλύτερη της παρεντερικά χορηγούµενης προγεστερόνης (19-νορ-προγεστερόνη)
  • 17α-ακετόξυπρογεστερόνη δραστική λαμβάνεται με στοματική λήψη
  • 17-καπροϊκός εστέρας (C5H11CO) της 17α υδρόξυπρογεστερόνης έχει μεγάλη διάρκεια δράσης
  • Τροποποιήσεις στη θέση 6
    —> Παρεμπόδιση καταβολισμού και αύξησης λιποδιαλυτότητας
    —> Αυξημένη βιολογική δράση
  • Εισαγωγή διπλού δεσμού στη θέση 6,7 αυξάνει την προγεστερονοειδή δράση
59
Q

what is 19-Nορ-τεστοστερόνης

A

= nandrolone
= is a synthetic anabolic-androgenic steroid (AAS) derived from testosterone. The term “19-nor” indicates that it is structurally similar to testosterone but lacks a carbon atom at the 19th position

60
Q

Describe Λινεστρενόλη

A
  • Αποµάκρυνση 3-κετονικής οµάδας της νορ-αιθυνδρόνης.
  • Προγεσταγόνος και όχι ανδρογόνος δράση
61
Q

Describe the steps for the synthesis of linestrol

A

slide 86

62
Q

List the SAR of androgens generally and what is added on the steroid template and its effect

A

slide 87-89

63
Q

Name and describe the mechanism of a progesterone antagonist

A

Μιφεπριστόνη
- Επιταχύνει την υποστροφή του ωχρού σωµατίου
- αποτρέπει την ωρίµανση του ενδοµητρίου κατά το δεύτερο ήµισυ του κύκλου (εκκριτική φάση) —> να µην ευνοείται η εµφύτευση του γονιµοποιηµένου ωαρίου.
- αντισυλληπτικό μέσω και ως εκτρωτικό (εναλλακτικό της χειρουρικής διακοπής)

64
Q

what are the contraindications to mifepristone

A
  • κύηση πέραν των 2 µηνών
  • σε έκτοπη κύηση
  • σε γυναίκες µεγαλύτερες των 35 ετών
65
Q

List and describe the different drugs used as contraceptive and their differences + an example of one

A
  1. Συνδυασµοί οιστρογόνων-προγεσταγόνων:
    - αντισυλληπτικά σκευάσµατα p.o.
    - παρεµποδίζουν την απότοµη αύξηση της LH και της FSH στο µέσο του κύκλου, και αναστέλλουν την ωρίµανση των ωοθυλακίων και την ωοθυλακιορρηξία.
  2. Σταθερού συνδυασµού:
    - περιέχουν ένα συνθετικό οιστρογόνο (αιθινυλοιστραδιόλη ή µεστρανόλη) και ένα προγεσταγόνο (οξική νοραιθινδρόνη, ή νοργεστρέλη, ή διοξική αιθυλονοδιόλη).
    - περιορίζει τις παρενέργειες των οιστρογόνων
    - Οι πιθανές θροµβοεµβολικές παρενέργειες από την επίταση της πηκτικότητας ελέγχονται µε την ελαχιστοποίηση περιεκτικότητας σε οιστρογόνο
  3. Διαδοχικού τύπου:
    - οιστρογόνο και κατόπιν µίγµα οιστρογόνου και προγεσταγόνου.
    - Έχουν πρακτικώς εγκαταλειφθεί, επειδή συσχετίσθηκαν µε αυξηµένη συχνότητα καρκίνου του ενδοµητρίου
  4. Διφασικά ή τριφασικά:
    - Περιέχουν µια σταθερή µικρή δόση οιστρογόνου
    - το προγεσταγόνο ακολουθεί τη δοσολογία δύο ή τριών διαφορετικών επιπέδων, που αποµιµούνται τις µεταβολές της προγεστερόνης στον φυσιολογικό κύκλο
    - περιορίζει την εµφάνιση ενδιάµεσης αιµορραγίας ή άλλων ανωµαλιών του κύκλου
    —> Το «χάπι της επόµενης ηµέρας» περιέχει λεβονοργεστρέλη, µόνη ή σε συνδυασµό µε αιθινυλοιστραδιόλη.
    —> Χορηγείται µετά την συνουσία (µέσα στις πρώτες 72 ώρες).
66
Q

List normal side effects of contraceptives + more serious ones + what do patients need to do

A

Συνήθεις:
- ναυτία και έµετοι
- διόγκωση και ευαισθησία των µαστών
- αύξηση του σωµατικού βάρους
- πονοκέφαλοι και ζάλες
- διαταραχές της όρασης
- εκνευρισµός
- κατάθλιψη

α) Διάφορες µορφές καρκίνου έχουν συσχετισθεί µε τη χρήση γεννητικών ορµονών
β) Κατά το πρώτο τρίµηνο της κύησης, τα αντισυλληπτικά µπορεί να προκαλέσουν δυσπλασίες στο έµβρυο
γ) Τα ‘διφασικά’ και ‘τριφασικά’ αντισυλληπτικά έχουν ενοχοποιηθεί για εµφάνιση καρδιαγγειακών παθήσεων

—> Η λήψη αντισυλληπτικών πρέπει να συνοδεύεται από συχνούς ελέγχους της πηκτικότητας του αίµατος και της ηπατικής λειτουργίας