chp1 Flashcards
1
Q
List the 5 categories of drugs against infections
A
- Αντιβακτηριακά
- Αντιμυκητιακά
- Ιοστατικά
- Αντιπρωτοζωϊκά
- Ανθελμινθικα
2
Q
what are the 2 possible αποτέλεσμα της λοίμωξης
A
- ο πολλαπλασιασμός των μικροβίων και η εμφάνιση συμπτωμάτων τοπικών ή γενικευμένων, (εμφανής ή κλινική λοίμωξη)
- ο ανθρώπινος οργανισμός αντιδρά και καταστρέφει το μικρόβιο ή έστω το μικρόβιο επιβιώνει χωρίς να εξαπλωθεί στον οργανισμό, οπότε δεν υπάρχουν συμπτώματα και η λοίμωξη είναι αφανής ή υποκλινική
3
Q
name the 2 μέρη/responses του ανοσολογικού συστήματος
A
- η κυτταρική ανοσία (Τ-λεμφοκύτταρα)
- η χημική ανοσία (Β-λεμφοκύτταρα)
—> Τα Τ-λεμφοκύτταρα προέρχονται από το θύμο-αδένα και τα B- λεμφοκύτταρα από το μυελό των οστών
4
Q
What are the 2 types of infections
A
- Τοπικές και συστηματικές λοιμώξεις
- Υπερλοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις
5
Q
define αντιβιοτικό
A
= φυσικά παράγωγα διαφόρων μικροοργανισμών (βακτηριδίων, μυκήτων), τα οποία έχουν τη δυνατότητα να αναστέλλουν την ανάπτυξη άλλων μικροοργανισμών και να τους καταστρέφουν.
6
Q
define αντιμικροβιακά
A
= φυσικές, ημισυνθετικές ή συνθετικές ουσίες ικανές να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των μικροβίων και να τα καταστρέφουν.
7
Q
What are the 2 types of antimicrobial drugs based on their action
A
- ΜΙΚΡΟΒΙΟΣΤΑΤΙΚΑ
- Δε σκοτώνουν τα μικρόβια
- αλλά αποτρέπουν τον πολλαπλασιασμό τους (π.χ αντιγραφή)
- Οι ανοσολογικοί μηχανισμοί καταστρέφουν - ΜΙΚΡΟΒΙΟΚΤΟΝΑ
- Σκοτώνουν τα μικρόβια, ραγδαία (fast)
8
Q
explain αντιμικροβιακό φάσμα
A
περιγράφει την αποτελεσματικότητα ενός χημειοθεραπευτικού φαρμάκου έναντι των διαφόρων παθογόνων μικροοργανισμών
9
Q
explain αντιμικροβιακό ισχύς
A
= δραστικότητα ενός φαρμάκου, σε σχέση με τη δόση, εναντίον ενός συγκεκριμένου παθογόνου μικροοργανισμού
10
Q
explain what synergy is
A
= θετικό αντιμικροβιακό αποτέλεσμα του συνδυασμού δύο ή περισσοτέρων αντιμικροβιακών φαρμάκων (αθροιστική και δυναμική)
11
Q
what are some characteristics used to determine the effectiveness of an antimicrobial therapy
A
- Εκλεκτική Τοξικότητα
- Ταυτοποίηση παθογόνου μικροβίου (καλλιέργεια υλικού από εστία λοίμωξης)
- Αντιβιόγραμμα (φαρμακευτική ευαισθησία μικροβίου)
—> Η ευαισθησία ενός μικροβίου στην καλλιέργεια ΔΕΝ συνεπάγεται ευαισθησία του μικροβίου in vivo αν τα επίπεδα του φαρμάκου στον ιστό-στόχο δεν είναι αποτελεσματικά - Επιλογή ΕΝΟΣ (ει δυνατόν) δραστικού αντιμικροβιακού φαρμάκου με μικρό φάσμα
- Βέλτιστος χρόνος θεραπείας
12
Q
What are the 4 mechanisms of action of antimicrobial drugs
A
- αναστολή την σύνθεση τον μικροβιακού τοιχώματος
- επίδραση στην πλασματική μεμβράνη
- αναστολή την πρωτεΐνσηνθεση
- αναστολή την σύνθεση τον νουκλεϊκών οξέων
13
Q
List the drugs that are Βακτηριοκτόνα
A
- β-λακταμικά αντιβιοτικά
- Γλυκοπεπτίδια (βανκομυκίνη)
- Αμινογλυκοσίδες
- Κινολόνες
—> Απαραίτητη η χορήγηση τους σε απειλητικές για το άτομο λοιμώξεις, π.χ. μηνιγγίτιδα.
14
Q
List the drugs that are bacteriostatic
A
- Τετρακυκλίνες
- Μακρολίδια
- Λινκοσαμίδες (κλινδαμυκίνη)
- Σουλφοναμίδες
15
Q
what can cause the ανάπτυξη ανθεκτικών μικροβιακών στελεχών
A
Η αλόγιστη χρήση ενός αντιβιοτικού καθώς και η ανεπαρκής αντιμικροβιακή αγωγή, σε δοσολογία ή διάρκεια
16
Q
what are the 2 ways in which the μικρόβια αποκτούν αντίσταση στα αντιβιοτικά
A
- αυτόματη μετάλλαξη
- κληρονομούμενες γενετικές πληροφορίες με τη μορφή πλασμιδίων αντίστασης.
17
Q
What are the mechanisms used by microbes to become resistant
A
- τη μεταβολή της δομής των σημείων που δρουν τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα —> ερυθρομυκίνη, ριφαμπικίνη
- την παρεμπόδιση της μεταφοράς του φαρμάκου στο σημείο δράσης —> τετρακυκλίνες
- την παράκαμψη μεταβολικής οδού —> σουλφοναμίδες
- την ενζυμική αντίσταση:
- ικανότητα σύνθεσης β-λακταμάσης ή κεφαλοσπορινάσης που διασπούν τις πενικιλίνες και τις κεφαλοσπορίνες
- ένζυμα που διασπούν χλωραμφαινικόλη, αμινογλυκοσίδες
18
Q
Name 2 ways the microbe will block the transport of the drug to the site of action
A
- Μηχανισμός efflux —> αντλία ενεργητικής εκροής του αντιβιοτικού έξω από το βακτηριακό κύτταρο
- Απουσία διαπερατότητας της βακτηριακής κυτταροπλασματικής μεμβράνης
19
Q
what is penicillin + who discovered it and how
A
= Αντιβακτηριακά χημειοθεραπευτικά που παρεμβάλονται στην ανάπτυξη του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος
—> Ανακαλύφθηκαν από τον Fleming τυχαία σε μια αποικία μύκητα Penicilium notatum που παρατηρήθηκε να καταστρέφει το παθογόνο βακτήριο Staphylococcus aureus
20
Q
how did we manage to form semisynthetic penicillin
A
Απομόνωση του 6-αμινοπενικιλλανικού οξέος (6-APA) allowed the ανάπτυξη ημισυνθετικών πενικιλλινών
21
Q
Describe the components structure of the penicillin compound
A
- 6-APA —> Θειαζολινικός δακτύλιος + β-λακταμικός δακτύλιος
- Άκυλο πλευρική αλυσίδα
22
Q
how does the side chain of penicillin change? what does it lead?
A
Ποικίλει ανάλογα με το καρβοξυλικό οξύ που χρησιμοποιείται στην καλλιέργεια —> this allows us to form analogues
Eg Πενικιλλίνη V which was the πρώτη δραστική πενικιλλίνη per os
23
Q
describe the structure (geometry) of penicillin
A
- Οι δύο δακτύλιοι δεν βρίσκονται στο ίδιο επίπεδο αλλά σχηματίζουν δίεδρη γωνία.
- υπάρχουν τρία κέντρα ασυμμετρίας = 8 ισομερείς μορφές, όμως μόνο το φυσικό ισομερές παρουσιάζει αντιβακτηριακή δράση
24
Q
what are the first reactants in the biosynthesis process of penicillin
A
L- αμινο-αδιπικό οξύ + L- κυστεΐνη + D-βαλίνη
25
describe the activity of Penicillin G (where it works, how well it works, range etc)
- Δραστική κυρίως σε Gram+ βακτήρια
- Μή τοξική
- Περιορισμένο εύρος ενεργότητας
- Μή ενεργή από το στόμα – πρέπει να παίρνεται ενέσιμα (δέν είναι οξεάντοχη)
- Δεν είναι ανθεκτική στη δράση των β-λακταμασών (ένζυμα που υδρολύουν τον β-λακταμικό δακτύλιο)
- Μερικοί ασθενείς είναι αλλεργικοί
- Μή δραστική έναντιον του σταφυλόκοκκου
26
Based on the activity of Penicillin G, what needs to be modified to make it a better drug
- Αύξηση της χημικής σταθερότητας για λήψη από το στόμα
- Αύξηση αντίστασης προς στις β-λακταμάσες
- Αύξηση του εύρους δράσης
27
what is the SAR of penicillin
- Το αμίδιο και το καρβοξυλικό οξύ συμμετέχουν στην δέσμευση
- Το καρβοξυλικό οξύ δεσμεύεται ως καρβοξυλικό ιόν
- Δραστικότητα συνδεδεμένη με το β-λακταμικό δακτύλιο
- Το δικυκλικό σύστημα αυξάνει την τάση του β-λακταμικού δακτυλίου (αύξηση της τάσης του δακτυλίου, αυξημένη δρατικότητα όμως το μόριο είναι πιο ασταθές σε άλλους παράγοντες)
- Δεν επιτρέπονται μεγάλες διαφοροποιήσεις στην δομή
- Διαφοροποιήσεις περιορίζονται στην πλευρική αλυσίδα (R)
- Cis stereochemistry is important
28
Describe the mechanism of action of penicillin
Αναστέλλει το τελικό στάδιο σταυροσύνδεσης στην σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος:
1. Αντιδρά με το ένζυμο τρανσπεπτιδάσης με σχηματισμό εστερικού δεσμού μέσω σερίνης
2. η διανοιγμένη δομή της πενικιλλίνης δρά ως στερεοχημική ασπίδα
3. Ούτε το υπόστρωμα του ενζύμου, ούτε το νερό είναι ικανά να επηρεάσουν την εστερική πρόσδεση ---> Μή αντιστρεπτή αναστολή
4. Αναστολή της τρανσπεπτιδάσης οδηγεί σε παρεμβολή στην ανάπτυξη του κυτταρικού τοιχώματος, με αποτέλεσμα να επέρχεται λύση της κυτταροπλασματικής μεμβράνης και θάνατο των βακτηρίων
5. Πενικιλλίνη μιμείται λόγω δομικής ομοιότητας το διπεπτίδιο D-Ala-D-Ala
29
Explain why Gram-θετικά βακτήρια είναι πιο ευάλωτα στην δράση των πενικιλλινών
Οι πενικιλλίνες πρέπει να διέλθουν από τοιχώματα πεπτιδογλυκανών για να φτάσουν τον ενζυμικό τους στόχο
---> Τα πεπτιδογλυκανικά τοιχώματα είναι πορώδη και δεν αποτελούν εμπόδιο.
---> Τα πεπτιδογλυκανικά τοιχώματα των Gram-θετικών βακτηρίων είναι πιο μεγάλα από αυτά των Gram-αρνητικών βακτηρίων
30
describe the Gram -ve cell wall
- Λεπτό πεπτιδογλυκανικό τοίχωμα
- Υδρόφοβη εξωτερική μεμβράνη - δρά ως εμπόδιο στις πενικιλίνες
31
List the different ways/challenges that cause antibiotic resistance to penicillin
1. Gram-αρνητικά βακτήρια έχουν μια λιποπολυσακχαριτική εξωτερική μεμβράνη που παρεμποδίζει την πρόσβαση στον περιπλασματικό χώρο.
---> μπορούν να περάσουν μόνο μέσω των πορινων της εξωτερικής μεμβράνης.
---> οι πορινες αφήνουν να περάσουν μικρά υδρόφιλα μόρια όπως zwitter-ιόντα
2. Ύπαρξη υψηλών επιπέδων ενζύμου τρανσπεπτιδάσης
3. Η τρανσπεπτιδάση μπορεί να έχει μικρή συγγένεια πρός τις πενικιλλίνες (π.χ. PBP 2a για S. aureus)
4. Παρουσία και συγκέντρωση β-λακταμασών στον περιπλασματικό χώρο
5. Μηχανισμός εκροής διώχνει τις πενικιλλίνες έξω από τον περιπλασματικό χώρο
6. Mεταλλάξεις
32
what are the 3 methods to produce penicillin analogues
1. Από καλλιέργειες
- Διαφοροποιώντας το καρβοξυλικό οξύ στο μέσο της καλλιέργειας
- Περιορίζεται στα μή διακλαδισμένα οξέα στην α-θέση eg RCH2CO2H
- Κουραστική και αργή διαδικασία
2. Μέσω ολικής σύνθεσης
- Μόνο 1% ολική απόδοση
- Μή πρακτική
3. Μέσω ημισυνθετικών μεθόδων
- Χρήση φυσικού προϊόντος ως αρχικό υλικό για την σύνθεση αναλόγων
33
what is a general problem faced when making any penicillin analogue? solution?
Πρόβλημα:
- Υδρόλυση πλευρικής αλυσίδας με χημικά μέσα παρουσία του ευαίσθητου βλακταμικού δακτυλίου
- This is an issue because the B-lactam ring will be hydrolysed instead of the side chain when hydrolysed with ROH +H2O
Λύση:
- Ενεργοποίηση της πλευρικής αλυσίδας για να είναι πιο δραστική
- Η αντίδραση με τον PCl5 γίνεται με χρήση του μονήρους ζεύγους ηλεκτρονίων του αζώτου, γεγονός αδύνατο για το άζωτο του λακταμικού δακτυλίου.
34
what are the problems faced by penicillin G specifically
- Ευαίσθητη στα οξέα του στομάχου
- Ευαίσθητη στις β-λακταμάσες – ένζυμα που υδρολύουν τον β-λακταμικό δακτύλιο
- Περιορισμένο εύρος δράσης
35
What are the reasons that penicillin G is sensitive to the stomach acid?
1. Τάση δακτυλίου:
- in the acid the ring will break and form an acid and an amine
2. Δραστικό β-λακταμικό καρβονύλιο:
- Δεν συμπεριφέρεται ως μια τριτοταγής αμίνη
- Το μονήρες ζεύγος του αζώτου δεν μπορεί να έρθει σε επαφή με το καρβονύλιο. Σαν αποτέλεσμα έχουμε ένα πολύ δραστικό καρβονύλιο.
3. Άκυλο-πλευρική αλυσίδα:
- Συμμετοχή παράπλευρης ομάδας στον μηχανισμό υδρόλυσης
---> Ο β-λακταμικός δακτύλιος είναι σημαντικός για την δραστικότητα και πρέπει να διατηρείται. Το μόνο που μπορεί να τροποποιείται είναι η παράπλευρη αλυσίδα των πενικιλλινών
36
How can we solve penicillin G's sensitivity to stomach acid
Διαφοροποίηση της άκυλο πλευρικής αλυσίδας (R), ώστε να γίνεται καλός δέκτης ηλεκτρονίων με αποτέλεσμα να μειώνεται ο πυρηνόφιλος χαρακτήρας του καρβονυλίου
37
Name + describe an analogue of penicillin G that can stay stable in acidic environments
Penicillin V:
- Ηλεκτραρνητικό οξυγόνο
- Καλύτερη σταθερότητα στα οξέα και δραστικά κατά τη λήψη από το στόμα
- Ευαίσθητα στις β-λακταμάσες
- Λιγότερο δραστικά από την πενικιλλίνη G
- Αλλεργικά προβλήματα σε κάποιους ασθενείς
38
Explain why penicillin G has ευαισθησία στις β-λακταμάσες
= Ένζυµα που αδρανοποιούν τις πενικιλλίνες διανοίγοντας τον β-λακτάµικό δακτύλιο
---> Επιτρέπει στα βακτήρια να είναι ανθεκτικά στις πενικιλλίνες
---> Υδρολύουν τον β-λακταµικό δακτύλιο αχρηστεύοντας έτσι το δραστικό κέντρο του αντιβιοτικού, πριν προλάβει να δράσει επί της τρανσπεπτιδάσης
39
how can penicillin Gs sensitivity to B-lactamase be solved
- Μπορούν να χορηγηθούν µε αναστολείς της β λακταµάσης
- ή χορηγούνται ως τροποποιηµένες µορφές της πενικιλλίνης, που είναι ανθεκτικές στη δράση της β-λακταµάσης
---> Χρηση στερεοχημικής παρεμπόδισης. Μπλοκάρεται η είσοδος της πενικιλλίνης στο ενεργό κέντρο του ενζύμου με εισαγωγή ογκωδών υποκαταστατών στην πλευρική αλυσίδα
---> μέγεθος των ομάδων που εισάγονται είναι σημαντικό για την αναστολή της αντίδρασης των πενικιλλίνων με τις β-λακταμάσες όμως όχι με το ένζυμο την τρανσπεπτιδάση.
40
Give 2 examples of penicillin analogues that have succeeded in becoming resistant to B-lactamase + their reactivity
1. Μεθικιλλίνη:
- Οι μεθόξυ-ομάδες μπλοκάρουν την είσοδο στις β-λακταμάσες όμως όχι στις τρανσπεπτιδάσες.
- Δεσμεύονται λιγότερο εύκολα στις τρανσπεπτιδάσες σε σύγκριση με την πενικιλλίνη G, γιαυτό παρουσιάζουν μικρότερη δραστικότητα σε σύγκριση με την Pen G.
- Πολύ χαμηλή δραστικότητα κατά διαφόρων στρεπτόκοκκων.
- Αδρανής κατά Gram-αρνητικών βακτηρίων.
- Μικρότερο εύρος δραστικότητας.
- Δραστική κατά κάποιων αδρανών στελεχών με την πενικιλλίνη G (π.χ. Staphylococcus)
- Ευαίσθητη σε οξέα, αφού δεν έχει ομάδα δέκτη ηλεκτρονίων στην πλευρική αλυσίδα, έτσι δεν είναι δραστική με στοματική λήψη και πρέπει να λαμβάνεται ενέσιμα
2. Oξακιλλίνη / Κλοξακιλλίνη / Φλουκλοξακιλλίνη:
- Δραστική με στοματική λήψη και ανθεκτική στα οξέα
- Ανθεκτική στις β-λακταμάσες
- Δραστική κατά Staphylococcus aureus
- Λιγότερο δραστική από άλλες πενικιλλίνες
- Αδρανής κατά Gram-αρνητικών βακτηρίων
- Φύση των R και R’ επηρεάζει την απορρόφηση και την δέσμευση στις πρωτεϊνες του πλάσματος
- Κλοξακιλλίνη απορροφείται καλύτερα από την οξακιλλίνη
- Φλουκοξακιλλίνη δεσμεύεται λιγότερο στις πρωτεϊνες του πλάσματος, με αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα ελεύθερου φαρμάκου.
41
Give examples of Αναστολείς β-λακταµασών that can be added with penicillin G to form a "cocktail" with resistance to B-lactamase
- Κλαβουλανικό οξύ
- Σουλβακτάµη
- Σουλταµπικιλλίνη
- Μη αντιστρεπτοί αναστολείς
- Παρόµοιος τρόπος αντίδρασης µε το ένζυµο µε τις πενικιλλίνες
42
What can cause issues in penicillin G's range of activity
1. Το κυτταρικό τοίχωµα µπορεί να έχει ένα «στρώµα» που εµποδίζει την πρόσβαση στο κύτταρο
2. Η περίσσεια ενζύµου τρανσπεπτιδάσης
3. Ανθεκτικό ένζυµο τρανσπεπτιδάσης (τροποποιηµένη δοµή)
4. Παρουσία β-λακταµασών
5. Μηχανισµός εκροής
43
how can we solve the «στρώµα» που εµποδίζει την
πρόσβαση στο κύτταρο in gram-
Υδρόφοβες πλευρικές οµάδες οδηγούν σε υψηλή δραστηριότητα έναντι Gram+ βακτήριων και χαµηλή δραστικότητα εναντίον Gram-
---> Αύξηση υδρόφιλου χαρακτήρα έχει µικρή επίδραση στην Gram+ δραστηριότητα αλλά αυξάνει Gram- δραστηριότητα
---> Υδρόφιλες οµάδες στην α-θέση (π.χ. ΝΗ2, ΟΗ, CO2H) αυξάνουν δραστικότητα εναντίον Gram- βακτήριων
44
Describe + name the different analogues that are made hydrophilic for penicillin G
1. Adding -NH2, such as Αμπικιλλίνη + αμοξυκιλλίνη:
- Δραστικές κατά Gram+ βακτηρίων και Gram- βακτηρίων που δεν παράγουν β- λακταμάσες
- Ανθεκτικά σε οξέα και μπορούν να ληφθούν από το στόμα
- Μή τοξικά
- Ευαίσθητές σε β-λακταμάσες
- Αυξημένη πολικότητα λόγω της πρόσθετης αμινομάδας
- Μικρή απορρόφηση από τα εντερικά τοιχώματα
2. Προφάρμακα Αμπικιλλίνης with a modified CO2R:
- Αυξημένη διαπερατότητα κυτταρικής μεμβράνης
- Το πολικό καρβοξυλικό οξύ βρίσκεται με την μορφή εστέρα
- Ο εστέρας μεταβολίζεται στο σώμα από εστεράσες για να δόσει το ελεύθερο οξύ
3. Add - CO2H στην α-θέση such as καρβόξυπενικιλλίνες:
a) Καρφεκιλλίνη = προφάρμακο της καρπενικιλλίνης
- Δραστική σε μεγαλύτερο εύρος Gram- βακτηρίων συγκριτικά με την αμπικιλλίνη
- Ανθεκτικό στις β-λακταμάσες
- Λιγότερο δραστικό κατά Gram+ βακτηρίων (υδρόφιλη ομάδα)
- Ευαίσθητο σε οξέα και πρέπει να λαμβἀνεται ενέσιμα
- Στερεοχημεία στην α-θέση είναι σημαντική
- CO2H στην α-θέση ιονίζεται στο pH του αίματος
b) τικαρκιλλίνη
- Λαμβάνεται ενέσιμα
- Παρόμοιο αντιβακτηριακό εύρος με την καρπενικίλλινη
- Μικρότερες δόσεις χρειάζονται σε σχέση με την καρπενικιλλίνη
- Λιγότερες παρενέργειες
- Μπορεί να λαμβάνεται με κλαβουλανικό οξύ
4. Ομάδα ουρίας στην α-θέση (ουρεϊδοπενικιλλίνες):
- Λαμβάνεται ενέσιμα
- Γενικά πιο δραστική από τις καρβοξυπενικιλλίνες κατά στελεχών streptococci και Haemophilus
- Δραστικότερη κατά Gram- βακτηρίων
45
what are Κεφαλοσπορίνες
= Αντιβακτηριακά τα οποία αναστέλλουν την σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος
46
what are the main 2 parts of its structure
- β-Λακταμικός δακτύλιος
- Διϋδροθειαζινικός δακτύλιος
---> They make up 7-Αμινοκεφαλοσπορανικό οξύ (7-ACA)
47
The first strain discovered was Κεφαλοσπορίνης C. List some of its disadvantages
(-) Πολική λόγω της πλευρικής αλυσίδας - δύσκολο να απομονωθεί και να καθαριστεί
(-) Χαμηλή δραστικότητα - περιορίζεται στην θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, γιατί συγκεντρώνεται στα ούρα
(-) Δεν λαμβάνεται στοματικά
48
List advantages of cephalosporin C
(+) Μη τοξική
(+) Μικρότερος κίνδυνος αλλεργικών αντιδράσεων σε σύγκριση με πενικιλίνες
(+) Περισσότερο σταθερή σε όξινες συνθήκες
(+) Πιο σταθερή σε β-λακταμάσες
(+) Αναλογία της δραστικότητας εναντίον Gram- και Gram+ βακτηρίων είναι καλύτερη
49
what is the best use for cephalosporin C
Χρήσιμη ως αρχικό δομικό υλικό
50
Describe the Βιοσύνθεση Κεφαλοσπορινών C
The first steps are the same as for Penicillin, but instead of forming the Penicillin G strain, Penicillin N is used instead
51
What is the SAR of cephalosporin C
- Παρόμοια με πενικιλίνες
- Ο δακτύλιος β-λακτάμης είναι ζωτικής σημασίας για τον μηχανισμό
- Το καρβοξυλικό οξύ στη θέση 4, είναι σημαντικό για την δέσμευση
- Το δικυκλικό σύστημα είναι σημαντικό για την αύξηση της τάσης του δακτυλίου
- Στερεοχημεία είναι σημαντική
- Ο ακετοξυ-υποκαταστάτης είναι σημαντικός για τον μηχανισμό
52
what part of Cephalosporin C can be modified
- 7-ακυλάμινο-πλευρική αλυσίδα
- 3-ακετοξυμεθυλενο-πλευρική αλυσίδα
- Υποκατάσταση στο C-7
53
what part of cephalosporin C is useful in the mechanism of action and why?
Ο ακετοξυ ομάδα δρα ως καλή αποχωρούσα ομάδα και βοηθά στο μηχανισμό (slide 65)
54
how can we achieve the Διαφοροποίηση της 7-Aκυλάμινο πλευρικής αλυσίδα in cephalosporin C
- Δεν είναι δυνατόν να δημιουργηθούν ανάλογα με ζύμωση
- Δεν είναι δυνατόν να δημιουργηθούν ανάλογα με ολική σύνθεση
---> Περιορίζεται σε ημι-συνθετική μέθοδο
55
what are the different methods that can/can't be used to obtain 7-ACA
- 7-ACA μή διαθέσιμο από καλλιέργειες
- 7-ACA μή διαθέσιμο μέσω ενζυμικής υδρόλυσης της κεφαλοσπορίνης C
---> Προσβάσιμο μέσω χημικής υδρόλυσης
56
Describe the process of chemical hydrolysis that allows the production of 7-ACA
Πρέπει να υδρολυθεί ένα σχετικά μη δραστικό δευτεροταγές αμίδιο υπό την παρουσία ενός ασταθούς δακτυλίου β-λακτάμης:
- Use PCl5 and a protective group
- Then do hydrolysis using ROH + then H2O
(slide 67)
57
How many type of cephalosporin are there? what are they categorized by?
Διακρίνονται σε 3 (κυρίως) γενεές:
1. ανάλογα με την αντιμικροβιακή τους δραστικότητα (φάσμα, ανθεκτικότητα)
Mε βάση την ανθεκτικότητά τους στις β-λακτάμασες (που προσδιορίζουν και το ακριβές αντιμικροβιακό τους φάσμα)
- τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες
2. χρονολογικά
---> Δοκιμάζονται μερικές τέταρτης γενεάς
58
Describe the 3 types of cephalosporin
1. Η πρώτη γενεά ---> αναπτυχθεί λίγο ως πολύ αντίσταση και είναι δραστικές κυρίως κατά Gram+
2. Δευτερη γενεά ---> έχουν ευρετερο φάσμα και είναι δραστικές κατά Gram+ και -, αναερόβιων
3. Τρίτης γενεά ---> κατανέμονται σε όλους τους ιστούς ενώ ορισμένες διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (κεφοταξίμη και κεφτριαξονη)
59
Describe properties of Κεφαλοθίνη (1st gen)
- Πιο δραστική από πενικιλλίνη G εναντίον Gram- βακτηρίων
---> due to OAc which increases hydrophilicity
- Λιγότερο πιθανό να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις
- Χρήσιμη εναντίον στελεχών του S. aureus που παράγουν πενικιλάσες
---> OAc increases the size so blocks it
- Χορηγείται ενέσιμα
- Μεταβολίζεται για να δώσει μια ελεύθερη ομάδα 3-υδροξυμεθυλενο (αποακετυλίωση)
- Μεταβολίτης είναι λιγότερο δραστικός
---> Aκετόξυομάδα είναι καλή αποχωρούσα ομάδα
---> βοηθά τον μεταβολισμό
---> forms metabolites that are less active
60
describe the metabolism of Κεφαλοθίνη (1st gen)
Υδρόλυση του εστέρα από τα ηπατικά ένζυμα και τις εστεράσες του νεφρού είναι υπέυθυνη για την in vivo απενεργοποίηση κεφαλοσπορινών με 3- ακετόξυμέθυλομαδα(κεφαλοθίνη, κεφοταξίμη)
---> Λιγότερο δραστικό
---> OH φτωχότερη αποχωρούσα ομάδα (replaced the OAc)
---> Αντικατάσταση της ακετοξυ ομάδας με μια μεταβολικά σταθερή αποχωρούσα ομάδα
61
Describe Κεφαλοριδίνη (1st gen)
- Ο δακτύλιος πυριδίνης είναι σταθερός στον μεταβολισμό
- Κεφαλοριδίνη υπάρχει ως αμφιτεριόν και είναι διαλυτή στο νερό
- Απορροφάται ελάχιστα διαμέσου του τοιχώματος του εντέρου
- Χορηγείται ενέσιμα
62
Describe Κεφαλεξίνη (1st gen)
- Η ομάδα 3-μεθυλο είναι μια φτωχή αποχωρούσα ομάδα
---> είναι κακή για την δραστικότητα
---> βοηθά στην λήψη από το στόμα
- Μια υδρόφιλη αμινομάδα στον α-άνθρακας της πλευρικής αλυσίδας αντισταθμίζει την απώλεια δραστικότητας που οφείλεται στην ομάδα μεθυλίου
63
slide 77??
64
Summarize generally cephalosporin 1st gen molecules compared to penicillin
- Γενικά χαμηλότερη δραστικότητα σε σύγκριση με τις πενικιλίνες
- Καλύτερο φάσμα δραστικότητας σε σύγκριση με τις πενικιλίνες
- Καλύτερη δραστικότητα κατά Gram+ κόκκους
- Χρήσιμες έναντι ορισμένων Gram- λοιμώξεων
- Χρήσιμες εναντίον S. aureus και στρεπτοκοκκικών μολύνσεων όταν πρέπει να αποφευχθούν οι πενικιλλίνες
- Απορροφούνται ελάχιστα δια μέσου του τοιχώματος του εντέρου (εκτός από τις 3-μεθυλο υποκατεστημένες κεφαλοσπορίνες)
- Οι περισσότερες χορηγούνται ενέσιμα
- Αντίσταση έχει εμφανιστεί μεταξύ των Gram- βακτηρίων (παρουσία πιο αποτελεσματικών β-λακταμασών)
65
Describe Κεφαμυκίνη C (2nd gen)
- Απομονώθηκε από μία καλλιέργεια Streptomyces clavuligerus
- Πρώτη β-λακτάμη που απομονώθηκε από βακτηριακή πηγή
- Περιέχει μια 7-μεθοξυ-ομάδα
- Τροποποιήσεις διεξάγονται στην πλευρική 7-ακυλάμινο-αλυσίδα (-OMe)
66
Describe Κεφοξιτίνη (2nd gen)
- Ευρύτερο φάσμα δραστικότητας από τις περισσότερες κεφαλοσπορίνες πρώτης γενιάς
- Μεγαλύτερη αντίσταση στις β-λακταμάσες
- Η ομάδα 7-μεθοξυ μπορεί να ενεργεί ως στερεοχημική ασπίδα
- Η ομάδα ουρεθάνης είναι σταθερή στον μεταβολισμό
67
Describe Κεφουροξίμη (2nd gen)
= a type of Οξίμινοκεφαλοσπορίνες
- Πολύ μεγαλύτερη σταθερότητα σε ορισμένες β-λακταμάσες
- Ανθεκτική σε εστεράσες, λόγω ομάδας ουρεθάνης
- Ευρύ φάσμα δράσης
- Χρήσιμη εναντίον μικροοργανισμών που έχουν αποκτήσει ανθεκτικότητα στην πενικιλίνη
- Χρησιμοποιείται κλινικά σε λοιμώξεις του αναπνευστικού
68
Describe the Οξίμινοκεφαλοσπορίνες (3rd gen)
- Αμινοθειαζόλικός δακτύλιος ενισχύει τη διείσδυση των κεφαλοσπορινών στην εξωτερική μεμβράνη των βακτηρίων Gram-
---> Μπορεί επίσης να αυξήσει την συγγένεια για το ένζυμο τρανσπεπτιδάση
---> Καλή δραστικότητα εναντίον Gram- βακτηρίων
- Γενικά προορίζεται για προβληματικές μολύνσεις
69
Name a variation of Οξιμινοκεφαλοσπορίνες (3rd gen) + describe it
Κεφταζιδίμη:
- Ενέσιμη κεφαλοσπορίνη
- Εξαιρετική δραστικότητα εναντίον Gram- βακτηρίων
- Μπορεί να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό
- Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της μηνιγγίτιδας
70
Describe a type of cephalosporin of fourth gen
Οξίμινοκεφαλοσπορίνες:
-Επαμφοτερίζοντες ενώσεις
- Αυξημένη ικανότητα να διασχίσουν την εξωτερική μεμβράνη των Gram- βακτηρίων
- Καλή συγγένεια για το ένζυμο τρανσπεπτιδάση
- Χαμηλή συγγένεια για ορισμένες β-λακταμάσες
- Ενεργές εναντίον Gram+ κόκκων και σε ένα ευρύ φάσμα Gram- βακτηρίων
71
Name and describe another variation of penicillin
Καρμπαπενέμες:
- Θειεναμικύνη
- ασταθής λόγω ύπαρξης μερκαπτοαιθυλαμινο πλευρικού υποκαταστάτη
- Μεγαλύτερο εύρος από τις περισσότερες κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς
- Χορηγείται μόνο iv
- Υδρολύεται από την αφυδροπεπτιδάση
72
Name an example of Καρμπαπενέμες + what it can work against (strains)
Ιμινεπέμη
---> δραστική έναντι G(+) and G(-)
73
Καρμπαπενέμες can be bonded with other molecules and be used for therapeutic purposes. Name an example of a combo + describe it
Σε συνδυασμό με σιλαστατίνη:
Therapeutic uses:
- σηψαιμία
- ενδοκαρδίτιδα
- λοιμώξεις του αναπνευστικού, όστων, αρθρώσεων, ουροποιητικού
---> Αναστέλλει τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης
---> Ανθεκτική στις β-λακταμάσες
74
Name another example of Καρμπαπενέμες + SAR
Μεροπενέμη:
1. side chain with OH and methyl
---> Σταθερότητα έναντι β-λακταμασών
2. Extra methyl on B-lactam
---> Υψηλή ενζυμική σταθερότητα έναντι DHP-1
3. New cyclical ring after S
---> Υψηλή χημική σταθερότητα
---> Υψηλή ενζυμική σταθερότητα
---> Αύξηση εύρους
---> χαμηλή νεφροτοξικότητα
75
What's another class of B-lactam antibiotics? Describe it
Moνοβακτάμες:
- Μονοκυκλικά β-λακταμικά αντιβιοτικά
- Ολική σύνθεση
- Ενώνεται με τις πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεϊνες των G(-)
- IV
- Δεν προκαλεί αλλεργικές αντιδράσει
76
Name another type of antibiotics (not B-lactam)
Τετρακυκλίνες:
- Παράγωγα οκταϋδροναφθακενίου
- Αμφοτερικές ενώσεις, σχηματίζουν άλατα
- Σε ουδέτερα διαλύματα υφίστανται με τη μορφή εσωτερικών αλάτων
- Τρεις τιμές pKa
77
what kind of molecules do tetracyclines bind with? describe some of them and their therapeutic use
Σταθερά σύμπλοκα με πολλά μέταλλα:
- Αδιάλυτα σύμπλοκα με Ca,Fe, Mn
- Δεσμεύονται στους οστεοκλάστες, συσσωρεύονται στα νέα οστά, δόντια κτλ.
- Κατανέμονται στο γάλα και περνούν τον πλακούντα
---> Όχι χρήση σε μικρά παιδία
78
Name some subtypes of Τετρακυκλίνες + how each one is synthesized
1. 7- Χλωροτετρακυκλίνη ---> από στρεπτομύκητα
2. Τετρακυκλίνη ---> ημισυνθετικά από 7-χλώροτετρακυκλίνη με ελεγχόμενη καταλυτική υδρογόνωση
3. 5-οξυτετρακυκλίνη ---> από στρεπτομύκητα
4. Μεθακυκλίνη ---> ημισυνθετικά από την οξυτετρακικλίνη
79
Can the structure of tetracyclines change without adding anything?
Επιμερισμός στο άτομο άνθρακα 4 όταν βρισκονται σε διάλυμα με ενδιάμεσο pH
---> leading to the presence of multiple epimers in solution
---> Eπιτετρακυκλίνες
---> Ισορροπία στα διαλύματα
---> Μειωμένη δραστικότητα επιμερών
80
what happens to tetracycline in the stomach if taken by mouth?
αφυδάτωση and it will form a toxic product when reacting with [H+] ---> avoid taking by p.o
81
slide 96???
82
what happens to τετρακυκλίνες που περιέχουν ΟΗ in the 6th position
Είναι ασταθείς σε ισχυρά όξινο ή βασικό περιβάλλον και μετατρέπονται σε ανυδροτετακυκλίνες και ισοτετρακυκλίνες
---> Ασθενής βάση προσβάλλει τη θέση 11 και δημιουργεί την ισοτετρακυκλίνη
---> Οι ισο- δεν παρουσιάζουν δράση ενώ οι 4-επι-ανυδρο είναι τοξικές
83
what other variant of tetracycline reacts similar to the ones with OH in position 6
Η μεθακυκλίνη είναι ασταθής λόγω του διπλού δεσμού στη θέση 6 με παρόμοια συμπεριφορά
84
Describe the SAR of the basic tetracycline structure
= Ελάχιστη «δραστική» δομή
---> 6 δεσ-μέθυλο-6-δεσοξυτετρακυκλίνη
---> Ελάχιστα φαρμακοφόρα χαρακτηριστικά
85
Describe how the different variants of tetracycline affect the SAR and why
Οι υποκαταστάτες επηρεάζουν κυρίως τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους
Eg Μινοκυκλίνη και δοξυκυκλίνη έχουν μεγάλο χρόνο ημιζωής και μεγαλύτερη σταθερότητα σε όξινο ή αλκαλικο περιβάλλον
86
what is the Φαρμακοφόρος δομή on the basic tetracycline structure + what does that mean
Οι θέσεις 10, 11, 1 και οι δυνατοί υποκαταστάτες του πρώτου δακτυλίου (θέσεις 2, 3, και 4) αποτελούν την φαρμακοφόρο δομή ---> δεν επιδέχονται αλλαγές χωρίς απώλεια
87
Explain the tetracyclines effect in the body (how it works as an antibiotic) + name them
= Είναι αντιβιοτικά ευρέως φάσματος, βακτηριοστατικά, αλλά η κατάχρηση τους έχει οδηγήσει σε ανάπτυξη αντίστασης.
- Συνδέονται στο 30S
- αναστέλλοντας τη σύνδεση του αμινοακυλ-t-RNA στη θέση Α
- συνδέονται στο Ca2+ και Mg2+
Xρήσεις:
- χλαμύδια
- ρικέτσιες
- μυκόπλασμα
- χρόνια βρογχίτιδα
- γονόρροια
- δονάκιο της χολέρας
Drugs ---> Τετρακυκλίνη, χλωροτετρακυκλίνη, οξυτετρακυκλίνη, δεμεκλοκυκλίνη, δοξυκυκλίνη και μινοκυκλίνη
88
what are some interactions tetracycline antibiotics have + side effects
1. Τα προϊόντα γάλακτος
---> μειώνουν την απορρόφηση του φαρμάκου
2. Αντιόξινα και σίδηρος
---> Σχηματισμός συμπλόκων και μείωση απορρόφησης τετρακυκλινών
Side effects: Γαστρεντερικές διαταραχές, φωτοευαισθησία
89
Name another type of antibiotic + describe it (what it is + uses)
χλωραμφαινικολη:
= Ευρέως φάσματος δραστικό σε Gram+/- μικρόβια
---> Χρήση στην αντιμετώπιση οφθαλμικών λοιμώξεων
Example:
- γιααιμόφιλο
- ινφλουέντζας
- τυφοειδή πυρετό
- μηνιγγίτιδα
90
Describe the mechanism of action of χλωραμφαινικολη
- Συνδέεται με το ένζυμο πεπτιδυλική τρανσφεράση στο 50S ριβόσωμα του μικροβίου
- αναστέλλει την πρόσληψη αμινοξέων
- αναστέλλει την σύνθεση των πρωτεϊνών
91
What side effects does χλωραμφαινικολη have
- Απλαστική αναιμία (αναστρέψιμη)
- «Φαιό σύνδρομο» σε νεογνά
92
Describe the structure of χλωραμφαινικολη + how its made
- Δυο ασύμμετρα κέντρα άνθρακα, 4 ισομερή
- D(-) θρέο μορφή έχει δράση ---> only 1/4 isomers is active
- Παρασκευή από καλλιέργειες Sacharomyces venezuelae
- Ολική σύνθεση
93
what can cause resistance against χλωραμφαινικόλης
The enzyme ακετυλοτρασφεράση της χλωραμφαινικόλης
---> ακετυλιώνει τα υδροξύλια
---> it acetylates hydroxyl groups on chloramphenicol, reducing its ability to bind to the bacterial ribosome and inhibiting protein synthesis. By modifying the drug, bacteria can render it ineffective against them.
94
How can χλωραμφαινικόλης affect other drugs
It acts as a μη αντιστρεπτός αναστολέας τύπου Kcat του κυτοχρώματος P450.
---> By inhibiting these enzymes, chloramphenicol can interfere with the metabolism of other drugs that are substrates for cytochrome P450
---> this causes να αυξάνει την ημιπερίοδο ζωής φαρμάκων που μεταβολίζονται από το ένζυμο
95
Describe the SAR of χλωραμφαινικόλης
- Οι υδροξυλομάδες βρίσκονται σε γειτονικές θέσεις στο χώρο
- Ο αλειφατικός υποκαταστάτης σχηματίζει επίπεδο κάθετο προς το αρωματικό
- Αλλαγή στην αλειφατική ομάδα εξαφανίζει τη δράση
- Η νιτροομάδα μπορεί να αντικατασταθεί με ομάδες δέκτες ηλεκτρονίων.
- Οι δότες (OH, Me) μειώνουν τη δράση
- Δέκτες –CN, SO2Me, COOH
96
Describe the type of antibiotic that αμινογλυκοσίδες is (uses, mechanism, side effects...)
= Βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά.
ΜΔ:
- Κυρίως αναστέλλουν την 30S υπομονάδα των μικροβιακών ριβοσωματων
- με αποτέλεσμα την παραγωγή ελαττωματικών και μη
λειτουργικών πρωτεϊνών για το μικρόβιο
Use ---> απειλητικές για τη ζωη λοιμώξεις από αερόβια βακτήρια
Side effect ---> νεφροτοξικότητα, ωτοτοξικότητα
97
What are the main structural components of Αμινογλυκοζίτες?
Αμινοσάκχαρα συνδεδεμένα με ένα κεντρικό πολυυποκατεστημένο 1,3 - διαμινοκυκλοεξανικό δακτύλιο
---> Στρεπτιδίνη ή 2-δεσοξυστρεπταμίνη
98
Name all the aminoglycosides antibiotics
- Στρεπτομυκίνη
- γενταμυκίνη
- αμικασίνη
- τομπραμυκίνη
- νετιλμικίνη
- καναμυκίνη
- νεομυκίνη
99
which antibiotic is the πρώτη aminoglycoside που απομονώθηκε από τον Streptomyces griseus
Στρεπτομυκίνη
100
Describe the main properties of aminoglycosides
- Ισχυρά βασικές ενώσεις
- Δεν απορροφούνται από το ΓΕΣ
- Σταθερά υδατικά διαλύματα εκτός αν προστεθούν πενικιλλίνες ---> Αντίδραση αμινομάδων με β-λακταμικό
- Δεν είναι ευρέος φάσματος
- Συνδυασμός με β-λακταμικά προκαλεί συνέργεια
- Βακτηριοκτόνος δράση, παρόλο που επιδρούν στην 30S υπομονάδα, καταστρέφουν σε ένα βαθμό και την μεμβράνη
- Ανθεκτικότητα από έλλειψη κινονών ή ηλεκτρικού δυναμικού
- Παραγωγή ενζύμων που τροποποιούν τη δομή π.χ. ακετυλοτρασφεράσες, αδενυλοτρασφεράσες, φωσφοροτρασφεράσες
101
Describe the type of antibiotic μακρολίδες + compare them to penicillin
= Ευρέως φάσματος βακτηριοστατικά
---> Μοιάζουν με τις πενικιλλίνες όσον αφορά στο φάσμα,
αλλά δεν προκαλούν διασταυρούμενη ευαισθησία
102
explain the mechanism of action of macrolides
1. Συνδέονται σε ριβοσωμική υπομονάδα 50S του βακτηριδίου
2. διεγείρουν το διαχωρισμό (πρόωρη αποσύνδεση) του peptidyl-tRNA από το ριβόσωμα
103
Name an example of macrolide antibiotic + describe its specific properties
Ερυθρομυκίνη:
- Δραστική p.o
- Streptomyces Eruthreus
- Μακροκυκλική λακτόνη
- Επιδρά στην 50S υπομονάδα
- -στατική και –οκτόνος
- Παρόμοιο φάσμα με τις τετρακυκλίνες
- Μεγάλη αντίσταση: διμεθυλοαδενίδες στην περιοχή δράσης
- Προφάρμακα (εστέρες)
- Ασταθής σε όξινο περιβάλλον
104
Name some derivatives of erythromycin + describe
1. Ροξιθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη
2. Κλαριθρομυκίνη
---> Παράγωγα με μη δραστικούς υποκαταστάτες στη θέση 6,9,11
---> αυξάνουν την οξεοαντοχή
105
Name 2 types of antibiotic that affect the cell wall
1. τεϊκοπλανινη
2. βανκομυκίνη
106
Describe βανκομυκίνη (how it works + mechanism)
= Μικροβιοκτόνο για Gram+ μικρόβια (πολυανθεκτικούς σταφυλόκοκκους & εντερόκοκκους)
Mechanism of action:
---> Αναστολή σύνθεσης μικροβιακού τοιχώματος
---> επιδρά στη διαπερατότητα της βακτηριακής κυτταρικής μεμβράνης, και στην σύνθεση βακτηριακού RNA
107
Are there any resistance against vancomycin
Μικροβιακή αντίσταση ---> εχουν ανιχνευθεί στελέχη ανθεκτικά στη βανκομυκίνη, τα οποία αυξάνονται συνεχώς
108
how is τεϊκοπλανινη any different to vancomycin
= Νεώτερο αντιβιοτικό της κατηγορίας των γλυκοπεπτιδίων
---> σχεδόν ταυτόσημη δράση με της βανκομυκίνης.
---> mechanism is identical
---> Μικροβιακή αντίσταση: Αναπτύσσεται σπάνια
