chp1 Flashcards
List the 5 categories of drugs against infections
- Αντιβακτηριακά
- Αντιμυκητιακά
- Ιοστατικά
- Αντιπρωτοζωϊκά
- Ανθελμινθικα
what are the 2 possible αποτέλεσμα της λοίμωξης
- ο πολλαπλασιασμός των μικροβίων και η εμφάνιση συμπτωμάτων τοπικών ή γενικευμένων, (εμφανής ή κλινική λοίμωξη)
- ο ανθρώπινος οργανισμός αντιδρά και καταστρέφει το μικρόβιο ή έστω το μικρόβιο επιβιώνει χωρίς να εξαπλωθεί στον οργανισμό, οπότε δεν υπάρχουν συμπτώματα και η λοίμωξη είναι αφανής ή υποκλινική
name the 2 μέρη/responses του ανοσολογικού συστήματος
- η κυτταρική ανοσία (Τ-λεμφοκύτταρα)
- η χημική ανοσία (Β-λεμφοκύτταρα)
—> Τα Τ-λεμφοκύτταρα προέρχονται από το θύμο-αδένα και τα B- λεμφοκύτταρα από το μυελό των οστών
What are the 2 types of infections
- Τοπικές και συστηματικές λοιμώξεις
- Υπερλοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις
define αντιβιοτικό
= φυσικά παράγωγα διαφόρων μικροοργανισμών (βακτηριδίων, μυκήτων), τα οποία έχουν τη δυνατότητα να αναστέλλουν την ανάπτυξη άλλων μικροοργανισμών και να τους καταστρέφουν.
define αντιμικροβιακά
= φυσικές, ημισυνθετικές ή συνθετικές ουσίες ικανές να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των μικροβίων και να τα καταστρέφουν.
What are the 2 types of antimicrobial drugs based on their action
- ΜΙΚΡΟΒΙΟΣΤΑΤΙΚΑ
- Δε σκοτώνουν τα μικρόβια
- αλλά αποτρέπουν τον πολλαπλασιασμό τους (π.χ αντιγραφή)
- Οι ανοσολογικοί μηχανισμοί καταστρέφουν - ΜΙΚΡΟΒΙΟΚΤΟΝΑ
- Σκοτώνουν τα μικρόβια, ραγδαία (fast)
explain αντιμικροβιακό φάσμα
περιγράφει την αποτελεσματικότητα ενός χημειοθεραπευτικού φαρμάκου έναντι των διαφόρων παθογόνων μικροοργανισμών
explain αντιμικροβιακό ισχύς
= δραστικότητα ενός φαρμάκου, σε σχέση με τη δόση, εναντίον ενός συγκεκριμένου παθογόνου μικροοργανισμού
explain what synergy is
= θετικό αντιμικροβιακό αποτέλεσμα του συνδυασμού δύο ή περισσοτέρων αντιμικροβιακών φαρμάκων (αθροιστική και δυναμική)
what are some characteristics used to determine the effectiveness of an antimicrobial therapy
- Εκλεκτική Τοξικότητα
- Ταυτοποίηση παθογόνου μικροβίου (καλλιέργεια υλικού από εστία λοίμωξης)
- Αντιβιόγραμμα (φαρμακευτική ευαισθησία μικροβίου)
—> Η ευαισθησία ενός μικροβίου στην καλλιέργεια ΔΕΝ συνεπάγεται ευαισθησία του μικροβίου in vivo αν τα επίπεδα του φαρμάκου στον ιστό-στόχο δεν είναι αποτελεσματικά - Επιλογή ΕΝΟΣ (ει δυνατόν) δραστικού αντιμικροβιακού φαρμάκου με μικρό φάσμα
- Βέλτιστος χρόνος θεραπείας
What are the 4 mechanisms of action of antimicrobial drugs
- αναστολή την σύνθεση τον μικροβιακού τοιχώματος
- επίδραση στην πλασματική μεμβράνη
- αναστολή την πρωτεΐνσηνθεση
- αναστολή την σύνθεση τον νουκλεϊκών οξέων
List the drugs that are Βακτηριοκτόνα
- β-λακταμικά αντιβιοτικά
- Γλυκοπεπτίδια (βανκομυκίνη)
- Αμινογλυκοσίδες
- Κινολόνες
—> Απαραίτητη η χορήγηση τους σε απειλητικές για το άτομο λοιμώξεις, π.χ. μηνιγγίτιδα.
List the drugs that are bacteriostatic
- Τετρακυκλίνες
- Μακρολίδια
- Λινκοσαμίδες (κλινδαμυκίνη)
- Σουλφοναμίδες
what can cause the ανάπτυξη ανθεκτικών μικροβιακών στελεχών
Η αλόγιστη χρήση ενός αντιβιοτικού καθώς και η ανεπαρκής αντιμικροβιακή αγωγή, σε δοσολογία ή διάρκεια
what are the 2 ways in which the μικρόβια αποκτούν αντίσταση στα αντιβιοτικά
- αυτόματη μετάλλαξη
- κληρονομούμενες γενετικές πληροφορίες με τη μορφή πλασμιδίων αντίστασης.
What are the mechanisms used by microbes to become resistant
- τη μεταβολή της δομής των σημείων που δρουν τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα —> ερυθρομυκίνη, ριφαμπικίνη
- την παρεμπόδιση της μεταφοράς του φαρμάκου στο σημείο δράσης —> τετρακυκλίνες
- την παράκαμψη μεταβολικής οδού —> σουλφοναμίδες
- την ενζυμική αντίσταση:
- ικανότητα σύνθεσης β-λακταμάσης ή κεφαλοσπορινάσης που διασπούν τις πενικιλίνες και τις κεφαλοσπορίνες
- ένζυμα που διασπούν χλωραμφαινικόλη, αμινογλυκοσίδες
Name 2 ways the microbe will block the transport of the drug to the site of action
- Μηχανισμός efflux —> αντλία ενεργητικής εκροής του αντιβιοτικού έξω από το βακτηριακό κύτταρο
- Απουσία διαπερατότητας της βακτηριακής κυτταροπλασματικής μεμβράνης
what is penicillin + who discovered it and how
= Αντιβακτηριακά χημειοθεραπευτικά που παρεμβάλονται στην ανάπτυξη του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος
—> Ανακαλύφθηκαν από τον Fleming τυχαία σε μια αποικία μύκητα Penicilium notatum που παρατηρήθηκε να καταστρέφει το παθογόνο βακτήριο Staphylococcus aureus
how did we manage to form semisynthetic penicillin
Απομόνωση του 6-αμινοπενικιλλανικού οξέος (6-APA) allowed the ανάπτυξη ημισυνθετικών πενικιλλινών
Describe the components structure of the penicillin compound
- 6-APA —> Θειαζολινικός δακτύλιος + β-λακταμικός δακτύλιος
- Άκυλο πλευρική αλυσίδα
how does the side chain of penicillin change? what does it lead?
Ποικίλει ανάλογα με το καρβοξυλικό οξύ που χρησιμοποιείται στην καλλιέργεια —> this allows us to form analogues
Eg Πενικιλλίνη V which was the πρώτη δραστική πενικιλλίνη per os
describe the structure (geometry) of penicillin
- Οι δύο δακτύλιοι δεν βρίσκονται στο ίδιο επίπεδο αλλά σχηματίζουν δίεδρη γωνία.
- υπάρχουν τρία κέντρα ασυμμετρίας = 8 ισομερείς μορφές, όμως μόνο το φυσικό ισομερές παρουσιάζει αντιβακτηριακή δράση
what are the first reactants in the biosynthesis process of penicillin
L- αμινο-αδιπικό οξύ + L- κυστεΐνη + D-βαλίνη
describe the activity of Penicillin G (where it works, how well it works, range etc)
- Δραστική κυρίως σε Gram+ βακτήρια
- Μή τοξική
- Περιορισμένο εύρος ενεργότητας
- Μή ενεργή από το στόμα – πρέπει να παίρνεται ενέσιμα (δέν είναι οξεάντοχη)
- Δεν είναι ανθεκτική στη δράση των β-λακταμασών (ένζυμα που υδρολύουν τον β-λακταμικό δακτύλιο)
- Μερικοί ασθενείς είναι αλλεργικοί
- Μή δραστική έναντιον του σταφυλόκοκκου
Based on the activity of Penicillin G, what needs to be modified to make it a better drug
- Αύξηση της χημικής σταθερότητας για λήψη από το στόμα
- Αύξηση αντίστασης προς στις β-λακταμάσες
- Αύξηση του εύρους δράσης
what is the SAR of penicillin
- Το αμίδιο και το καρβοξυλικό οξύ συμμετέχουν στην δέσμευση
- Το καρβοξυλικό οξύ δεσμεύεται ως καρβοξυλικό ιόν
- Δραστικότητα συνδεδεμένη με το β-λακταμικό δακτύλιο
- Το δικυκλικό σύστημα αυξάνει την τάση του β-λακταμικού δακτυλίου (αύξηση της τάσης του δακτυλίου, αυξημένη δρατικότητα όμως το μόριο είναι πιο ασταθές σε άλλους παράγοντες)
- Δεν επιτρέπονται μεγάλες διαφοροποιήσεις στην δομή
- Διαφοροποιήσεις περιορίζονται στην πλευρική αλυσίδα (R)
- Cis stereochemistry is important
Describe the mechanism of action of penicillin
Αναστέλλει το τελικό στάδιο σταυροσύνδεσης στην σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος:
- Αντιδρά με το ένζυμο τρανσπεπτιδάσης με σχηματισμό εστερικού δεσμού μέσω σερίνης
- η διανοιγμένη δομή της πενικιλλίνης δρά ως στερεοχημική ασπίδα
- Ούτε το υπόστρωμα του ενζύμου, ούτε το νερό είναι ικανά να επηρεάσουν την εστερική πρόσδεση —> Μή αντιστρεπτή αναστολή
- Αναστολή της τρανσπεπτιδάσης οδηγεί σε παρεμβολή στην ανάπτυξη του κυτταρικού τοιχώματος, με αποτέλεσμα να επέρχεται λύση της κυτταροπλασματικής μεμβράνης και θάνατο των βακτηρίων
- Πενικιλλίνη μιμείται λόγω δομικής ομοιότητας το διπεπτίδιο D-Ala-D-Ala
Explain why Gram-θετικά βακτήρια είναι πιο ευάλωτα στην δράση των πενικιλλινών
Οι πενικιλλίνες πρέπει να διέλθουν από τοιχώματα πεπτιδογλυκανών για να φτάσουν τον ενζυμικό τους στόχο
—> Τα πεπτιδογλυκανικά τοιχώματα είναι πορώδη και δεν αποτελούν εμπόδιο.
—> Τα πεπτιδογλυκανικά τοιχώματα των Gram-θετικών βακτηρίων είναι πιο μεγάλα από αυτά των Gram-αρνητικών βακτηρίων
describe the Gram -ve cell wall
- Λεπτό πεπτιδογλυκανικό τοίχωμα
- Υδρόφοβη εξωτερική μεμβράνη - δρά ως εμπόδιο στις πενικιλίνες
List the different ways/challenges that cause antibiotic resistance to penicillin
- Gram-αρνητικά βακτήρια έχουν μια λιποπολυσακχαριτική εξωτερική μεμβράνη που παρεμποδίζει την πρόσβαση στον περιπλασματικό χώρο.
—> μπορούν να περάσουν μόνο μέσω των πορινων της εξωτερικής μεμβράνης.
—> οι πορινες αφήνουν να περάσουν μικρά υδρόφιλα μόρια όπως zwitter-ιόντα - Ύπαρξη υψηλών επιπέδων ενζύμου τρανσπεπτιδάσης
- Η τρανσπεπτιδάση μπορεί να έχει μικρή συγγένεια πρός τις πενικιλλίνες (π.χ. PBP 2a για S. aureus)
- Παρουσία και συγκέντρωση β-λακταμασών στον περιπλασματικό χώρο
- Μηχανισμός εκροής διώχνει τις πενικιλλίνες έξω από τον περιπλασματικό χώρο
- Mεταλλάξεις
what are the 3 methods to produce penicillin analogues
- Από καλλιέργειες
- Διαφοροποιώντας το καρβοξυλικό οξύ στο μέσο της καλλιέργειας
- Περιορίζεται στα μή διακλαδισμένα οξέα στην α-θέση eg RCH2CO2H
- Κουραστική και αργή διαδικασία - Μέσω ολικής σύνθεσης
- Μόνο 1% ολική απόδοση
- Μή πρακτική - Μέσω ημισυνθετικών μεθόδων
- Χρήση φυσικού προϊόντος ως αρχικό υλικό για την σύνθεση αναλόγων
what is a general problem faced when making any penicillin analogue? solution?
Πρόβλημα:
- Υδρόλυση πλευρικής αλυσίδας με χημικά μέσα παρουσία του ευαίσθητου βλακταμικού δακτυλίου
- This is an issue because the B-lactam ring will be hydrolysed instead of the side chain when hydrolysed with ROH +H2O
Λύση:
- Ενεργοποίηση της πλευρικής αλυσίδας για να είναι πιο δραστική
- Η αντίδραση με τον PCl5 γίνεται με χρήση του μονήρους ζεύγους ηλεκτρονίων του αζώτου, γεγονός αδύνατο για το άζωτο του λακταμικού δακτυλίου.
what are the problems faced by penicillin G specifically
- Ευαίσθητη στα οξέα του στομάχου
- Ευαίσθητη στις β-λακταμάσες – ένζυμα που υδρολύουν τον β-λακταμικό δακτύλιο
- Περιορισμένο εύρος δράσης
What are the reasons that penicillin G is sensitive to the stomach acid?
- Τάση δακτυλίου:
- in the acid the ring will break and form an acid and an amine - Δραστικό β-λακταμικό καρβονύλιο:
- Δεν συμπεριφέρεται ως μια τριτοταγής αμίνη
- Το μονήρες ζεύγος του αζώτου δεν μπορεί να έρθει σε επαφή με το καρβονύλιο. Σαν αποτέλεσμα έχουμε ένα πολύ δραστικό καρβονύλιο. - Άκυλο-πλευρική αλυσίδα:
- Συμμετοχή παράπλευρης ομάδας στον μηχανισμό υδρόλυσης
—> Ο β-λακταμικός δακτύλιος είναι σημαντικός για την δραστικότητα και πρέπει να διατηρείται. Το μόνο που μπορεί να τροποποιείται είναι η παράπλευρη αλυσίδα των πενικιλλινών
How can we solve penicillin G’s sensitivity to stomach acid
Διαφοροποίηση της άκυλο πλευρικής αλυσίδας (R), ώστε να γίνεται καλός δέκτης ηλεκτρονίων με αποτέλεσμα να μειώνεται ο πυρηνόφιλος χαρακτήρας του καρβονυλίου
Name + describe an analogue of penicillin G that can stay stable in acidic environments
Penicillin V:
- Ηλεκτραρνητικό οξυγόνο
- Καλύτερη σταθερότητα στα οξέα και δραστικά κατά τη λήψη από το στόμα
- Ευαίσθητα στις β-λακταμάσες
- Λιγότερο δραστικά από την πενικιλλίνη G
- Αλλεργικά προβλήματα σε κάποιους ασθενείς
Explain why penicillin G has ευαισθησία στις β-λακταμάσες
= Ένζυµα που αδρανοποιούν τις πενικιλλίνες διανοίγοντας τον β-λακτάµικό δακτύλιο
—> Επιτρέπει στα βακτήρια να είναι ανθεκτικά στις πενικιλλίνες
—> Υδρολύουν τον β-λακταµικό δακτύλιο αχρηστεύοντας έτσι το δραστικό κέντρο του αντιβιοτικού, πριν προλάβει να δράσει επί της τρανσπεπτιδάσης
how can penicillin Gs sensitivity to B-lactamase be solved
- Μπορούν να χορηγηθούν µε αναστολείς της β λακταµάσης
- ή χορηγούνται ως τροποποιηµένες µορφές της πενικιλλίνης, που είναι ανθεκτικές στη δράση της β-λακταµάσης
—> Χρηση στερεοχημικής παρεμπόδισης. Μπλοκάρεται η είσοδος της πενικιλλίνης στο ενεργό κέντρο του ενζύμου με εισαγωγή ογκωδών υποκαταστατών στην πλευρική αλυσίδα
—> μέγεθος των ομάδων που εισάγονται είναι σημαντικό για την αναστολή της αντίδρασης των πενικιλλίνων με τις β-λακταμάσες όμως όχι με το ένζυμο την τρανσπεπτιδάση.
Give 2 examples of penicillin analogues that have succeeded in becoming resistant to B-lactamase + their reactivity
- Μεθικιλλίνη:
- Οι μεθόξυ-ομάδες μπλοκάρουν την είσοδο στις β-λακταμάσες όμως όχι στις τρανσπεπτιδάσες.
- Δεσμεύονται λιγότερο εύκολα στις τρανσπεπτιδάσες σε σύγκριση με την πενικιλλίνη G, γιαυτό παρουσιάζουν μικρότερη δραστικότητα σε σύγκριση με την Pen G.
- Πολύ χαμηλή δραστικότητα κατά διαφόρων στρεπτόκοκκων.
- Αδρανής κατά Gram-αρνητικών βακτηρίων.
- Μικρότερο εύρος δραστικότητας.
- Δραστική κατά κάποιων αδρανών στελεχών με την πενικιλλίνη G (π.χ. Staphylococcus)
- Ευαίσθητη σε οξέα, αφού δεν έχει ομάδα δέκτη ηλεκτρονίων στην πλευρική αλυσίδα, έτσι δεν είναι δραστική με στοματική λήψη και πρέπει να λαμβάνεται ενέσιμα - Oξακιλλίνη / Κλοξακιλλίνη / Φλουκλοξακιλλίνη:
- Δραστική με στοματική λήψη και ανθεκτική στα οξέα
- Ανθεκτική στις β-λακταμάσες
- Δραστική κατά Staphylococcus aureus
- Λιγότερο δραστική από άλλες πενικιλλίνες
- Αδρανής κατά Gram-αρνητικών βακτηρίων
- Φύση των R και R’ επηρεάζει την απορρόφηση και την δέσμευση στις πρωτεϊνες του πλάσματος
- Κλοξακιλλίνη απορροφείται καλύτερα από την οξακιλλίνη
- Φλουκοξακιλλίνη δεσμεύεται λιγότερο στις πρωτεϊνες του πλάσματος, με αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα ελεύθερου φαρμάκου.
Give examples of Αναστολείς β-λακταµασών that can be added with penicillin G to form a “cocktail” with resistance to B-lactamase
- Κλαβουλανικό οξύ
- Σουλβακτάµη
- Σουλταµπικιλλίνη
- Μη αντιστρεπτοί αναστολείς
- Παρόµοιος τρόπος αντίδρασης µε το ένζυµο µε τις πενικιλλίνες
What can cause issues in penicillin G’s range of activity
- Το κυτταρικό τοίχωµα µπορεί να έχει ένα «στρώµα» που εµποδίζει την πρόσβαση στο κύτταρο
- Η περίσσεια ενζύµου τρανσπεπτιδάσης
- Ανθεκτικό ένζυµο τρανσπεπτιδάσης (τροποποιηµένη δοµή)
- Παρουσία β-λακταµασών
- Μηχανισµός εκροής
how can we solve the «στρώµα» που εµποδίζει την
πρόσβαση στο κύτταρο in gram-
Υδρόφοβες πλευρικές οµάδες οδηγούν σε υψηλή δραστηριότητα έναντι Gram+ βακτήριων και χαµηλή δραστικότητα εναντίον Gram-
—> Αύξηση υδρόφιλου χαρακτήρα έχει µικρή επίδραση στην Gram+ δραστηριότητα αλλά αυξάνει Gram- δραστηριότητα
—> Υδρόφιλες οµάδες στην α-θέση (π.χ. ΝΗ2, ΟΗ, CO2H) αυξάνουν δραστικότητα εναντίον Gram- βακτήριων