chimie antifongique Flashcards
Quelle catégorie de patient est la plus touchée par les infections fongiques systémiques?
immunosupprimés (sida, cortico, chimio)
Quel est l’autre nom des antifongiques?
antimycosiques
V/F Il existe de nombreux antifongiques efficaces
F
Quels sont les 3 principaux groupes de champignons qui causent des pathologies humaines?
- moisissures
- levures
- dimorphes
Les dermatophytes sont des (moisissures/levures/dimorphes)
moisissures
Quelle est la morphologie des moisissures?
long filaments qui s’entrelacent pour former un mycélium
Quelle est la pathologie associée à la moisissure aspergillus fumigatus?
aspergillose pulmonaire ou disséminée
Quelle est la forme des levures?
ronde ou ovale
Que peut causer Cryptococcus neoformans?
ménigite cryptococcique
infections pulmonaires
V/F candida albican est habituellement présent dans le microbiome
V
Intestin/bouche/vagin
Quelles sont les pathologies associées à candida albican?
muguet de la bouche
vaginites
endocardites
septicémies
Quelle est la morphologie des dimorphes?
sous forme filamenteuse dans l’environnement et sous forme de levure dans le corps
Histoplasma capsulatum engendre des infections …
pulmonaires
Dites si ces mycètes sont opportunistes ou pathogènes:
- candida
- aspergillus
- histoplasma
- opportuniste
- opportuniste
- pathogène
Nommez l’agent responsable des patho suivantes:
- pityriasis versicolor
- dermatophytose
- candidose
- cryptococcose
- malassezia furfur
- trichophyton/epidermophyton
- candida albican
- cryptococcus neoformans
Dites si ces patho sont superficielles ou profondes:
- candidose
- pityriasis versicolore
- aspergillose
- dermatophytose
- histoplasmose
- blastomycose
- profonde ou superficielle
- superficielle
- profonde
- superficielle
- profonde
- profonde
V/F les mycètes sont des procaryotes comme les bactéries. Qu’est-ce que cela engendre?
F, ce sont des eucaryotes
Les antifongiques ciblent les différences entre les cellules humaines et fongiques, c’est plus difficile de trouver des cibles car les 2 types de cellules sont plus semblables.
Quelles sont les différences entre les cellules humaines et fongiques?
- paroi cellulaire
- Mycètes utilisent l’ergostérol dans la membrane plasmique au lieu du cholestérol
Quelles sont les cibles des antifongiques?
- synthèse ergostérol
- paroi cellulaire
- membrane plasmique
- synthèse ADN
- fuseau mitotique
Est-ce que les mycètes peuvent capter et utiliser l’ergostérol en s’alimentant?
non
Jusqu’où la synthèse des 2 stérols est-elle semblable?
squalène
Dans un cholestérol il y a … cyc;es
4
Le cholestérol est précurseur de quelles molécules?
- estradiol
- progestérone
- testostérone
- cortisol
- aldostérone
Quelles sont les 2 enzymes fongiques pour la synthèse d’ergostérol qui sont ciblées par les antifongiques?
- squalene epoxidase
- stérol déméthylase (CYP51)
Quels antifongiques ont pour cible la squalene epoxidase?
allylamines
Quels antifongiques ont comme cible la stérol déméthylase
azoles
Que provoque l’inhibition de la squalene epoxidase par les allylamines?
- diminution du taux de stérol
- accumulation toxique de squalène intracellulaire
V/F la squalène oxydase est aussi présente chez l’humaine?
V
Qu’est-ce qui fait que les allylamines ne sont pas nocives pour les humains?
plus grande spécificité pour les squalènes fongiques
Quelle est l’allylamine que nous devons connaitre?
terbinafine
Quelles formes de terbinafine sont disponibles?
- topique
- po
Quel est le spectre d’activité de la terbinafine
- dermatophytes
- candida
- histoplasma capsulatum
- blastomyces dermatitidis
- sporothrix schenckii
La terbinafine est un inhibiteur de quel CYP?
2D6
V/F la terbinafine est métabolisé par plusieurs CYP?
V
Le taux de résistance des dermatophytes est (faible/grande)
faible (très)
Quels sont les mécanismes de résistance à la terbinafine?
- pompes à efflux
- mutations des aa
- amplification du gène cible
- introduction de copies supplémentaires du gène cible
Qu’est-ce qui diminue la biodisponibilité de la terbinafine?
premier passage
V/F l’absorption de la terbinafine est affectée pas la nourriture
F
Les 15 métabolites de la terbinafine sont …
inactifs
Qu’est-ce qui fait que la terbinafine est efficace contre les infections superficielles cutanées?
lipophiles donc distribution partout (jusque dans les ongles, cheveux, tissu adipeux)
De quelles façons la terbinafine est elle éliminée?
Rénale ++ et fécale
La liaison aux protéines plasmatiques de la terbinafine est (faible/grande).
La demi vie d’élimination de la terbinafine est (petite/grande).
- grande (99%)
- grande (très liposoluble donc beaucoup d’affinités avec les tissus et ne veut plus s’en libérer)
Quelles sont les intéractions possibles avec la terbinafine?
Avec le 2D6: antidépresseurs tricycliques, ISRS, clozapine
Inducteur faible du 3A4 (diminue les concentrations de cyclosporine)
Quels sont les effets indésirables de la terbinafine?
- rash, prurit
- diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées
rares: exacerbation du psoriasis, pityriaisis rosé…
Quel est le nom commercial original de la terbinafine?
lamisil
Quelle est la teneur des comprimés de terbinafine?
250mg
Le spectre d’activité de la terbinafine est plus (étroit/large) que les azoles?
étroit
Quelles sont les utilisations cliniques de la terbinafine?
- onychomycose
- tinea capitis
Les azoles ont un spectre (étroit/large). Ils sont (peu/souvent) associés à une résistance
large
peu
V/F il existe peu de molécules faisant partie de la famille des azoles
F, plus de 20 molécules
Quelle est la structure communes des azoles?
un cycle aromatiques à 5 atomes incluants 2 ou 3 azote
Quelles sont les 2 familles d’azoles?
imidazoles
triazoles
Dites si ces azotes doivent être substitués ou non:
- N1
- N3 chez les imidazoles
- N4 chez les triazoles
- oui
- non
- non
Les azoles les plus efficaces possèdent … ou … cycles aromatiques dont un porte des ….
2 ou 3
halogènes (Cl ou F)
Quelles sont les positions du cycle aromatique pouvant être substituées par un halogène? Qu’est-ce qui arrive si un halogène est en méta?
ortho ou para
inactivation du composé
Les cycles aromatiques miment la portion …. du lanostérol
hydrophobe
apportent une lipophilicité importante
À l’exception du ketoconazole, les imidazoles sont (faiblement/fortement) absorbés po
faiblement
Le ketoconazole est impliqué dans le traitement de quelles conditions?
mycoses locales et systémiques
Quel est le problème du ketoconazole?
peut provoquer nécrose hépatique et suppression de l’activité des surrénales
Le ketoconazole est un inhibiteur fort de … et faible du ….
3A4, 2C9 et 1A2
2C19
L’absorption orale du ketoconazole dépend de quel facteur?
-pH acide (donc utilisation qui font varier le pH font varier
Quels sont les imidazoles topiques disponibles?
- clotrimazole
- butonazole
- tioconazole
- oxiconazole
Quel est le mode d’action des imidazole?
1-l’azote se lie au fer de l’hème du CYP450
2-le reste de la molécule forme des interactions avec la protéine (sélectivité relative du médicament pour l’enzyme fongique en dépend)
3-inhibition de déméthylase amène production et accumulation de stérol
4-membranes dysfonctionnelles avec perméabilités différentes et fuites importantes
Pour quelles raisons est-ce que les triazoles ont ils été développés?
contourner les problèmes des imidazoles (toxicité, biodispo orale faible)
Quels sont les 4 triazoles?
fluconazole
itraconazole
voriconazole
posaconazole
Quelles sont les voies d’administration du fluconazole?
po
IV
V/F le fluconazole peut passer la BHE?
V
Le fluconazole est une faible inhibiteur du … mais fort inhibiteur de … et …
3A4
2C9 et 2C19
V/F le fluconazole présente une hépatotoxicité et inhibition de la synthèse des téroides des surrénales?
F
Quel est l’analogue du fluconazole avec le plus large spectre?
voriconazole
Contre quels mycètes le voriconazole est il efficace?
-aspergillus
-candida
-cryptococcus
(même certaines qui sont résistantes au fluco)
V/F le voriconazole traverse la BHE
V
le voriconazole est inhibiteur de quels cyp?
2C19
2C9
3A4
l’itraconazole est actif contre quels mycètes?
aspergillus
candida
l’asbsorption de l’itraconazole est affectée par …
le pH de l’estomac et la nourriture
L’itraconazole est un inhibiteur puissant de quel cyp? par quel cyp se fait-il métaboliser?
3A4
3A4
quel est le métabolite actif de l’itraconazole?
hydroxyitraconazole
Le posaconazole a un spectre (étroit/large)
large
À quoi est due la résistance d’aspergillus aux azoles?
2 isoformes de démthylases (cyp51A et cyp51B)
Pourquoi le posaconazole ne présente pas de résistance?
inhibe les 2 isoformes de CYP51
V/F le posaconazole est un inhibiteur puissant du 3A4
F
inhibiteur faible
Le posaconazole est métabolisé par quel type de réaction?
glucuronidation (phase2)
Quel azole est utilisé en prophylaxie de nombreuses infections fongiques?
fluconazole
Quels sont les mécanismes de résistance aux azoles?
- modification de l’enzyme (si aa M220 c’est tous les azoles et si c’est G54 c’est itraco et posaco seulement)
- pompes à efflux (fluco et itraco)
- diminution de la perméabilité de la membrane
Quels azoles sont influencés par la nourriture?
itraco (capsules sont augmentées par nourriture et solution diminuées)
posaco (surtout riche en lipide)
vorico (surtout riche en lipide)
Quels azoles ont des demi vies plus courtes que les autres?
kétoconazole et voriconazole
l’élimination du fluconazole et du voriconazole est surtout …
rénale
Quels azoles ont un haut pourcentage d’élimination fécale?
itraco
kétoco
posaco
V/F les azoles sont tous plus ou moins inhibiteur du CYP3A4
V
Quels médicaments pris avec les azoles voient leur concentration plasmatique augmenter?
- benzodiazepine
- cyclosporine, tacrolimus
- INNTI
- IPP
- statines
- warfarine
quels médicaments diminuent la concentration des azoles?
rifampin
phénytoine
quels médicaments font diminuer les concentrations d’itraconazole?
cabamazépine, phenorbital
jus de pamplemousse
Quel est le nom commercial original du fluconazole?
diflucan
Quelles sont les formes disponibles de fluconazole?
cos
caps
solution orale
solution injectable
quelles sont les formes disponibles d’itraconazole?
caps
solution orale
quelles sont les formes disponibles de ketoconazole
cos
Quelles sont les formes disponibles de posaconazole?
solution orale
quelles sont les formes disponibles de voricoazole?
cos
solution orale
solution injectable
Quels sont les 2 nouveaux triazoles?
eficonazole (topique)
isavuconazole (oral et IV)
Quelle famille d’antifongique est inhibitrice de la synthèse de la paroi?
échinocandines
Quel est le mode d’action des echinocandines?
inhibe la synthèse de glucan (composant essentiel de la paroi fongique). Affaiblissement de la paroi mène vers la lyse
V/F les échinocandines n’ont pas besoin de rentrer dans la cellule pour jouer leur action
V
Les échinocandines sont composées de molécules ….
lipocyclopeptidiques
Les échinocandines sont actives contre quels mycètes?
candida (mêmes les résistants à d’autres agents)
aspergillus (azoles résistants)
Quelles sont les échinocandines?
caspofungine
anidulafungine
micafungine
Les échinocandines sont des agents (fongicides/fongistatiques)
les deux
dépend de la concentration
Quel groupement est important pour la sélectivité dans la structure des échinocandines?
chaine lipophile
Quelle est la voie d’administration des echinocandines?
IV
Quelles sont les interactions des echinocandines?
peu d’intéractions cliniquement significatives
Quels sont les 2 destabilisateurs de la membrane plasmique?
nystatine
amphotéricine B
Les déstabilisateur de la membrane plasmique sont (fongistatique/fongicides) et ont un spectre (étroit/large)
les deux
large
Quelle est la différence entre la nystatine et l’amphotéricine B?
nystatine a un hydroxyle de plus et une double liaison de moins
L’amphotéricine B est (moins/plus toxique) que la nystatine?
moins
Quelle est l’indication de l’amphotéricine B?
infections systémiques à candida, aspergillus, cryptococcus
La nystatine est principalement utilisée par voie …
topique
Quelles sont les indications de la nystatine?
infections de la bouche et du TGI
Les déstabilisateurs de la membrane plasmique ont quelle caractéristique physicochimique?
amphiphiles
l’amphotéricine B est (peu/beaucoup) lipophile
peu
Quels sont les E2 de l’amphotéricine B?
fièvre
frissons
nausées
lésions rénales irréversibles si tx à long terme
Quelle est la forme moins toxique de l’amphotéricine B?
encapsulée dans un liposome
Quel est le mode d’action des déstabilisateurs de la membrane plasmique?
- intéragissent avec l’ergostérol
- forme un pore
- fuite d’elecrolytes
- mort cellulaire
Quelles sont les hypothèses concernant la diminution de la toxicité des nouvelles formes d’amphotéricine B?
- perméabilité accrue des vaisseaux au site permet le passage des particules liposomiques et complexes lipidiques
- formations lipidiques transfère le pa plus efficacement aux cellules avec ergostérol qu’à celles avec du cholestérol
V/f le spectre des destabilisateur de la membrane plasmique est large
v
mais pas autant que les azoles
Quelles sont les intéractions de l’amphotéricine B?
- rien avec les CYP
- augmentation de la néphrotoxicité avec aminoside, cyclosporine, tacrolimus
