Chapitre 6 : cellule cancéreuse et tissu cancéreux Flashcards
1
Q
Vrai/Faux
Les altération génotypiques de cellules tumorales sont le plus souvent acquises au cours de la genèse tumorale (altérations génétiques successives) mais certaines peuvent être d’origine héréditaire (prédispositions familiales).
A
Vrai
2
Q
Vrai/Faux
Les altérations génétiques vont toucher exclusivement 4 grandes familles de gènes impliquées dans la cancérogenèse.
A
Faux, principalement
3
Q
Quelles sont les 4 grandes familles de gènes impliquées dans la cancérogenèse?
A
- oncogènes (proto-oncogènes) activés
- gènes suppresseurs (anti-oncogènes) qui sont inactivés
- gènes régulateurs de l’apoptose (proapoptotiques) qui sont soit inactivés soit activés
- gènes de maintien de l’intégrité (care takers)
4
Q
Quels sont les mécanismes qui suivent les altérations génétiques précoces?
A
- mécanismes d’invasion locaux et vasculaires à l’origine des métastases
- mécanismes d’échappement à la tumeur à l’immunosuppression
- mécanismes d’angiogénèse
5
Q
Vrai/Faux
Les gènes exercent leur actions la plupart du temps par l’intermédiaire de protéines qui leurs sont associées.
A
Vrai
6
Q
Quelles sont les grandes étapes du développement d’un cancer?
A
- prolifération in situ (surtout dans les tumeurs épithéliales)
- envahissement progressif du tissu d’origine
- puis de l’organe entier
=>par des cellules devenues peu ou insensibles aux mécanismes d’homéostasie tissulaire
=> ou capacité d’immortalisation
7
Q
Vrai/faux
On peut observer dans certains cancers des métastases régionales (ganglions) ou à distance dans des organes “filtres”.
A
Vrai
8
Q
Quelle estimation peut-on fait quant à la cinétique tumorale?
A
après une mutation initiale par un agent initiateur à partir d’une cellule
=>30 temps de doublement cellulaire
=> on obtient une tumeur d’environ 1 gramme- 1 ces
=> 10^9 cellules tumorales
=> variable d’une tumeur à l’autre
9
Q
Que permet l’estimation de la cinétique tumorale?
A
Seuil définit à partir duquel on détecte la lésion par l’imagerie.
10
Q
Qu’est-ce que le temps de doublement?
A
Temps qu’il faut a une cellule pour se diviser en 2 cellules filles
=> temps de cycle cellulaire
11
Q
Rappel
Quels sont les étapes du cycle cellulaire?
A
- G1: durée variable, la cellule exerce ses fonctions physiologiques
- S: durée fixe, duplication ADN
- G2: durée fixe, prémitotique, diminution de la synthèse de l’ADN et début synthèse fuseau
- M: durée fixe
- G0: quiescence, entre dans un nouveau cycle ou meurt par apoptose
12
Q
De quels choix disposent la cellule dans un cycle cellulaire?
A
- quiescence Go
- prolifération
- différenciation (ne prolifère plus)
- mort par apoptose
13
Q
Que permettent les check point dans le cycle cellulaire?
A
- régulation de la vitesse de prolifération
- maintien intégrité génome
14
Q
Qu’est-ce que le Ki-67 (MIB1)?
A
- marqueur immunohistochimique de prolifération
- marque toutes les cellules proliférantes : GO, G2, S et M
- protéine nucléaire exprimée dans le noyau des cellules en prolifération (cyclantes)
- on fait un index de prolifération
- MARQUEUR PRONOSTIC
15
Q
Quels sont les 2 types d’agents carcinogènes de l’environnement pouvant conduire au développement d’un cancer?
A
- agents initiateurs
- agents promoteurs
16
Q
Qu’est-ce qu’un agent initiateur ?
A
- Lésion définitive de l’ADN
- activés par réactions métaboliques complexes
17
Q
Citez quelques exemples d’agent initiateur.
A
- carcinogènes chimiques
- virus
- radiations
18
Q
Qu’est-ce qu’un agent promoteur?
A
Favorise l’expression d’une lésion génétique induite par un agent initiateur
19
Q
Citez quelques exemples d’agents promoteurs.
A
- hormones
- facteurs alimentaires
- schistosomiase
20
Q
Que sont les proto-oncogènes?
A
- Gènes conservés dans toutes les espèces
- rôle essentiel régulation l’embryogenèse ou croissance cellulaire
- gènes normaux qui, remaniés, deviennent des oncogènes (c-onc)
21
Q
Que sont les oncogènes?
A
- gènes dont l’expression produisent des protéines qui stimulent anormalement la croissance cellulaire
- apparition et/ou développement d’une tumeur
22
Q
Pourquoi dit-on que les oncogènes agissent d’une façon dominante?
A
Généralement, un seul événement génétique est suffisant pour l’activation
(une altération d’un allèle)
23
Q
Quel est le premier mécanisme d’action suites aux altérations génétiques?
A
Production accrue d’un facteur de croissance
- activation oncogène codant pour un GF
- production +++
- récepteur inactif incapable de se lier au signal transducteur
- récepteurs activés se lient au signal transducteur
- stimulation croissance cellulaire
24
Q
Citez quelques exemples de facteurs de croissance
A
- EGF (epidermal)
- FGF (fibroblast)
- HGF (heparin)
- Insuline ou IGR
- NGF (nerve)
- PDGF (platelet)
25
Quel est le 2ème mécanisme d'action suites aux altérations génétiques?
Production anormalement élevée d'un récepteur aux facteurs de croissance
- amplification oncogène codant pour GF
- production élevée récepteur
- récepteurs activés se lient au transducteur
- stimulation croissance par augmentation disponibilité des récepteurs activé
26
Citez quelques exemples de récepteurs aux facteurs de croissance
- EGFR
- c-erb2
- HER2
- NEU
27
Quel est le 3ème mécanisme d'action suites aux altérations génétiques?
- apparition d'un transducteur muté par mutation de l'oncogène
- production du transducteur muté
- restera actif après libération du facteur de croissance à son récepteur
- stimulation inappropriée de la croissance cellulaire après activation du signal transducteur
28
Qu'est-ce qu'un transducteur?
Second message entre le récepteur de croissance et le noyau
29
Donnez quelques exemples de transducteur.
- KRAS
| - BRAF
30
Quel est le 4ème mécanisme d'action suites aux altérations génétiques?
- apparition d'un facteur de transcription muté par mutation de l'oncogène
- liaison direct au noyau SANS intervention système facteurs de croissance/récepteurs
- stimule transcription et croissance cellulaire
31
Donnez un exemple d'activateur transcriptionnel.
CMYC
32
Qu'est-ce que les anti-oncogènes?
Gènes dont l'expression produisent des protéines qui normalement inhibent la croissance cellulaire
33
Comment se fait la perte de fonction des gènes?
- de manière biallélique (récessive) ex: Rb
| - peut être dominant ex: p53 ou APC
34
Vrai/Faux
Chez l'humain,ce sont les gènes qui exercent une action biologique.
Faux, ce sont les protéines codés par ces gènes
35
Vrai/Faux
| Certaines protéines virales sont capables d'inactiver des protéines inhibant la croissance cellulaire.
Vrai
36
Citez quelques protéines qui inactivent les protéines inhibant la croissance cellulaire.
E6 et E7 des HPV sont capables de se lier et d'inactiver à la fois la protéine p53 ou pRb
37
Dans quels tumeurs le gène codant pour la protéine P53 est inactivé?
- adénocarcinomes coliques et mammaires
- carcinomes épidermoides cutanés ou bronchiques
- mélanomes
- carcinomes urothéliaux
38
Dans quels tumeurs le gène codant pour la protéine du rétinoblastome est inactivé?
adénocarcinomes coliques
39
Quelles sont les caractéristiques de la protéine p53?
-gène codant pour la protéine altéré dans de nombreuses tumeurs (peut aussi l'être de manière constitutive)
-fonction normale: bloque la cellule en G1
=> ADN réparé ou apoptose
-durée de demi-vie augmentée de la protéine mutée (détectée par immunohistochimie)
40
Quelles sont les caractéristiques de la protéine Rb?
- forme active de pRb hypophosphorylée (active) est capable de bloquer le passage de la phase G0 vers la phase S.
- forme phosphorylé entraîne sa dissociation de E2F et l'initiation de la réplication
41
Citez les gènes proapoptotoques inactivés dans de nombreux cancers.
- p53 "sauvage"
- MYC
- BAX
- BAD
- BAK
42
Citez les gènes antiapoptotoques qui sont activés dans de nombreux cancer.
-Bcl2
-Bcl-xl
+ accumulation de la protéine
43
Qu'est-ce que le lymphome folliculaire?
- translocation entre les chr 14 et 18
- surexpression de la protéine bcl-2
- augmentation de la survie des lymphocytes B (secondaire
- risque d'acquisition de nouvelles anomalies génétiques
44
Vrai/Faux
Il existe des anomalies du gènes p53 dans plus de 2/3 des cancers (mutations/délétions) entraînant l'impossibilité d'apoptose en cas d'anomalies génétiques ou d'instabilités chromosomiques majeurs.
Vrai
45
Que codent les gènes de maintien de l’intégrité?
complexe multifonctionnel capable de surveiller l'intégrité du génome en cas d'altération de l’ADN
46
Citez un gène care taker et précisez ce qu'il permet de mettre en place comme système de réparation.
-MSH2/6
-met en place:
BRCA1/2
MLH-1
XPA
47
Comment observe-t-on les altérations des gènes care tankers?
- manière constitutionnelle (cancer d'origine génétique)
| - manière sporadique (secondairement à l'action de divers carcinogènes)
48
Quels sont les mécanismes qui peuvent être responsables de l'activation ou de l'inactivation des gènes impliqués dans la tumorogénèse?
-mutations ponctuelles
-délétions chromosomiques
-réarrangement chromosomiques avec translocation
-amplification génique
-mécanismes épigénétiques
=> peuvent coexister
49
Dans quelle maladie trouve-t-on un réarrangement chromosomique avec translocation?
-leucémie myéloïde chronique
=> chromosome de Philadelphie
-aboutit à un gène de fusion codant pour une Tyr Kinase activée (transducteur activé)
50
Qu'est-ce que l'amplification génique?
multiplication du nombres de copies d'un gène
51
Que sont les mécanismes épigénétiques?
- hypo ou hyperméthylation de gènes OU de leurs séquences régulatrices
- peut moduler leur transcription alors que la séquence d'ADN est normale
52
Quelles sont les causes des altérations génétiques?
-d'origine environnementale (majorité des cancers) causées par divers agents carcinogènes
-plus rarement certains cancers peuvent avoir une origine héréditaire (dominant ou récessif) ou prédispositions familiales
=> BRCA1 ou BRCA2 et adénocarcinomes mammaires ou ovariens
=> MLH1 et/ou MSH2 et apparition secondaire d'adénocarcinomes coliques ou de l’endomètre
53
Qu'est-ce que la sénescence naturelle?
- les cellules normales sont programmées pour un nombre limité de doublements/division (60/70 in vitro)
- elles meurent ensuite
54
A quoi est due le phénomène de sénescence?
- présence de télémètres qui sont des séquences répétitives
- présentes aux extrémités des chromosomes et qui sont érodées à chaque réplication de l'ADN
- leur disparition induisent NORMALEMENT un arrêt de leur division
55
Vrai/Faux
Dans la plupart des cellules tumorales, il existe un maintien des télomères au cours des réplications successives grâce à la surpression des télomérases.
Vrai, ce sont des enzymes capables d'ajouter des séquences répétées à l'extrémité des chromosomes
56
Vrai/Faux
Les cellules tumorales conservent le phénomène de sénescence et ont la capacité de proliférer (du moins pour certaines d'entres elles) de manière illimitée
Faux, elles perdent la sénescence
57
Quelles sont les caractéristiques morphologiques rencontrées dans les tumeurs? (8)
- anisunucléose ou anisocaryose
- hyperchromatisme nucléaire
- augmentation du rapport nucléé-cytoplasmique (passe de 1/3 => >1/3)
- présence de nucléoles proéminents (++ adénocarcinomes)
- augmentation du nb de mitoses
- mitoses anormales
- anisocytose
- perte de sécrétion ou au contraire sécrétion/accumulation anormales dans cytoplasme
=> non spécifiques (ex des atypies dites régénératives qui peuvent "mimer" les altérations observées dans les cancers)
58
Qu'est-ce que l’anisunucléose?
Noyaux irréguliers de taille variable
59
Qu'est-ce que l'hyperchromatisme nucléaire?
- noyaux sombres et denses
| - lié à une condensation OU augmentation du nb de chromosomes (aneuploïdie)
60
Qu'est-ce que l’anisocytose?
cellules dont la taille et les bordures cytoplasmiques sont irrégulières
61
Vrai/Faux
Il se peut que certaines tumeurs malignes soient constituées de cellules proches de leur contrepartie normal et présentent donc peu d'atypie cyto-nucléaire.
Vrai
62
Qu'est-ce que le stroma tumoral?
Tout ce qui est présent au sein d'une tumeur et qui n'est pas une cellule tumorale
63
De quoi est composé le stroma tumoral?
- tissu conjonctif
- vaisseaux (toujours présent)
- éléments inflammatoires
- matrice extracellulaire
64
A quoi sert le stroma?
- permet à la tumeur de croître (apports nutritifs)
- envahit les tissus adjacents
- éventuelle réponse immune anti-tumorale
65
Quelles sont les 2 types de tumeurs différeciables par leur stroma?
- tumeurs "molles" : comporte peu de stroma (polype colique)
| - tumeurs indurées et rétractées (tumeurs squirrheuses) avec stroma important (carcinome invasif mammaire)
66
Quelles sont les 4 principales interactions entre le stroma et les cellules tumorales?
- envahissement des cellules tumorales par l'intermédiaire de divers protéines intégrines, laminées, fibronectines et métalloprotéases
- rôles des myofibroblastes
- néoangiogénèse
- rôle de la réponse immune antitumorale
67
Comment se fait l'invasion des cellules tumorales depuis le stroma?
- altérations génétiques qui permettent d'exprimer des protéines d'adhésion: intégrines
- se lient à la laminaire et la fibronectine
- phénomène d'adhésion avec réorganisation du cytosquelette (acquisition d'actine)
- sécrétion de métalloprotéases (disloque le TC)
68
Qu'est-ce que la réaction myofibroblastique?
- transformation fibroblaste en myofibroblaste
| - facilite la prolifération et l'invasion des cellules tumorales (sécrétions facteurs de croissance et MMP)
69
Qu'est-ce que l'angiogénèse?
- prolifération vasculaire due au bourgeonnement vasculaire à partir de vaisseaux préexistants
- installation d'un réseau
- différenciation
- synthèse du VEGF
- stabilisation grâce aux fibroblastes et myofibroblastes -hétérogène d'une zone tumorale à une autre
70
Vrai/Faux
| La tumeur ne peut croître au-delà de 1 à 2 mm sans l'aide d'une riche vascularisation sanguine.
Vrai
71
Vrai/faux
| La prolifération des cellules endothéliales est environ 50 à 200 fois plus élevée que dans les tissus normaux.
Vrai
72
Vrai/Faux
| La néovascularisation est essentiellement artériolaire et capillaire.
Faux, veinulaire et capillaire
73
Quelles sont les limites de la néovascularisation?
- les vaisseaux sont irrégulièrement anastomosés
| - la bordure endothéliale est souvent incomplète avec une membrane basale souvent absente
74
Vrai/Faux
| On observe la néovascularisation au centre de la tumeur.
Faux; elle est surtout périphérique ce qui explique sa "relative" inefficacité (4 à 10 fois plus faible au centre des tumeurs). Explique la nécrose au centre des tumeurs.
Utilisation d'anti-VEGF en thérapie.
75
Quel est le facteur pronostic important par rapport à l'immunité anti-tumorale?
Infiltration du stroma péritumoral et de la tumeur par des lymphocytes
76
Quels sont les 3 grands types cellulaires dans la défense antitumoral ?
- lymphocytes T-CD8
- lymphocytes NK
- cellules dendritiques
77
Vrai/Faux
Plus l'on observe un infiltrat inflammatoire pauvre autour de la tumeur, plus c'est un élément pronostic favorable (mais ceci n'est pas absolu).
Faux, un infiltrat inflammatoire important !
78
Comment les tumeurs échappent au système immunitaire?
- immuno-sélection
| - immunosubversion
79
Qu'est-ce que l'immuno-sélection?
apparition dans les tumeurs de sous-clones échappant à la réponse immune par une diminution de cibles en particulier une diminution du CMH
80
Qu'est-ce que l'immuno-subversion?
Faible immunogénicité secondaire à l'immunosélection
- présence de CMH
- antigène du soi
81
Peut-on vacciner contre un virus associées à des tumeurs?
- vaccination anti HPV
| - hépatite B
82
Qu'est-ce que l'instillation intravésicale de BCG?
- cancers urothéliaux superficiels de la vessie
- entraîne réaction inflammatoire granulomateuse
- infiltrat détruit tumeur
83
Qu'induisent les injections IL2?
régression des cancers métastatiques (rein ou mélanomes)
84
Citez quelques anticorps monoclonaux.
- ATC anti cerB2/HER2 (herceptine) dans cancer di sein
| - ATC anti EGFR dans cancer du poumon et du colon
