C3 Hormonas sexuales Flashcards
¿De dónde derivan las hormonas sexuales?
Del colesterol, llegando a testosterona, y luego se convierten a dihidrotestosterona (mediante 5α-reductasa) o estradiol (mediante aromatasa)
Progestágenos
Progesterona, precursor común para síntesis de estrógenos y testosterona.
Ejercen efectos antiproliferativos en endometrio, promoviendo que se torne más secretor que proliferativo
Andrógenos
Sustancias con propiedades masculinizantes.
La testosterona es un andrógeno circulante y la DHT intracelular (forma más activa)
Estrógeno
Tiene actividad feminizante común.
17β-estradiol es el estrógeno más potente de origen natural, estriona y estriol tienen menor potencia.
Derivan de aromatización de precursores de andrógenos, por aromatasa
¿Cómo actúan las hormonas sexuales?
A través de la superfamilia de receptores nucleares, que se convierten en factores transcripcionales (uniéndose como homodímeros), regulando positiva y negativamente la transcripción génica.
También tienen efectos no genómicos al unirse a receptores de membrana
¿Cómo se transportan las hormonas sexuales?
Deben ser transportadas en plasma por la globulina que une hormonas sexuales (SHBG) y albúmina.
La fracción libre es la que difunde a los tejidos para ejercer la acción
Secreción de GnRH
El hipotálamo lo secreta de forma pulsátil, actuando en receptores acoplados a proteína G en hipófisis.
Si se da GnRH en forma continua se suprime la liberación de gonadotropinas
Regulación del eje HHG en el hombre
LH (ICSH en hombre) regula el aumento de síntesis de testosterona (en células de Leydig/células intersticiales), que debe estabilizarse para salir al plasma por el aumento de la proteína que une testosterona o andrógenos (ABP), por acción de FSH (en células de Sertoli, también estimuladas por testosterona), permitiendo que haya espermatogénesis
Regulación del eje HHG en la mujer
LH aumenta síntesis de andrógenos (en células de la teca), que se convertirán en estrógenos por aromatasa.
El aumento de expresión de aromatasa se gatilla por FSH (en células de la granulosa)
Fase folicular
El estrógeno (facilita la fase folicular) aumenta su concentración justo antes del peak de LH y FSH, lo que lleva a la liberación del ovocito
Fase lútea
Aumenta significativamente la progesterona (por los estrógenos), que regula el estado endometrial, aumentando su grosor y permitiendo la irrigación necesaria
Alteraciones del estrógeno
Al alterarse se manifiestan procesos fisiopatológicos, sobre todo cuando hay una disminución de la hormona, pudiendo llevar a estados depresivos, aumento del riesgo CV, obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, etc
Mecanismos de alteración de hormonas sexuales
- Trastorno del eje HHG: SOP, Prolactinoma
- Crecimiento inapropiado de tejido dependiente de hormonas: Cáncer de mama, Hiperplasia prostática, Endometriosis
- Secreción disminuida de estrógenos o andrógenos: Hipogonadismo, Menopausia, Depresión, Esclerosis múltiple, Osteoporosis
Ovario poliquístico
Anovulación/Oligovulación + incremento de concentraciones plasmáticas de andrógenos.
Está muy asociado a síndrome metabólico, pudiendo sumarse a efectos de la insulina (en hiperinsulinismo)
Tto de SOP
Anticonceptivos + Estrógeno y Progesterona (para suprimir producción ovárica de testosterona), y Antiandrógenos (espironolactona) para suprimir efectos masculinizantes.
Si es por aumento de insulina, dar metformina
Prolactinoma
Ocasiona infertilidad, porque suprime la síntesis de estrógenos, y también por efecto de masa
Tto de prolactinoma
Se hace tto con agonistas de dopamina: cabergolina, bromocriptina
Cáncer de mama
Expresan receptores de estrógenos, siendo su crecimiento estimulado por estos, e inhibido por la presencia de antiestrógenos
Tto de cáncer de mama
Pueden darse antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores selectivos de este; o inhibidores de síntesis de estrógenos (inhibidores de aromatasa)
Cáncer prostático e hiperplasia prostática benigna
Depende de andrógenos, requiere de la conversión local de testosterona a DHT por 5α-reductasa
Tto de cáncer prostático e HPB
Se puede inhibir la enzima (5α-reductasa), y antagonizar los receptores de la hormona
Endometriosis
Crecimiento de tejido endometrial fuera del útero. Los focos responden a estimulación por estrógenos
Tto de endometriosis
El tto es con agonistas de GnRH
Hipogonadismo
Por alteración en producción de hormonas sexuales antes de la adolescencia
Tto de hipogonadismo
Se usa la sustitución hormonal para permitir el desarrollo de caracteres sexuales 2°
Menopausia
Respuesta fisiológica normal. Después de la menopausia, continúa la conversión de androstenediona a estrona (un estrógeno menos potente que el estradiol).
La ausencia relativa de estrógeno produce bochornos, vaginitis atrófica y disminución de libido, además de AUMENTAR el riesgo de osteoporosis
Inhibidores de la síntesis de hormonas gonadales
- Agonistas y antagonistas de GnRH
- Inhibidores de la 5α-reductasa
- Inhibidores de la aromatasa
Agonistas y antagonistas de GnRH
Se basan en administración pulsátil o continua de GnRH.
1. Agonistas de GnRH (Leuprolida, Goserelina, Naferelina, Buserelina, Triptorelina)
2. Antagonistas de los receptores (Cetrorelix, Ganirelix, Degarelix)
¿Para qué se usan los agonistas de GnRH?
Leuprolida, Goserelina, Naferelina, Buserelina, Triptorelina.
Usados para el tto de tumores dependientes de hormona como el cáncer prostático o de mama
¿Para qué se usan los antagonistas de GnRH (antagonistas de los receptores)?
Cetrorelix, Ganirelix, Degarelix.
Se utilizan en fertilización asistida o in vitro
Inhibidores de 5α-reductasa
Finasteride y Dutasteride.
Inhiben a la enzima, con lo que testosterona no se convierte en DHT.
Disminuye el crecimiento y tamaño del tejido prostático, usándose cuando hay SÍNTOMAS ocasionados por HPB (retención urinaria y dificultad para iniciar micción)
RAM de inhibidores de 5α-reductasa
Disminución de libido y disfunción eréctil
Finasteride
Muy relevante en próstata, pues aquí está aumentada la enzima 5α-reductasa tipo II en la hiperplasia prostática benigna, teniendo efectividad en esta condición
Inhibidores de la aromatasa
Con esto, los andrógenos no son transformados a estrógenos.
Su principal utilidad es en cáncer de mama post-menopausia
Ejemplos de inhibidores de aromatasa
- Anastrozol, Letrozol: inhibidores competitivos
– Son más útiles en CA de mama - Exemestano, Formestano: unión covalente
– Logran niveles más bajos de estrógenos
RAM de inhibidores de aromatasa
Aumento de fracturas, hipercolesterolemia, sangrado vaginal, náuseas, edema periférico
Fármacos antagonistas de receptores
- SERM (MSRE) o moduladores selectivos de receptores de estrógenos
- Antagonistas androgénicos
- Antagonistas de progestágenos
Moduladores selectivos de receptores de estrógenos / SERM
Tamoxifeno, Raloxifeno, Toremifeno, Bazedoxifeno, Ospemifeno, Clomifeno.
Imitan la acción del estrógeno, o la antagonizan, y son tejido-específicos, siendo agonistas en algunos tejidos y antagonistas en otros
Tamoxifeno
Antagonista en receptores de estrógenos en mama, y agonista parcial en endometrio y hueso (por esto AUMENTA EL RIESGO 4-6 veces de cáncer endometrial, NO ADMINISTRAR por > 5 años).
Se utiliza en cáncer de mama
RAM de tamoxifeno
ACV, TEP, menstruación anormal, neoplasma maligno endometrial
Raloxifeno
Antagonista en mama y endometrio, y agonista parcial en hueso (disminuye resorción ósea, y aumenta densidad ósea).
Se utiliza en cáncer de mama, pero PRINCIPALMENTE en osteoporosis
RAM de raloxifeno
Oclusión vascular de retina, bochornos, calambres, tromboembolismo
Clomifeno
Antagonista de receptores de estrógenos en hipotálamo e hipófisis, y agonista parcial en ovario.
Su principal característica es la supresión de la inhibición de estrógenos en hipófisis, aumentando secreción de GnRH, FSH y LH, aumentando la estimulación ovárica de la maduración folicular
¿Para qué se usa clomifeno?
Se usa en fertilidad, principalmente en SOP
RAM de clomifeno
Ovulación múltiple
Antagonistas androgénicos
Ocupan el receptor, antagonizando acciones de DHT.
1. Flutamida: para cáncer de próstata con metástasis, o HPB
2. Espironolactona: antagonista de testosterona y DHT
RAM de flutamida
Hepatotoxicidad
Antagonistas de progestágenos
Mifepristona, abortivo.
Modulador (antagonista) selectivo de receptores, disminuyendo efecto de progesterona sobre mantención del endometrio.
En combinación misoprostol (agonista de prostaglandina, estimulando contracciones uterina) aumenta en 95% el efecto abortivo en 1° trimestre
RAM de mifepristona
Tiempo de sangrado prolongado, infecciones bacterianas, diarrea, calambres
Anticonceptivos hormonales
Son las mismas hormonas, o modificaciones de estas en dosis muy bajas.
Hay derivados de estrógenos y derivados de progesterona
Anticonceptivos derivados de estrógenos
- Natural: estradiol, estrona y estriol. Se usan para el tto de la menopausia
- Sintético-Esteroidal: etinil estradiol, mestranol, quinestrol. Estos son los ACO
- Sintético-No esteroidal: dietilestilbestrol, clorotrianineseno, metalenestril. Efectos antiovulatorios
Anticonceptivos derivados de progesterona
Medroxiprogesterona (vía IM): es el único indicado en forma de inyección, el resto se indican VO (ACO) o por otro dispositivo que permita la anticoncepción.
Otros ejemplos: hidroxiprogesterona
Anticonceptivos orales
Inhiben eje HHG. Una pequeña cantidad de estrógeno y progesterona generan feedback negativo en hipófisis, que lleva a que no haya proceso de ovulación (y también dificultan que los espermatozoides penetren y adquieran motilidad) y que no exista maduración del endometrio
Anticonceptivos combinados
- Estrógeno: etinilestradiol o mestranol
- Con progesterona:
– Levonorgestrel, Norgestrel: más androgénicos, teniendo mayores efectos en lipoproteínas
– Noretindrona, Etinodiol, Norgestimato, Gestodeno, Desogestrel: más potentes, menos efectos androgénicos, modificando menos las lipoproteínas
Mecanismos 2° de los anticonceptivos combinados
Alteración de peristalsis de tubas uterinas, de la receptividad del endometrio y la secreción de moco cervicouterino, lo que inhibe el transporte adecuado del óvulo y los espermatozoides, incluso si hay ovulación
Anticonceptivos combinados monofásicos
Son los más usados, porque se mantienen constantes las concentraciones de progestágenos y estrógenos durante toda la administración, que suele ser de 21 días
Anticonceptivos combinados bifásicos
Aquí cambia la cantidad de progestágenos, manteniendo constantes las de estrógenos, intentando emular mejor el ciclo hormonal del sexo femenino.
Se aumenta la concentración de progestágeno el día 11
Anticonceptivos combinados trifásicos
Tienen distintas modificaciones tanto de la progesterona como de estrógenos
Tipos de administración de anticonceptivos hormonales
El principal es VO, y el más utilizado.
También hay anillo vaginal, que libera hormonas (etinilestradiol y etonorgestrel) en cuello uterino; y el parche transdérmico (continuamente libera etinilestradiol y norelgestromina); inyecciones, etc
RAM de anticonceptivos hormonales
Los más característicos son TVP y TEP, sin embargo son poco frecuentes.
No hay aumento ni disminución del cáncer de mama.
Sí hay aumento de riesgo de cáncer de vesícula.
En general son más beneficiosos que riesgosos, porque disminuyen riesgo de cáncer endometrial y ovárico
¿En qué px están contraindicados los anticonceptivos hormonales?
En mujeres fumadoras > 35 años, porque aumentan el riesgo CV trombóticos
Anticonceptivos que contienen progestina sola
Usados cuando están contraindicados los estrógenos, especialmente en mujeres con antecedentes pro-trombóticos y en período de lactancia, porque los estrógenos inhiben secreción de prolactina.
Levonorgestrel, Norgestrel, Noretindrona
¿Qué hacen los anticonceptivos que contienen progestina sola?
Previenen ovulación en 70-80%, habiendo alteración en frecuencia de GnRH, y disminuye respuesta a GnRH por pituitaria
¿Qué alteraciones pueden causar los anticonceptivos que contienen progestina sola?
Suele haber fluctuaciones en menstruación, pudiendo no haber menstruación, o haber sangrado irregular, manchado o “spotting”, frecuentes en el 1° año
Tipos de administración de anticonceptivos de progestina sola
- Medroxiprogesterona: IM cada 3 meses, es menos eficaz que los 3 principales
- Implante subcutáneo: implanon-etonorgestrel
- Dispositivos intrauterinos: liberan levonorgestrel
Anticoncepción de emergencia
Píldora del día después, evita embarazo luego del fracaso o no uso de métodos anticonceptivos de barrera. Actúan en endometrio y espermatozoides.
Es una progesterona o derivado de progestágeno como levonorgestrel en dosis muy elevada (0.75 mg)
¿Cuándo es efectiva la anticoncepción de emergencia?
SOLO si se da antes de 12 horas post-coito la primera dosis, y se repite la dosis 12 horas después
Regulación de remodelación ósea
- Osteoblastos: formación ósea
- Osteoclastos: resorción ósea
El ligando de RANK (RANKL, sintetizado por osteoblastos) y M-CSF participan en maduración de osteoclastos
¿Cómo se evita la resorción ósea por RANKL?
Se une a osteoprotegerina (OPG, inhibitoria), proteína sintetizada por osteoblastos, lo que evita la interacción de RANKL con RANK (receptor en osteoclastos y precursores de osteoclastos)
Hormona paratiroídea (PTH)
Regulador más importante en homeostasis del Ca2+, secretado por glándulas paratiroides.
1. El aumento del Ca2+ intracelular libre disminuye la secreción de PTH
2. Disminución del Ca2+ aumenta la secreción de PTH
¿Dónde actúa PTH?
En 3 órganos para aumentar Ca2+:
1. Nivel renal: aumenta su reabsorción y disminuye su excreción
2. Nivel intestinal: por convertir calcifediol en calcitriol, promoviendo mayor absorción de Ca2+
3. Nivel óseo: promueve movilización de Ca2+ desde el hueso al incrementar resorción ósea
Vitamina D (colecalciferol y ergocalciferol)
Producida por la piel, pero también puede ser aportada de forma exógena. En hígado se almacena o convierte en calcifediol (por 25-hidroxilasa), y luego es convertida en calcitriol por varios tejidos (especialmente en células del túbulo renal, por 1α-hidroxilasa)
¿Cuál es el efecto primario del calcitriol?
En intestino delgado, donde aumenta la absorción de Ca2+ dietético
FGF-23
Aumenta excreción renal de fosfato e hipofosfatemia, y la mineralización ósea defectuosa de matriz ósea
Función de glucocorticoides en el hueso
Produce apoptosis de osteocitos y osteoblastos, inhibiendo maduración y su actividad, disminuyendo formación ósea.
Su uso crónico lleva a pérdida ósea, osteoporosis y fracturas
Función de hormona tiroídea en el hueso
Aumenta el recambio óseo en exceso (resorción > formación).
Puede causar pérdida de hueso
Función de estrógenos/andrógenos en el hueso
Inhiben actividad osteoclástica y disminuyen el recambio y pérdida
Función de calcitonina en el hueso
Se unen a receptores de osteoclastos, inhibiendo la resorción.
Tiene débiles efectos en concentraciones de Ca2+. Es útil en tto de urgencias de ciertas hipercalcemias
Tipos de fármacos para alteraciones óseas
- Fármacos antiresortivos:
– Raloxifeno
– Bifosfonatos
– Antagonistas de RANKL - Fármacos anabólicos óseos:
– Teriparatida
– Cinacalcet
– Vitamina D
Moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM) en alteraciones óseas
Estrógeno estimula la expresión de ciertos factores que permiten proliferación y respuesta fisiológica de tejidos reproductivos como mama y útero, pero también estimula el control o reducción de actividad de osteoclastos por disminución de IL-6, o el incremento de TGF-β a nivel del hueso
Raloxifeno para alteraciones óseas
Agonista de estrógeno a nivel de hueso, y antagonista de estrógeno en endometrio y mama. Aumenta densidad mineral ósea vertebral y no vertebral
¿Para qué se usa raloxifeno en alteraciones óseas?
Tto de elección en prevención de osteoporosis en mujeres con cáncer de mama o antecedentes familiares de este.
Reduce fracturas vertebrales más que no vertebrales
RAM de raloxifeno
Riesgo de flebotrombosis profunda y embolia pulmonar (si ocurre esto, se pueden agregar anticoagulantes)
Bifosfonatos
Son los más usados contra resorción. Se incorporan en tejidos mineralizados. No se metabolizan al unirse al hueso y mantienen su actividad biológica
¿Cómo los osteoclastos captan bifosfonatos?
La actividad de osteoclastos promueve cambio de pH del microambiente, haciéndolo más ácido, lo que favorece la captación del bifosfonato que se había incorporado a la matriz ósea
¿Qué hacen los bifosfonatos?
Intervienen en síntesis de precursores (inhiben la vía del mevalonato porque inhiben la enzima farnesil difosfato sintasa), lo que permite modificaciones post-traduccionales de ciertas GTPasas pequeñas o proteínas de sobrevida
Bifosfonatos VO
Alendronato, Risedronato, Ibendronato.
- Indicados en px con alteraciones en metabolismo óseo (osteoporosis, osteopenia)
- Menor biodisponibilidad
- Acumulación ósea gradual, afectando osteoclastos con menor severidad, RETARDANDO la NOM
- Riesgo de NOM si se dan por > 3 años
Bifosfonatos IV
Ibandronato, Zoledronato.
- Indicados en px comprometidos sistémicamente (cáncer, mieloma, enfermedad de Paget)
- Mayor biodisponibilidad
- Acumulación ósea rápida, induciendo apoptosis de osteoclastos, y suprimiendo capacidad osteclastogénica de la médula ósea
- Riesgo de NOM si se dan por > 8 meses
RAM de bifosfonatos
Pueden causar esofagitis y erosión esofágica, que son prevenibles.
Un efecto muy característico de estos fármacos es la necrosis ósea mandibular (NOM), no prevenible
¿Cómo se deben administrar los bifosfonatos para prevenir los RAM?
- Administrar luego de ayuno nocturno (en la mañana)
- Deglutir con harta agua (250 ml)
- No ingerir alimentos por 30-60 minutos
- Estar en posición sentada o de pie por ese tiempo
Antagonistas de RANKL: Denosumab
Ac monoclonal sintético, humanizado contra RANKL.
Se une y reconoce a RANKL, que al ser secretado es capturado por el Ac, previniendo la interacción ligando-receptor que promovería la resorción ósea.
Suprime resorción ósea, detiene pérdida de hueso y eleva densidad ósea (columna y cadera)
¿Cuándo se usa denosumab?
Post-menopausia con osteoporosis (cada 6 meses), y para preservación de masa ósea en cáncer prostático y cáncer de mama (administración mensual)
RAM de denosumab
Endocarditis, pancreatitis.
Poco comunes: osteonecrosis de mandíbula o fracturas atípicas de fémur
Calcitonina
Si se eleva el Ca2+, tiroides libera calcitonina, teniendo varios efectos:
1. Baja niveles de Ca2+ en sangre
2. Inhibe absorción intestinal de Ca2+
3. Inhibe reabsorción renal de Ca2+
4. Promueve el depósito de Ca2+ en los huesos (inhibiendo osteoclastos y estimulando osteoblastos)
Características de PTH
Tiene una presecuencia, y una prosecuencia, que se van eliminando por hidrólisis a medida que va madurando el péptido, quedando la secuencia biológicamente activa, que consta de 84 aminoácidos (de estos, solo los 1° 34 aminoácidos son los responsables de la actividad biológica)
¿De qué depende el efecto de PTH?
El efecto de PTH sobre los niveles de Ca2+ depende del tipo de exposición:
1. Continua: resorción ósea
2. Aguda (1 vez al día): anabolismo óseo
Fármacos anabólicos óseos
Promueven formación de nuevas porciones o mayor densidad ósea.
- Teriparatida (PTH)
- Cinacalcet
- Vitamina D
Teriparatida (PTH)
1° 34 aminoácidos de PTH, que es la secuencia responsable de la actividad biológica.
Es una proteína (lábil para administración VO), por lo que debe ser administrada por inyección subcutánea (1 vez a la semana, para formación ósea al ser exposición aguda).
Estimula la diferenciación de osteoblastos
¿Para qué se usa la teriparatida?
- Postmenopausia con osteoporosis
- Reducción de fracturas vertebrales y otras regiones óseas
- Osteoporosis inducida por glucocorticoides
RAM de teriparatida
Angina, hipotensión
Cinacalcet
Calciomimético, activa receptor de Ca2+ a menos concentración que este ión. Aumenta afinidad del receptor por el Ca2+. Suprime la secreción y síntesis de PTH
¿Para qué se usa cinacalcet?
- Hiperparatiroidismo 2° en px con nefropatía crónica y diálisis
- Hipercalcemia por cáncer paratiroídeo
RAM de cinacalcet
Arritmia cardíaca, IC y convulsiones
Vitamina D como fármaco anabólico óseo
Colecalciferol, Ergocalciferol, Calcifediol, Calcitriol.
Aumentan absorción GI de Ca2+ dietético, y aumentan reabsorción renal de Ca2+.
Además, aumentan mineralización ósea, e inhiben proliferación y angiogénesis de tumores
¿Qué característica tiene el calcitriol?
Tiene un inicio más rápido y es eliminado más rápido que los otros análogos de vitamina D
¿Para qué se usa la vitamina D?
- Hipoparatiroidismo
- Osteoporosis en 3° edad (en combinación con Ca2+)
RAM de vitamina D
Hipervitaminosis, hipercalcemia.
OJO al usarse en px con ERC si tienen hiperfosfemia
