C1 SNC Flashcards
¿Qué es la esquizofrenia?
Trastorno del pensamiento, con alteraciones significativas de la percepción de la realidad
Síntomas positivos de la esquizofrenia
- Delirio: distorsión de creencias o mala interpretación de las percepciones. Ej. delirios de grandeza o pensamientos paranoicos
- Alucinaciones, principalmente auditivas
- Desorganización del discurso y del comportamiento normal, desorganizado, con movimientos estereotipados y ocasionalmente comportamiento agresivo
- Comportamiento catatónico (muy quieto)
Síntomas negativos de la esquizofrenia
- Disminución del afecto
- Apatía y aplanamiento emocional
- Falta de voluntad y pasividad
- Anhedonia
- Alogia (uso de monosílabos, disminución de fluidez)
Sobre estos tienen menor impacto los antipsicóticos de 1° gen
Etiopatogenia de la esquizofrenia
Alteraciones en regulación de conducción dopaminérgica y en sistema mesolímbico y mesocortical. Hay exceso de dopamina y disminución en la conducción glutamatérgica.
También se involucran la serotonina, Ach y NA
¿Por qué se desencadenan los episodios psicóticos?
Puede ser por infecciones del SNC (neurosífilis) o por VIH, períodos traumáticos severos, fármacos como levodopa, o sustancias adictivas como anfetamina, cocaína o feniciclidina. Por lo general la causa es desconocida
Antipsicóticos típicos / de 1° gen
Acción principalmente antidopaminérgica contra receptores D2 (antagonismo de receptores D2 mesolímbicos).
Actúan a todo nivel dopaminérgico en SNC, teniendo también alta incidencia de RAM extrapiramidales.
Eficaces en control de SÍNTOMAS POSITIVOS
¿Sobre cuáles receptores actúan los antipsicóticos?
Tanto los típicos (neurolépticos) como atípicos actúan sobre distintos receptores además de los dopaminérgicos.
Los típicos actúan sobre α1, H1, mAch y 5-HT2A
¿Cuáles son los antipsicóticos típicos?
Hay 2 grupos:
- Fenotiazinas: clorpromazina
- Butirofenonas: haloperidol
¿Por qué se distinguen los grupos de antipsicóticos típicos?
Por su afinidad por D2 (potencia farmacológica). Las fenotiazinas tienen menor afinidad y requieren mayor dosis que las butirofenonas y derivados de piperazina como flufenazina.
Al tener menor afinidad y menor potencia tienen mayor incidencia de RAM
Ejemplos de antipsicóticos típicos
- Clorpromazina (O, IM)
- Haloperidol (O, IM decanoato de depósito, IM)
- Flufenazina (decanoato de depósito IM)
- Flupentixol
- Tioridazina
- Trifluoperazina
RAM de antipsicóticos típicos por receptores dopaminérgicos (RAM extrapiramidales)
Suelen ser agudas, independiente de dosis y reversibles.
- Parkinsonismo (temblor, rigidez, bradikinesia)
- Distonías agudas (movimientos involuntarios)
- Acatisia (ganas de moverse constantes)
- De instalación CRÓNICA (+ de 6 meses) está la disquinesia tardía (movimientos estereotipados repetidos en tronco y cara, incapacitante e irreversible). Se ve más con haloperidol
- Sd neuroléptico maligno
- Amenorrea y galactorrea en SF, ginecomastia y disminución de líbido en SM
- APATÍA, que conlleva aislamiento y falta de higiene
Síndrome neuroléptico maligno
Muy grave. Estupor, catatonía, inestabilidad autonómica, hipertermia, mioglobinuria y muerte. Se ve más con haloperidol
¿Cómo se tratan los RAM dopaminérgicos de los antipsicóticos típicos?
- Distonía se trata con benzatropina o antihistamínicos 1° gen como difenhidramina
- Acatisia se trata con βB, benzodiazepinas y benzatropina (3B)
- En parkinsonismo NO SE DEJAN DE USAR LOS ANTIPSICÓTICOS, se trata con benzatropina o amantadina
- Disquinesia tardía se trata con valbenazina, tetrabenzina o clozapina. Al verse más con haloperidol, este fármaco solo se usa en episodios agudos
¿Qué efecto conjunto tienen la mayoría de neurolépticos?
La mayoría de neurolépticos, excepto la tioridazina, tienen efectos antieméticos, porque actúan bloqueando receptores D2 en área postrema
RAM de otros receptores por antipsicóticos típicos
- Síntomas anticolinérgicos (antimuscarínicos): xerostomía, retención urinaria, constipación, visión borrosa
- Antagonismo α1: hipotensión ortostática
- Antagonismo H1 en SNC: sedación (RAM en ttos crónicos, pero es un efecto deseado en brotes psicóticos agudos)
¿Qué característica tienen los antipsicóticos típicos más potentes?
Tienen menos afinidad por receptores muscarínicos y adrenérgicos, pero pueden provocar más extrapiramidalismo
Antipsicóticos atípicos / de 2° gen
Son antagonistas 5-HT2 y D2 tipo 4 (excepto ketiapina). Tienen baja afinidad por D2, o son agonistas parciales como aripiprazol.
Su espectro de actividad genera la hipótesis de actividad antagonista D2 de corta duración, que puede ser contrarrestado por el exceso de dopamina al moverse, explicando la BAJA TASA DE EXTRAPIRAMIDALISMO
Ejemplos de antipsicóticos atípicos
- Clozapina
- Aripiprazol (O, IM, lauroxil de depósito IM)
- Bexpiprazol
- Olanzapina (O, IM, pamoato de depósito IM)
- Quetiapina (O)
- Asenapina
- Risperidona (O, IM, microesferas de depósito IM)
- Ziprasidona
Perfil de unión a receptores de antipsicóticos atípicos
Es variable, no se puede hacer generalizaciones. Por ej. la clozapina se une a receptores D1, 2, 3, 4 y 5, H1, α y 5-HT2, pero como provoca agranulocitosis, NO ES DE 1° ELECCIÓN.
Aripiprazol, lurasidona y asenapina actúan sobre el 5-HT7 y α2, por lo que también se usan en enfermedad bipolar
Características de antipsicóticos atípicos
Bloquean además de los receptores de dopamina, los muscarínicos, adrenérgicos α1, de serotonina e histamina. Por su efecto serotoninérgico y baja afinidad por D2 son MÁS EFECTIVOS EN MANEJO DE SÍNTOMAS NEGATIVOS
RAM de antipsicóticos atípicos
Provocan menos RAM extrapiramidales. Sin embargo, tienen más efectos metabólicos, como aumento de peso, dislipidemia, particularmente hiperTG e impacto adverso en homeostasis de glucosa e insulina, además de producir sedación
RAM de antipsicóticos atípicos específicos
Clozapina y olanzapina tienen el mayor riesgo metabólico, SOLO USAR COMO ÚLTIMO RECURSO. Además, clozapina genera agranulocitosis, por lo que hay que hacer seguimiento hematológico.
Por esto, olanzapina se usa antes que clozapina, luego de que se ha fracasado con agentes metabólicamente benignos como aripiprazol o ziprasidona
Aspectos terapéuticos en esquizofrenia
Como el tto es a largo plazo, hay que evitar ppalmente efectos adversos, por esto evitar agentes que provocan alteraciones metabólicas como 1° elección
Aspectos terapéuticos en trastornos psicóticos de sintomatología transitoria
En estos casos los fármacos se dan solo durante y poco después de los períodos de exacerbación de síntomas
Aspectos terapéuticos de psicosis del parkinson
Por los efectos anticolinérgicos de los fármacos puede empeorar el delirio y la demencia. Por esto, los fármacos de elección son antipsicóticos típicos de alta potencia como haloperidol, o antipsicóticos atípicos con actividad antimuscarínica limitada, como risperidona
Aspectos terapéuticos de antipsicóticos atípicos
Todos estos, a excepción de clozapina, están indicados para la manía aguda. Los antipsicóticos típicos también, pero se suelen evitar por riesgo de extrapiramidalismo.
Los atípicos NO SON MÁS EFECTIVOS que los típicos, pero ofrecen un mejor perfil de efectos 2° neurológicos que los típicos
¿Cómo actúan los agentes anticonvulsivantes?
Actúan de la misma manera que los anestésicos locales: uniéndose al estado activo o inactivo. En un evento convulsivo, los canales de sodio se encontrarán en estados abiertos e inactivos, permitiendo la selectividad relativa de estos fármacos
Convulsión focal
Se origina en una zona particular de neuronas. Se da por descoordinación (despolarización súbita) que luego genera una coordinación por hiperactividad neuronal, que produce una activación focalizada de una zona cerebral.
La gran mayoría de los anticonvulsivantes actúan aquí
Convulsión generalizada secundaria
El foco convulsivo puede proyectarse hacia el tálamo o hacia distintas regiones medias del cerebro para una propagación y generalización de la convulsión.
Son tratadas con fármacos que tratan tanto el foco como la generalización
Convulsión generalizada primaria
Se inicia por descargas primarias coordinadas desde el tálamo o la zona media.
No todos los fármacos pueden tratar este tipo de convulsiones
Mecanismos generales de acción de fármacos anticonvulsivantes I
- El canal de Na+ activa la neurona, fármacos como fenitoína, carbamazepina o ácido valproico actúan acá
- Los canales de Ca2+ presinápticos son inhibidos por fármacos que se unen a la subunidad α2δ del canal (gabapentina y pregabalina)
- Hay fármacos que actúan sobre GABA (NT inhibitorio). El aumento de GABA produce efectos anticonvulsivantes. Para esto hay varias formas:
- - Inhiben GABA transaminasa (inactiva a GABA), ej. vigabatrina
- - Inhiben GAT-1 (recaptación de GABA), ej. tiagabina
- - Aumentan afinidad de GABA por su receptor, ej. benzodiazepinas y barbitúricos
Mecanismos generales de acción de fármacos anticonvulsivantes II
- Hay fármacos que actúan sobre el glutamato, como perampanel, que inhibe al receptor AMPA. También hay inhibidores del receptor NMDA y otros
- Hay activadores de canales de K+ como retigabina
- Hay inhibidores de la SV2A como el levetiracetam, que inhibe la exocitosis
¿Cómo funcionan los fármacos inhibidores de la corriente de Na+ dependiente de voltaje?
Al bloquear este canal de Na+ de forma dependiente de uso inhiben la entrada de Na+ por este, al estabilizar la conformación activa, aumentando el período refractario. Disminuyen la probabilidad de apertura de canales y la generalización de la convulsión.
Son usados para convulsiones focales y generalizadas secundarias que provienen de una convulsión focal inicial
Ejemplos de fármacos que inhiben canales de Na+ dependientes de voltaje
- De inactivación rápida: Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Felbamato, Oxcarbazepina, Topiramato, Ácido valproico, Eslicarbazepina, Rufinamida
- De inactivación lenta: Lacosamida
Características generales de la fenitoína
Estructura semejante a los 1° fármacos anticonvulsivantes (barbitúricos), con menos RAM (menos capacidad sedante, al ser dependiente de uso) y mayor capacidad anticonvulsiva.
Tiene metabolismo de orden 0 (por hígado), por lo que su metabolización NO ES LINEAL, siendo difícil la dosificación, por lo que es necesario cuantificar su concentración plasmática dado que es poco predecible (REQUIERE MONITORIZACIÓN)
¿Cómo afecta la fenitoína a otros fármacos?
Induce el metabolismo de otros fármacos, especialmente anticonceptivos. Esto porque activan receptores nucleares en los hepatocitos, generando el aumento de ciertas enzimas, principalmente CYP450.
En px que tome anticonceptivos y fenitoína se reduce la eficacia anticonceptiva, pudiendo producir embarazos no deseados
RAM de fenitoína
Nistagmo, Descoordinación, Confusión, Hiperplasia gingival, Hirsutismo, Anemia megaloblástica, Erupción cutánea sistémica.
Esto además de los embarazos no deseados
Características de carbamazepina
Tiene un metabolismo de 1° orden, por lo que su concentración plasmática es predecible con la dosis (lineal, NO REQUIERE MONITORIZACIÓN).
Induce el metabolismo de otros fármacos, entre estos anticonceptivos (riesgo de embarazo). Además, INDUCE SU PROPIO METABOLISMO, por lo que se debe ir escalando la dosis
Usos de carbamazepina
De elección para convulsiones focales y generalizadas secundarias, por su costo y efectividad. USAR POR SOBRE LA FENITOÍNA
RAM de carbamazepina
Nistagmo, Descoordinación, Hiponatremia, Mareos, Sedación (Somnolencia y mareos, en general los anticonvulsivantes hacen esto), Síndrome de Stevens-Johnson
Otros fármacos inhibidores de canales de Na+
- Oxcarbazepina: mismos efectos 2° que carbamazepina, pero afecta en menor medida el metabolismo de otros fármacos, NO INDUCE EL PROPIO. Se convierte en eslicarbazepina (metabolito activo)
- Lamotrigina: amplio espectro anticonvulsivante (focales, generalizadas secundarias y primarias, incluso en crisis de ausencia). Iniciar lentamente para evitar Sd Stevens-Johnson
- Lacosamida y Zonisamida: CAROS. Uso en convulsiones o epilepsias refractarias a los fármacos anteriores
En general tienen menos efectos adversos (excepto oxcarbazepina), afectan en menor medida el metabolismo de otros fármacos, pero pueden ser muy caros, por lo que se reservan para casos refractarios (excepto lamotrigina que se usa cada vez más)
Fármacos que inhiben las corrientes de Ca2+
- Inhibidores del canal de Ca2+ tipo T (tálamo): Son para tto de ausencias. Etosuximida, Ácido valproico (o valproato de sodio), Lamotrigina
- Inhibidores del canal de Ca2+ presináptico: Son para tto de convulsiones focales. Pregabalina, Gabapentina
Inhibidores del canal de Ca2+ tipo T
Etosuximida, Ácido valproico, Lamotrigina. Los últimos 2 son los fármacos con más amplio espectro anticonvulsivante.
Las crisis de ausencia (tipo de convulsión generalizada) son por activación del canal de Ca2+ tipo T. Este se activa por hiperpolarización producida por GABA. Se suele activar al estar dormido, pero en px con ausencia se activan cuando la persona está consciente
Etosuximida
Solo inhibe canales de Ca2+ tipo T. Es el fármaco de ELECCIÓN para ausencias no complicadas, por lo que se inician las terapias de ausencia con este. SOLO SIRVE PARA AUSENCIAS
Mecanismos del ácido valproico
Tiene múltiples mecanismos:
- Inhibe canales de Na+
- Inhibe canales de Ca2+ T
- Inhibe la GABA-T
- Activa la GLUT-descarboxilasa
Características del ácido valproico
El principal mecanismo para la ausencia es la inhibición de canales de Ca2+ tipo T, pero también puede usarse para convulsiones focales. NO USAR EN EMBARAZO porque puede producir malformaciones congénitas. Además, puede producir hepatotoxicidad (MONITORIZAR ENZIMAS HEPÁTICAS). Tiene múltiples usos: 1. Ausencias resistentes a etosuximida 2. Focales resistentes a CBZ o fenitoína 3. Manía e hipomanía 4. Dolor neuropático Se puede usar igual como 1° línea
Inhibidores del canal de Ca2+ presináptico
Pregabalina y Gabapentina.
- Estructura semejante al GABA
- Uso secundario como anticonvulsivantes
- Utilizado principalmente como analgésico neuropático
- Efectos adversos: Sedación y Somnolencia
¿Cómo funcionan los inhibidores del canal de Ca2+ presináptico?
Pueden ser utilizados vía oral. Potencian la actividad GABA en menor medida que las benzodiacepinas, pero sus efectos son principalmente sobre el canal de Ca2+ HVA. Esto hace que su mayor utilidad sea la de analgésico neuropático. El aumento de GABA y la inhibición del canal de Ca2+ inhibe la liberación de NA, glutamato y sustancia P
Fármacos que favorecen la transmisión GABA
- Benzodiazepinas
- Barbitúricos
- Vigabatrina
- Tiagabina
Benzodiazepinas
- Diazepam - Lorazepam (para crisis convulsivas, en urgencias)
- Clonazepam inhibe el canal de Ca2+ T (crisis tónico-clónicas / ausencias cuando no sirven los otros fármacos)
- Tienen muchos efectos adversos depresores centrales: Sedación, Ataxia, Pérdida de memoria
Se usan SOLO para interrumpir convulsiones en forma aguda, excepto clonazepam (que es de 4° línea). También se puede usar el clobazam
Barbitúricos
Fenobarbital ha sido desplazado por sus efectos secundarios.
También se podría usar tiopental o pentobarbital, sin embargo, el más indicado es el fenobarbital por tener menos efectos sedantes. Es preferible el diazepam POR SOBRE el fenobarbital
Vigabatrina
- Inhibe la GABA-T
- Efectos adversos en la agudeza visual
- De uso secundario en px refractarios
Al inhibir la GABA transaminasa de forma reversible se potencia la neurotransmisión GABAérgica
Tiagabina
- Inhibe GAT1
- Es de uso secundario
Se usa en epilepsias refractarias a otros fármacos
Fármacos que bloquean la señalización de glutamato
La gran mayoría son usados en epilepsias refractarias focales y generalizadas secundarias.
1. Receptores ionotrópicos:
– NMDA: Felbamato
– AMPA: Topiramato / Perampanel
2. Receptores metabotrópicos: Rufinamida
Son de uso secundario para epilepsias refractarias.
Ojo que estos son canales de Na+ sensibles a voltaje también
RAM de fármacos bloqueadores de glutamato
- RAM Felbamato: Anemia aplásica mortal e Insuficiencia hepática. Solo se usa en resistencia al tto
- Rufinamida NO TIENE RAM GRAVE, es una alternativa a felbamato
- RAM Perampanel: Aumenta el riesgo de síntomas psiquiátricos como Irritabilidad, Agresión, Hostilidad e Ideas homicidas
Fármacos anticonvulsivantes con otros mecanismos
- Activadores del canal de K+: Retigabina o Ezogabina (EZG). Hiperpolarizan a la neurona pre y postsináptica. Fármaco de uso 2°. RAM: Retención urinaria, Decoloración de piel azul, Anomalías retinianas
- Inhibidores de SV2A (proteínas para anclaje de vesícula sináptica): Levetiracetam, Brivaracetam. Se utilizan comúnmente como agentes de 2° línea de epilepsias focales
Síntesis y metabolismo de la dopamina
Principal aminoácido involucrado en la enfermedad del Parkinson. Su principal precursor es la levodopa (que también es el principal fármaco usado para el Parkinson), que se descarboxila generando dopamina. Esta se degrada por MAO o COMT, que llevan a eliminación por la orina del ácido homovalínico
¿Cómo se almacena y libera la dopamina?
Se almacena por el transportador vesicular VMAT2, que es el mismo que utiliza la NE o serotonina para ingresar a sus vesículas, para luego ser exocitadas por llegada del PA y entrada de Ca2+. La dopamina actúa en receptores pre y postsinápticos
Receptores de dopamina
Hay 5, divididos en familias:
1. Familia del receptor D1: D1 (estriado y neocorteza), D5
2. Familia del receptor D2: D2 (estriado, sustancia nigra y glándula pituitaria), D3, D4
Los más importantes son D1 y D2, ambos acoplados a proteína G. El D1 se acopla a Gs, aumentando AMPc, y se asocia a hidrólisis de PIP2, para mover Ca2+, activar PKC, etc. El D2 se acopla a Gi, que disminuye el AMPc, aumenta corrientes de K+ y disminuye corrientes de Ca2+.
Receptor D1 es activador neuronal. Receptor D2 es inactivador neuronal
Vías de inervación dopaminérgicas
Hay 3 principales:
- Mesocortical: importante en esquizofrenia
- Nigroestriado: importante en Parkinson. Desde sustancia nigra hacia caudado y putamen (núcleo estriado)
- Tuberomamilar: libera dopamina en el hipotálamo para regular la producción de prolactina en los lactotropos de la adenohipófisis
Control del movimiento por vía directa
Esta vía regula (+) el movimiento. Se inhibe con la liberación de GABA desde el putamen. Inhibe al globo pálido interno y este inhibe al tálamo. Esta inhibición de la inhibición genera activación talámica y por tanto activación de corteza motora. La activación de la vía directa genera activación, porque inhibe la inhibición.
Estos son los receptores D1
Control del movimiento por vía indirecta
La activación de la vía en el putamen inhibe la inhibición hacia el núcleo subtalámico, lo que activa al núcleo subtalámico, activando el globo pálido interno, que inhibe al tálamo. Genera el efecto contrario: inactiva la corteza motora.
Estos son los receptores D2
Fisiología del movimiento por dopamina en condiciones normales
En la vía directa se involucran los receptores D1. Al activarse esta vía, se activa el movimiento. La dopamina activa también el receptor D2, lo cual inhibe a la vía indirecta (y se favorece el movimiento). La dopamina activa el movimiento al activar D1 y D2
Fisiopatología del movimiento en el Parkinson
Aquí por distintas etiologías se destruyen las neuronas de la sustancia nigra, que liberan principalmente dopamina, perdiéndose la activación de D1 y D2. Al no activar los receptores hay una inhibición del movimiento.
Esto predispone a síntomas como bradicinesia, lentitud de movimiento, rigidez, resistencia al movimiento pasivo de extremidades, equilibrio postural defectuoso, que predispone a caídas y temblor característico de extremidades en reposo
Farmacología del Parkinson
Todos los fármacos apuntan al aumento de la dopamina, sin embargo son SOLO TTOS SINTOMÁTICOS:
- Precursor de dopamina
- Agonistas de receptores de dopamina
- Inhibidores del metabolismo de dopamina
- Moduladores colinérgicos
- Otros mecanismos
Precursor de dopamina: Levodopa
Es el precursor inmediato de la dopamina. La DA NO PUEDE atravesar la BHE, a diferencia de levodopa, que se transforma dentro de las neuronas a dopamina. Por esto es un profármaco, ya que DEBE TRANSFORMARSE a dopamina para actuar sobre los receptores
Carbidopa
Es un análogo de levodopa, que inhibe a la enzima descarboxilasa de aminoácidos (AADC) en la periferia. NO atraviesa la BHE. Esto evita que la levodopa se transforme a dopamina en la periferia. Esto disminuye los efectos adversos de la levodopa-dopamina en la periferia, y aumenta la vida media de la levodopa, llegando mayor concentración al SNC
RAM de Levodopa
- Por aumento periférico de dopamina (son los principales RAM):
- - Náuseas, vómitos y anorexia (LOS RAM MÁS IMPORTANTES A CORTO PLAZO)
- - Hipotensión ortostática - Por alta dosis de levodopa:
- - Discinesias (movimientos involuntarios, de rostro y EEII) (RAM A LARGO PLAZO) - Por progresión de la enfermedad:
- - Fenómeno on (discinesia) / off (acinesia)
Fenómeno on / off por levodopa
Este fármaco no detiene el curso de la enfermedad. El fenómeno on/off es por pérdida de neuronas de la sustancia nigra, produciendo períodos off por disminución de la dopamina y on cuando se toma la dosis del fármaco. Esto ocurre aprox a los 5 años de tto (largo plazo). Se recomienda retrasar el tto con estos fármacos en las primeras etapas del Parkinson para evitar esto mismo.
Al avanzar la enfermedad, los ttos continuos empeoran las discinesias y el fenómeno on/off de modo que uno u otro estado están siempre presentes
Agonistas de receptores de dopamina
Activan principalmente los receptores D2, facilitando el movimiento por inhibición de la vía inhibitoria.
- Derivados ergóticos: Bromocriptina, Cabergolina, Pergolida. Poco usados porque generan fibrosis pulmonar y/o de válvulas cardíacas. Se pueden utilizar en dosis más bajas para evitar las RAM graves, para hiperprolactinemia y acromegalia
- Derivados sintéticos: Ropirinol, Pramipexol, Rotigotina. Son más usados
Ventajas de los agonistas de receptores de dopamina
- Tienen mayor vida media que levodopa
- Mayor efecto en progresión de la enfermedad: porque se mantienen los receptores en el estriado, manteniendo el efecto farmacológico durante la progresión de la enfermedad
- No requieren activación enzimática
- Atraviesan BHE sin competir por transportadores como lo hace levodopa
- Preferibles en PACIENTES JÓVENES
Desventajas de los agonistas de receptores de dopamina
- Efectos secundarios frecuentes:
- - Periféricos: vómitos, hipotensión ortostática, edemas periféricos
- - Centrales: alucinaciones (sueños vívidos), hipercinesia, pesadillas, discinesia
- - Adicciones: ludopatías, hipersexualidad - Menor eficacia inicial
Efectos de agonistas de receptores de dopamina
Se recomienda iniciar el tto con estos fármacos, porque prolongan el tiempo para requerir levodopa y la aparición del efecto on/off.
Sin embargo, producen activación de receptores periféricos, generando varios RAM. Los efectos de adicciones son porque actúan sobre el receptor de la recompensa. Levodopa no hace esto porque solo es transformada a dopamina en neuronas dopaminérgicas
Inhibidores del metabolismo de dopamina
- Inhibidores de la COMT: Entacapona y Tolcapona. Reducen los períodos off
- Inhibidores de la MAO-B: Selegilina (también para 2° línea de depresión) y Rasagilina
Reducen los períodos off asociados a levodopa, dado que estos se producen cuando la levodopa disminuye su concentración plasmática y central. Al inhibir COMT y MAO-B aumenta la disponibilidad de levodopa, aumentando su vida media
Características de inhibidores de MAO-B
Selegilina produce anfetamina, Rasagilina NO, por lo cual esta última es más usada
Características de inhibidores de COMT
Entacapona no puede atravesar la BHE, pero Tolcapona sí, por lo que puede inhibir a la COMT a nivel central (siendo más efectiva). Sin embargo, Tolcapona produce hepatotoxicidad grave, y por esto se prefiere la Entacapona, aunque sea menos eficaz
Moduladores colinérgicos
Benzatropina y Trihexifenidilo. Son antagonistas muscarínicos que pueden atravesar la BHE. La Ach es importante para la conexión entre vía directa e indirecta. La disminución de dopamina en sustancia nigra favorece la conexión interneuronal con Ach. Por esto, el bloqueo de receptores de Ach puede disminuir la sintomatología del Parkinson, especialmente el TEMBLOR, de hecho para esto son utilizados principalmente, para prevenir el temblor
RAM de moduladores colinérgicos
Disminución de memoria y atención, Retención urinaria, Estreñimiento, Boca seca.
Estos disminuyen la adherencia al tto, por lo que solo se usan en px que no han podido ser controlados con los fármacos anteriores
Amantadina
Se comercializa como antiviral, pero en Parkinson se usa para tratar discinesias inducidas por levodopa que se desarrollan en fases tardías de la enfermedad. Se cree que actúa mediante la inhibición de receptores NMDA excitatorios
Aspectos clínicos de la terapia del Parkinson
- Ante los primeros síntomas, se prefiere terapia no farmacológica
- Ante síntomas molestos leves, se prefieren inhibidores de MAO-B o anticolinérgicos
- Ante mayor sintomatología, se prefiere levodopa-carbidopa por mayor eficacia. Aunque algunos prefieren agonistas dopaminérgicos en px jóvenes para retrasar aparición de efectos on/off de levodopa que igualmente será requerida con el tiempo
- Con la progresión de la enfermedad se requiere el uso de inhibidores del metabolismo o agonistas dopaminérgicos para potenciar los efectos de levodopa
