C2 Inhibidores transcripción y traducción Flashcards
1
Q
Características generales de los inhibidores de síntesis proteica
A
- Al actuar en un proceso conservado entre especies, el principal riesgo son las reacciones adversas, por lo que la selectividad es muy importante
- Ciertos aminoglucósidos, macrólidos y lincosamidas muestran eficacia sobre MO eucariotas que causan infecciones oportunistas en px inmunosuprimidos
2
Q
Inhibidores de la subunidad 50s
A
Macrólidos, Lincosamidas, Oxazolidinonas y Cloranfenicol*.
* Actúan en un lugar muy cercano unos de otros en la subunidad 50s
3
Q
Macrólidos y cetólidos
A
Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina.
Son BACTERIOSTÁTICOS, sirven para tto de enfermedades pulmonares, incluidas legionellosis
4
Q
Síntesis proteica bacteriana
A
Los ribosomas bacterianos están formados por una pequeña unidad 30s y una gran unidad 50s.
Para la transcripción se requiere la alineación de moléculas de tRNA, cada uno de estos lleva un aác único determinado por la secuencia de mRNA
5
Q
¿Cómo funcionan los macrólidos?
A
Se unen a la subunidad ribosómica 50s, bloqueando la capacidad del ribosoma para sintetizar la cadena polipeptídica, ya que obstaculizan el túnel por el que salen los péptidos nacientes.
Al inhibir síntesis proteica son considerados bacteriostáticos, pero a concentraciones más altas con menor densidad bacteriana o durante el rápido crecimiento bacteriano, los macrólidos pueden ser bactericidas.
Ojo que hay proteínas que pueden sintetizarse igual
6
Q
Resistencia a los macrólidos
A
Suele ser codificada por plásmidos:
1. Cambios o modificaciones en subunidad 50s (sitio de unión de macrólidos)
2. Generación de bombas de eflujo
3. Producción de esterasas o fosfotransferasas que modifican macrólidos
7
Q
Resistencia a macrólidos: Cambios en subunidad 50s
A
Se da por el gen erm, que está en plásmidos o transposones. Así se produce una enzima capaz de metilar la subunidad 50s en una posición específica, lo que resulta en disminución de la afinidad de unión tanto para el macrólido como clindamicina y estreptogramina B.
Este patrón se llama fenotipo MLS
8
Q
Resistencia a macrólidos: Generación de bombas de eflujo
A
Son por gen mef(A) (elemento transponible). Confiere resistencia SOLO a macrólidos, conociéndose como fenotipo M.
Las bombas de eflujo son energéticamente dependientes.
Los macrólidos continúan entrando a la bacteria, pero son eliminados rápidamente, antes de poder llegar a la subunidad 50s.
Le confieren a S. pneumoniae resistencia moderada
9
Q
Bombas de eflujo contra macrólidos en S. aureus
A
En estas bacterias, un sistema de eflujo diferente también da lugar a resistencia a macrólidos, así como a clindamicina y estreptogramina
10
Q
Resistencia a macrólidos: Esterasas o fosfotransferasas que modifican macrólidos
A
Este mecanismo es empleado por Enterobacteriaceae
11
Q
RAM de macrólidos
A
- Intolerancia GI (náusea, vómito, diarrea, anorexia)
- Hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, alteración de función hepática)
- Metabolitos de eritromicina pueden inhibir enzimas de citocromo P450, aumentando concentraciones de otros fármacos
12
Q
Cetólidos
A
Telitromicina. Mecanismo de acción similar a macrólidos, pero con MAYOR afinidad a subunidad 50s y MENOR resistencia.
Pueden usarse en infecciones por cocos Gram (+) resistentes a macrólidos. Es BACTERICIDA contra Gram (+)
13
Q
RAM de cetólidos
A
Participan de varias interacciones farmacológicas, y en casos raros pueden causar necrosis hepática fulminante.
CONTRAINDICADOS en miastenia gravis por poner en riesgo la respiración
14
Q
¿Para qué se usa el cloranfenicol?
A
BACTERIOSTÁTICO de amplio espectro contra MO aerobios, Gram (+) y Gram (-): H. influenzae, N. meningitidis, Bacteroides.
Es usado en fiebre tifoídea, meningitis bacteriana, enfermedades por rickettsias, cuando no hay alternativas más seguras, como en resistencia o alergia grave a fármacos
15
Q
¿Cómo funciona el cloranfenicol?
A
Se une a subunidad 50s e inhibe la formación de enlaces peptídicos ocupando un sitio que interfiere con el posicionamiento de un tRNA
16
Q
Resistencia a cloranfenicol
A
- Disminución de permeabilidad del fármaco
- Existencia de acetiltransferasas que desactivan el fármaco
17
Q
RAM de cloranfenicol
A
- Sd del niño gris (al administrarse a RN, ya que se acumula, causando vómito, flacidez, hipotermia, coloración grisácea, insuficiencia respiratoria y acidosis metabólica)
- Anemia aplásica (poco común)
- Puede causar RAM en combinación con otros fármacos, aumentando la vida media de warfarina y de difenilhidantoinato
- Antagoniza los efectos bactericidas de penicilinas y aminoglucósidos, igual que otros bacteriostáticos inhibidores de síntesis de proteínas
18
Q
Lincosamidas
A
Clindamicina. Antagoniza la formación de enlaces peptídicos por interacciones en sitio A y P de la subunidad 50s
19
Q
¿Para qué se usan las lincosamidas?
A
Se usan en infecciones ginecológicas o intraabdominales graves, causadas por patógenos como Bacteroides fragilis resistente a penicilina, y otros aerobios intestinales
20
Q
RAM de lincosamidas
A
Colitis pseudomembranosa por proliferación excesiva de Clostridium difficile, causada por selección durante la administración de clindamicina u otros ATB.
C. difficile produce una citotoxina que puede causar colitis: ulceraciones en mucosa, diarrea grave y fiebre
21
Q
Oxazolidinonas
A
Modifican la elongación de la cadena peptídica, afectando la formación del enlace peptídico.
Aquí está la Linezolida, que tiene la capacidad de bloquear el sitio A e impedir la incorporación del aminoacil tRNA.
Tienen disponibilidad oral
22
Q
¿Contra qué se usan las oxazolidinonas?
A
- S. aureus MRSA
- Enterococcus VRE
23
Q
RAM de oxazolidinonas
A
Alteraciones en médula ósea (menos con telizolid)
24
Q
Resistencia a oxazolidinonas
A
Se da por mutaciones en 23s rRNA de subunidad 50s
25
¿Para qué se usan las estreptograminas?
Se usa en infecciones graves que ponen en riesgo la vida, causadas por E. faecium o E. pyogenes resistentes a vancomicina
26
¿Cómo funcionan las estreptograminas?
Inhiben síntesis de proteínas por unión a 23s rRNA de subunidad 50s. Mutaciones aquí confieren resistencia.
Es bactericida contra algunas bacterias
27
RAM de estreptograminas
- Aumento de bilirrubinas
- Dolor muscular y articular
28
Pleuromutilinas
1. Retapamulina. Usado para tto tópico de infecciones cutáneas menores (impétigo)
2. RAM: irritación local y prurito en sitio de uso
29
Inhibidores de subunidad 30s
1. Aminoglicósidos
2. Espectinomicina
3. Tetraciclinas
30
Aminoglicósidos
BACTERICIDAS. Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina, Tobramicina*, Paromomicina, Gentamicina*, Netilmicina y Amikacina*.
*Los más usados por su baja toxicidad y amplio espectro de acción contra Gram (-)
31
¿Cómo funcionan los aminoglucósidos?
Agentes bactericidas que se unen a bajas concentraciones al rRNA 16s de la subunidad 30s. Allí producen lectura inapropiada de mRNA, provocando incorporación de un aác incorrecto, generando proteínas mal plegadas, mal formadas y eventualmente tóxicas para la bacteria
32
¿Qué otras acciones tienen los aminoglicósidos?
1. Capacidad de bloquear la transducción, inhibiendo por completo la síntesis de proteínas
2. Provocan terminación prematura de la cadena peptídica, generando proteínas cortas tóxicas para la bacteria
3. Bloquean el inicio de la síntesis proteica al provocar retención de mRNA en el codón de inicio
33
Modelo de Davis en aminoglicósidos
El efecto bactericida es progresivo, ya que 1° entra una pequeña cantidad capaz de causar proteínas alteradas, que forman poros de membrana que permiten mayor ingreso del ATB, generando más proteínas alteradas, que activan una respuesta de estrés que contribuye al daño de la bacteria
34
¿Con quiénes sinergizan los aminoglicósidos?
Actúan en forma sinérgica con fármacos que inhiben la síntesis de peptidoglicano, como betalactámicos y glucopéptidos, por lo que se suelen usar combinados
35
Clínica de los aminoglicósidos
Son agentes altamente polares que NO tienen biodisponibilidad oral, por lo que se deben administrar VÍA PARENTERAL exclusivamente
36
¿Contra qué se usan los aminoglicósidos?
1. Son bactericidas por mecanismo dependiente de concentración
2. Gram (-)
3. En combinación contra Gram (+) en casos graves:
-- Betalactámicos, vancomicina
4. M. tuberculosis (estreptomicina, amikacina)
5. NO tienen actividad contra bacterias anaerobias obligadas
37
Resistencia contra aminoglicósidos
1. Enzimas modificantes que inactivan el ATB
2. Modificaciones en permeabilidad de membrana
3. Alteraciones en 16s rRNA
38
RAM de aminoglicósidos
1. Nefrotoxicidad: causan IRA reversible, porque alcanzan altas concentraciones en células tubulares proximales
2. Ototoxicidad irreversible
3. Bloqueo neuromuscular
39
Espectinomicinas
Se unen al 16s rRNA de subunidad 30s, pero en otra región. No inducen lectura inapropiada del codón, NO es BACTERICIDA.
Se administra vía parenteral y su uso se limita a tto alternativo en gonorrea
40
Tetraciclinas (y glicilciclina)
BACTERIOSTÁTICOS de amplio espectro. Se unen irreversiblemente al 16s rRNA de subunidad 30s, e inhiben síntesis de proteínas al antagonizar la unión de aminoacil tRNA al sitio A
41
Selectividad de tetraciclinas
Se acumulan de forma activa en bacterias, porque ingresan por difusión pasiva, por poros de membrana externa Gram (-), y luego por transporte activo.
Este transporte activo NO se encuentra en células humanas (eucariontes), confiriendo selectividad (porque inhiben síntesis proteica igual, pero NO se acumulan)
42
Interacciones de las tetraciclinas
Interactúan con alimentos (absorción se reduce a la mitad, por lo que se deben tomar en ayunas) y fármacos (antiácidos) de administración oral
43
Ejemplos de tetraciclinas
1. Doxiciclina, Minociclina, Limeciclina
-- Absorción intestinal interferida por cationes divalentes
2. Tigeciclina (Glicilciclina)
44
Resistencia contra tetraciclinas
1. Modificaciones en permeabilidad de membrana
2. Bombas de eflujo
3. Proteínas que interfieren con la unión al 16s rRNA
4. Inactivación enzimática
45
RAM de tetraciclinas
1. Diarrea (tetraciclina), náuseas y vómitos: son las RAM más FRECUENTES
2. Coloración de dientes
3. Depósito en cartílagos en crecimiento alterando el desarrollo óseo, por esto no se debe usar en < 12 años
4. Exantema eritematoso por fotosensibilidad
5. Toxicidad renal, porque se excreta por orina (principalmente, además por bilis)
46
¿Cuáles son las tetraciclinas más seguras a nivel renal?
Doxiciclina y Minociclina, para px con deficiencias en sus riñones
47
Tigeciclina
Espectro de acción más amplio que tetraciclinas. Se usa en infecciones cutáneas y abdominales graves y en neumonía nosocomial por MO susceptible.
Debe usarse SOLO cuando NO hay ttos alternativos, por la alta tasa de mortalidad en comparación con otros ATB
48
ATB dirigidos contra el metabolismo de ácidos nucleicos
1. Quinolonas: inhiben replicación bacteriana
2. Rifampicina: inhibe RNA polimerasa y, por tanto, la trancripción
3. Metronidazol: altera físicamente el DNA
4. Sulfonamidas: inhiben producción de precursores esenciales para la síntesis de ácidos nucleicos
49
¿Qué son las quinolonas?
Inhibidores de la topoisomerasa.
Son bactericidas en dosis terapéuticas. Tienen el sufijo floxacina.
Ciprofloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Gemifloxacina, Moxifloxacina, Levofloxacina
50
¿Para qué se usan ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina?
Para tto de ITUs e infecciones GI por bacterias Gram (-) como E. coli, K. pneumoniae, C. jejuni y Enterobacter, Salmonella y Shigella
51
¿Para qué se usan gemifloxacina, moxifloxacina* y levofloxacina*?
Tienen actividad contra Gram (-) y contra S. pneumoniae, y neumonías atípicas: M. pneumoniae, C. pneumoniae y L. pneumophila.
* Estos tienen actividad contra M. tuberculosis (neumonía bacteriana)
52
Replicación del DNA bacteriano
Bacterias se replican por fisión binaria, para esto deben copiar su DNA. Esto lo hacen separando las cadenas de DNA por una helicasa. Los puntos en que se separan se llaman horquilla de replicación
53
¿Qué hace la topoisomerasa II?
Al avanzar la horquilla de replicación, se acumula una torsión superhélice positiva en el DNA, por delante de esta. Las torsiones se deben eliminar para que la replicación avance, esto lo hace la DNA girasa (topoisomerasa II), enzima bacteriana esencial.
Esta tiene subunidades 2A y 2B, producto de genes GirA y GirB
54
¿Qué hace la topoisomerasa IV?
La replicación es semiconservativa al generarse 2 hebras hijas. DNA nuevos y antiguos quedan unidos, y para impedir su separación se necesita la topoisomerasa IV, la cual está codificada por genes parC y parE, que luego también permite la separación adecuada de las hebras al separarse las células bacterianas
55
Fluoroquinolonas
Moléculas sintéticas bactericidas. La potencia de estas drogas es mejorada por la adición de una molécula de flúor en posición 6.
Inhiben la síntesis de DNA bacteriano, provocando su muerte
56
¿Cómo actúan las fluoroquinolonas?
Inhiben la actividad de DNA girasa (topoisomerasa II) y topoisomerasa IV. En la mayoría de bacterias Gram (-) el DNA es el principal blanco de acción. Se unen específicamente al complejo DNA girasa-DNA, en lugar de la DNA girasa sola. Así, estabilizan el complejo enzima-DNA, resultando en la ruptura del DNA
57
¿Cuál es el objetivo 1° de las fluoroquinolonas?
La topoisomerasa IV es el objetivo 1° de estos ATB en bacterias Gram (+) como estafilococo y estreptococo
58
Potencia de fluoroquinolonas
La potencia relativa de las diferentes fluoroquinolonas y su espectro de actividad depende de su afinidad por cada enzima.
En bajas concentraciones, la inhibición de la DNA girasa es reversible, pero en altas, las quinolonas convierten a las topoisomerasas en agentes que lesionan el DNA
59
Resistencia a fluoroquinolonas I
Son mutaciones espontáneas en genes cromosómicos que alteran las enzimas blanco.
Si hay mutación en gen girA o girB que altere la afinidad reducida de la fluoroquinolona a la enzima, el MO se volverá resistente. Lo mismo ocurre para los genes parC o parE
60
Resistencia a fluoroquinolonas II
Para algunas fluoroquinolonas que tienen similar afinidad y potencia contra ambas enzimas blanco, para que ocurra la resistencia se necesitarán mutaciones en ambas enzimas.
La resistencia es común en esfafilococos, por lo que se usan OTROS ATB para el tto de estos MO
61
Actividad de quinolonas según clases
Ciprofloxacino, Levofloxacino, Moxifloxacino.
1. Bactericidas de amplio espectro
2. Ciprofloxacino: Gram (-) urinarios
3. Levofloxacino: además, neumococo y atípicas, también M. tuberculosis
62
Resistencia a quinolonas según clase
1. Bombas de eflujo
2. Mutaciones en genes que codifican para blancos
3. Inactivación enzimática
63
RAM de quinolonas
1. Prolongación intervalo QT
2. Rotura tendinosa, tendinitis
3. Artropatía 8no en < 12 años
4. Náuseas, vómitos, diarrea
5. Neuropatía periférica
64
Inhibidores de transcripción: Rifampicina y Fidaxomicina
Inhiben subunidad beta de la RNA polimerasa, inhibiendo síntesis de RNA. Antagoniza la elongación de este
65
¿Para qué se usan los inhibidores de la transcripción?
1. Su principal uso es en TBC (Mycobacterium tuberculosis)
2. Gram (+); profilaxis en enfermedad meningocócica (N. meningitidis)
66
Resistencia a inhibidores de transcripción
1. Mutaciones del gen que codifica RNA pol en el sitio de unión de rifampicina
2. Inactivación enzimática
67
RAM de inhibidores de transcripción
En general es bien tolerado (rifampicina) y produce pocas reacciones adversas:
- Exantemas
- Fiebre
- Ictericia
68
Fidaxomicina
Actúa en etapa de inicio de síntesis de RNA, luego de la unión de la RNA polimerasa al DNA, y antes de la separación de las cadenas de doble hélice de DNA
69
¿Para qué se usa la fidaxomicina?
Tto inicial, junto a vancomicina, de colitis por C. difficile.
Es menos potente contra Gram (-) de flora intestinal. Se absorbe poco por VO, por lo que se concentra en tubo GI
70
Resistencia a fidaxomicina
Mutaciones en región de enzima que participa en cambios estructurales iniciales de la síntesis. Las bacterias resistentes a fidaxomicina no son resistentes a rifampicina porque su mecanismo de acción es distinto
71
RAM de fidaxomicina
Náusea, vómito, dolor abdominal, hemorragia GI, neutropenia y anemia
72
¿Cómo funciona el metronidazol?
Provoca daño oxidativo del DNA en anaerobios (alteración física del DNA).
Requiere activación mediante interacción con piruvato-ferrodoxina oxidorreductasa o nitrorreductasa
73
¿Contra qué se usa metronidazol?
1. Protozoos como Entamoeba histolytica, Giardia lamblia y Trichomonas vaginalis
2. H. pylori (resistencia)
3. Gram (+); profilaxis N. meningitidis
74
Resistencia a metronidazol
1. Mutaciones del gen rdxA en H. pylori
2. En protozoos es más raro:
-- Son diploides
-- Pocas alternativas a PFOR
-- No es sustrato de bombas de eflujo
75
RAM de metronidazol
1. Efecto disulfiram
2. Sabor metálico
3. Molestias GI
76
Sulfonamida: Inhibidores de la síntesis de precursores de ácidos nucleicos
Son análogos del ácido para-aminobenzoico (PABA) (molécula central del ácido fólico).
Tienen estructura similar al PABA y por ende son sustratos de la dihidropteroato sintetasa
77
Inhibidores de la síntesis de precursores de ácidos nucleicos: Análogos del folato
Los análogos del folato son Trimetoprim y Pirimetamina, que si bien no presentan una estructura analógica tan parecida como la de sulfonamidas con PABA, pueden inhibir la dihidrofolato reductasa, pudiendo actuar sobre 2 sitios clave en la síntesis del tetrahidrofolato (cofactor necesario para síntesis de nucleótidos)
78
¿Qué es el cotrimoxazol?
La adición, en una misma presentación, de trimetoprim junto a sulfametoxazol, es el cotrimoxazol, y este previene la aparición de resistencia y provoca un efecto sinérgico
79
¿Para qué se usa la dapsona?
Es una sulfonamida que se usa contra la lepra
80
¿Contra qué se usa el cotrimoxazol?
1. H. influenzae; Chlamydia, K. granulomatis, E. coli
2. Toxoplasma gondii
3. P. jiroveci
81
Resistencia a cotrimoxazol
- Producción excesiva de PABA
- Mutación en enzima blanco
82
RAM de cotrimoxazol
1. Kernicterus en RN prematuro
2. Hipersensibilidad
3. Molestias GI
4. Anemia hemolítica por deficiencia de G6PDH
83
Farmacoterapia combinada
Los fármacos pueden interactuar de modo sinérgico, reforzando la eficacia antiMO y reduciendo posibilidad de resistencia
84
Principios de la farmacoterapia combinada
1. Prevención de aparición de resistencia: estas bacterias tienen alta tasa de mutantes resistentes, por lo que el uso de combinación de ATB es necesario
2. Sinergia
3. Disminución de toxicidad
4. Tratar múltiples infecciones
5. Tto empírico ante agente desconocido en situación de riesgo vital
85
Combinaciones sinérgicas: Penicilina y aminoglucósido
Para endocarditis bacteriana por S. viridans.
Penicilina inhibe síntesis de pared celular, con lo que el aminoglicósido penetra en pared del Gram (+)
86
Combinaciones sinérgicas: Anfotericina B y Flucitosina
Combinación antimicótica.
Anfotericina B refuerza la captación de flucitosina por células micóticas, dañando membranas celulares micóticas que tienen ergosterol.
Se usa para infección micótica sistémica
87
Combinaciones sinérgicas: Sulfametoxazol y Trimetoprima
Para P. jirovecii
88
Combinaciones sinérgicas: Penicilinas con inhibidores de betalactamasas
Los inhibidores de betalactamasas son ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam.
Es efectiva en infecciones por S. pneumoniae resistente a penicilina (causa común de otitis media en lactantes)
89
Infecciones polimicrobianas que ponen en riesgo la vida del px
Se combinan ATB para prevenir resistencia y funcionar contra varios patógenos específicos conocidos.
Ej: perforación intestinal que permite ingreso de bacterias a cavidad peritoneal y formación de absceso con muchas MO. Se debe usar fluoroquinolona o betalactámico para enterobacterias Gram (-) aerobias y clindamicina o metronidazol para anaerobios
90
Combinaciones desfavorables: Bactericidas y bacteriostáticos
Ej: tetraciclinas y penicilinas. Para que las penicilinas puedan impedir la formación de pared celular, esta debe estar formándose, por lo que si la tetraciclina está inhibiendo la síntesis proteica, se antagoniza el efecto de penicilinas
91
Combinaciones desfavorables: Imidazoles/Triazoles (fungistáticos) y Anfotericina B (fungicidas)
Anfotericina B forma poros en membrana al unirse al ergosterol, y los azoles inhiben la formación de este
92
¿Cuándo usar combinaciones de fármacos desfavorables?
Cuando no hay más alternativas, estas combinaciones se deben usar. En aquellos casos hay que aumentar la dosis de uno o ambos fármacos, lo que puede aumentar el riesgo de RAM
93
Fármacos antituberculosis
Rifampicina, Isoniazida, Etambutol y Pirazinamida.
Gracias a estos es posible curar la TBC. Sin embargo, la aparición de cepas multirresistentes es un desafío terapéutico, que obliga a usar otros ATB menos eficaces y, en algunos casos, más tóxicos
94
Pared celular de mycobacterias
Es más compleja que la de otras bacterias. La tinción Gram no es adecuada para su identificación, ya que tiene ácido micólico, resistente a la decoloración. Por esto se llaman bacilos ácido-alcohol resistentes.
Las porinas de su membrana externa son diferentes a las de Gram (-). El ácido micólico se sintetiza por 2 sintetasas de ácidos grasos específicas de mycobacterias: FAS1 y FAS2
95
¿Por qué se necesita un tto prolongado para TBC?
Las características de su membrana, y el lento crecimiento de estas bacterias, las hace difíciles de tratar, haciéndose necesario usar ttos prolongados
96
Proceso inmunológico de la TBC
Los bacilos son inhalados y fagocitados por macrófagos, donde se multiplican. Luego hay respuesta linfocítica (LT), en que macrófagos y LT forman granulomas, capaces de mantener la infección bajo control, pero NO erradicarla. Se liberan proteasas neutras y ROS por la acción de macrófagos, generando necrosis central en las cavidades tuberculosas centrales
97
¿Qué permite el tto combinado en TBC?
Reduce la probabilidad de resistencia
98
Etambutol
Bacteriostático contra bacterias extracelulares.
Actúa sobre la arabinosil transferasa, inhibiendo la síntesis de arabinogalactano
99
RAM de etambutol
Neuritis óptica, con alteraciones de agudeza visual y percepción del color, limitación del campo visual y escotomas.
Reversible
100
Resistencia a etambutol
Mutaciones en transferasa (asociación en MDR-TB)
101
Pirazinamida
Bactericida contra bacilos en crecimiento lento en medio ácido. Inhibe síntesis de ácido micólico. Es profármaco sutrato de la pirazinamidasa. Es convertida a ácido pirazonoico, que es su forma activa, la cual puede inactivar a FAS1
102
RAM de pirazinamida
Hepatotoxicidad (grave e irreversible), artralgias, hiperuricemia
103
Resistencia a pirazinamida
Mutaciones en gen de pirazinamidasa (pncA), responsable de la inactivación de la pirazinamida.
Mutaciones en inhA
104
Isoniazida
Bactericida. Inhibidor temprano de la síntesis de ácido micólico, por inhibición de FAS2
105
RAM de isoniazida
Hepatitis, neuropatía periférica (piridoxina), elevación de enzimas hepáticas (reversible; severa en px alcohólicos), interacción con sustratos de CYP450
106
Resistencia a isoniazida
Inactivación de catalasa-peroxidasas que activan a la INH, mutaciones en gen inhA
107
Rifampicina
Inhibe a la subunidad beta de la RNA polimerasa
108
RAM de rifampicina
Es un inductor de las enzimas del CYP450, por lo que disminuye los niveles de fármacos metabolizados por esta vía, por lo que puede producir hepatotoxicidad
109
Esquema 1° de tto de TBC
1. Primera fase de 2 meses: Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol
2. Segunda fase de 4 meses: Isoniazida y Rifampicina
Px con TBC extrapulmonar o complicada deben recibir ttos más prolongados
110
Resistencia al tto de TBC
Generalmente por mutaciones cromosómicas. En caso de que haya resistencia, se debe recurrir a ATB de 2° línea, siendo algunos específicos
111
Fármacos de 2° línea para TBC
1. Cicloserina: inhibe enzima alanina-racemasa y D-alanina ligasa
2. Ácido para-amino-salicílico: propiedades bacteriostáticas
3. Etionamida: similar a isoniazida
4. Bedaquilina: inhibidor de síntesis de ATP
112
¿Qué otros fármacos se podrían usar para TBC?
Se puede recurrir a agentes que incluyen en su espectro de acción a Mycobacterium tuberculosis como:
1. Fluoroquinolonas: levofloxacino y moxifloxacino
2. Aminoglicósidos: amikacina o kanamicina
3. Macrólidos: claritromicina
También se pueden usar linezolid, imipenem con ácido clavulánico, etc
113
TBC resistente a múltiples fármacos (MDR-TB)
Este tto incluye mínimo 4 nuevos fármacos a los que se haya probado susceptibilidad por cultivo.
Deben administrarse 3-5 fármacos VO con aminoglucósido y fluoroquinolona hasta por 18-24 meses luego de cultivo (-).
El tto de MDR-TB es más tóxico y de mayor duración que el esquema estándar
