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Farmacología II > C2 Antivirales > Flashcards

C2 Antivirales Flashcards

1
Q

¿Cómo actúan en general los antivirales?

A

Como los blancos de virus son específicos para cada tipo de virus, el espectro es reducido y dirigido contra 1 solo tipo de virus, observando frecuentemente mutaciones a largo plazo.
En general, la actividad es virostática, más que viricida

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2
Q

Tto de infecciones por herpes

A

El principal exponente es el aciclovir.
Estos virus pueden ser especialmente graves en px inmunosuprimidos. Presentan latencia, los fármacos actúan sobre la replicación del virus y no sobre su etapa de latencia, por lo que no lo erradican

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3
Q

Características generales de virus herpes

A

Virus DNA de doble hebra, que codifican para una DNA polimerasa viral específica, así como una timidina quinasa

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4
Q

Aciclovir

A

Análogo nucleósido de timidina. Los análogos nucleósidos son fosforilados para generar el correspondiente nucleósido trifosfato.
Son sustratos de DNA polimerasa viral, inhibiendo su acción

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5
Q

¿Cómo funciona el aciclovir?

A

Es fosforilado específicamente por timidina quinasa (gran afinidad por aciclovir) del herpes virus y varicela zoster. Luego, fosforilasas del hospedero generan el trifosfato.
Es un inhibidor selectivo de DNA pol del virus herpes. Al carecer de OH 3’, la DNA pol no puede seguir incorporando nucleótidos

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6
Q

Valaciclovir

A

Profármaco del aciclovir, que al estar esterificado con valina MEJORA su biodisponibilidad oral

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7
Q

¿Qué característica tienen aciclovir y valaciclovir?

A

Ambos tienen un alto índice terapéutico, porque solo tras la administración de altas cantidades se puede generar insuficiencia renal

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8
Q

Ganciclovir

A

Derivado del aciclovir, útil para manejo de infecciones por CMV.
Análogo nucleósido derivado de guanina que conserva el extremo 3’OH, lo que explica su mayor rango de RAM al ser más semejante a un nucleósido natural.
No es sustrato de timidina quinasa, pero sí provoca terminación prematura de la cadena de DNA

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9
Q

¿Para qué se usa ganciclovir?

A

SOLO se usa en infecciones graves, por su toxicidad

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10
Q

RAM de ganciclovir

A

Supresión de la médula ósea (neutropenia)

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11
Q

Valganciclovir

A

Profármaco de ganciclovir, con MAYOR biodisponibilidad oral

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12
Q

Famciclovir

A

Profármaco de Penciclovir.
Su mecanismo de acción es similar al aciclovir.
Se usa en tto de herpes zóster, y el ungüento de penciclovir se usa en aftas causadas por VHC

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13
Q

Cidofovir

A

Análogo de nucleótido. NO necesita fosforilación.
Se usa en retinitis por CMV en px con VIH/SIDA.
Por su mecanismo de eliminación renal, DEBE usarse con Probenecid

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14
Q

Foscarnet

A

Inhibidor NO nucleósido de DNA polimerasa. Se usa cuando el aciclovir o ganciclovir no han tenido efecto.
NO requiere activación por enzimas celulares o virales, sino que inhibe directamente a la polimerasa viral

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15
Q

RAM de foscarnet

A

La disfunción renal es un efecto tóxico limitante de la dosis

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16
Q

Docosanol

A

Tto tópico en px con úlceras herpéticas

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17
Q

Tto anti-influenza

A

Para esto se usan 2 tipos de fármacos:
1. Inhibidores del denudamiento viral
2. Inhibidores de la liberación viral

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18
Q

Inhibición del denudamiento viral de influenza

A

Amantadina y Rimantadina.
El virión entra por endocitosis mediada por hemaglutinina viral. En el endosoma, una bomba de H+ llamada proteína M2 (conducto de H+) aumenta la acidificación necesaria para liberación del RNA viral y ribonucleoproteínas.
Estos fármacos inhiben M2, funcionando como tapones, y sus RAM son derivados de la acción sobre canales iónicos del hospedero

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19
Q

RAM de amantadina

A

Estimula liberación de catecolaminas, explicando RAM del SNC: ansiedad, depresión, insomnio, confusión, bradipsiquia y mareos.
Además, tiene efectos colinérgicos, con xerostomía y midriasis.
En altas concentraciones produce alucinaciones y convulsiones

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20
Q

RAM de rimantadina

A

Tiene menores RAM, especialmente neurológicos

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21
Q

¿Cuánto se usa la amantadina?

A

La eficacia de la vacuna y la neuraminidasa es mayor, por lo que la amantadina se usa muy poco, además de que hay mucha resistencia a estos fármacos

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22
Q

Inhibición de liberación viral de influenza

A

Hemaglutinina del virus se enlaza a residuos de ácido siálico de MP del hospedero. La enzima neuraminidasa rompe esta interacción permitiendo la liberación del virus.
Zanamivir y Oseltamivir son análogos del ácido siálico, inhibiendo neuraminidasa.
Oseltamivir tiene mayor biodisponibilidad

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23
Q

Resistencia a oseltamivir

A

Mutaciones de neuraminidasa impiden su unión al oseltamivir, explicando la rápida aparición de resistencia

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24
Q

Eficacia del tto anti-influenza

A

Disminuye la severidad de síntomas en 1 día, siempre y cuando el tto se administre en forma oportuna en los 1° dos días de iniciados los síntomas, por lo que muchos px afectados no se ven beneficiados

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25
Q

RAM de inhibidores de liberación viral de influenza

A
  1. Graves: arritmias, broncoespasmo, eritema, depresión respiratoria, convulsiones, delirio, hemorragia GI, hepatitis
  2. Comunes: tos, cefalea, síntomas nasales (zanamivir), GI (oseltamivir)
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26
Q

¿Cuál es el objetivo de la terapia contra VIH?

A

Suprimir la replicación del virus y prevenir la aparición de resistencia. Para esto se usa terapia combinada

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27
Q

¿Cómo funciona el VIH?

A

El virus se adhiere al linfocito por receptor CD4+, para esto debe recurrir a un correceptor que estabiliza esta unión (CCR5 y CXCR4).
Al estabilizarse la unión se inicia el proceso de fusión de membranas, por exposición de un péptido de fusión en proteína gp41 viral

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28
Q

Inhibidores de fusión y entrada del virus VIH

A

Estos fármacos no necesitan entrar a la célula, siendo una ventaja.
Maraviroc y Enfuvurtide

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29
Q

Maraviroc

A

Inhibe al correceptor CCR5 (del hospedero), inhibiendo la unión estable a linfocitos.
Lo malo es que es solo útil para las cepas que usan este receptor, NO sirve para cepas que usan CXCR4

30
Q

RAM de maraviroc

A
  1. Graves: hepatotoxicidad, IAM, sd de reconstitución inmunitaria, riesgo de infección, hipersensibilidad
  2. Comunes: exantema, mareo, infección de vía respiratoria alta, fiebre, gastroparesia
31
Q

Contraindicaciones de maraviroc

A

Hipersensibilidad, daño renal, tto con fármacos que alteran actividad de CYP3A

32
Q

Enfuvurtide

A

Inhibe la fusión de membranas al unirse al péptido fusión. Tiene estructura similar al segmento gp41, uniéndose a un segmento de este (HR1) evitando su proceso de plegamiento.
NO es un agente de 1° línea

33
Q

RAM de enfuvurtide

A
  1. Graves: sd Guillain-Barré, insuficiencia renal, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia, neumonía bacteriana
  2. Comunes: neuropatía periférica, parálisis del 6° par craneal, conjuntivitis, reacciones en sitio de inyección
34
Q

Contraindicaciones de enfuvurtide

A

Hipersensibilidad

35
Q

Análogos de nucleósidos y nucleótidos con actividad contra VIH

A

La transcriptasa reversa es el PRINCIPAL blanco farmacológico en VIH.
Su inhibición competitiva se logra con análogos de nucleósido y nucleótido; pero también se puede inhibir no competitivamente por inhibidores no nucleósidos

36
Q

¿Cómo funcionan los análogos de nucleósidos y nucleótidos contra VIH?

A

Igual que el aciclovir, la forma trifosfato es incorporada a la cadena DNA creciente, pero al carecer de 3’OH la enzima no puede unir al nucleótido siguiente

37
Q

¿Cuáles son los análogos de nucleósidos y nucleótidos contra VIH?

A
  1. Análogos de timidina: Zidovudina y Estavudina
  2. Análogos de citidina: Lamivudina y Emtricitabina
  3. Análogos de guanosina: Abacavir y Carbovir trifosfato
  4. Análogos de adenosina: Didanosin y Tenofovir
38
Q

RAM de análogos de nucleósidos y nucleótidos contra VIH

A
  1. Graves: neutropenia, anemia, pancreatitis, acidosis láctica, hepatomegalia con esteatosis, neuropatía periférica;
    – IAM, hipersensibilidad mortal (didanosina y abacavir)
    – Rabdomiólisis, neuritis óptica, nefrotoxicidad (didanosina)
  2. Comunes: GI, cefalea, exantema, malestar general
39
Q

Resistencia a análogos de nucleósidos y nucleótidos en VIH

A

La transcriptasa tiene alta tasa de errores, por lo que la aparición de resistencia es muy rápida, sobre todo al usar un solo inhibidor

40
Q

Zidovudina (AZT)

A

Sustrato de timidina quinasa celular (VIH no tiene su propia quinasa), por esto el proceso de activación no tiene selectividad, produciendo toxicidad.
AZT inhibe la transcriptasa inversa

41
Q

RAM de zidovudina

A

Debe administrarse en dosis bajas, porque causa supresión de médula ósea -> neutropenia y anemia

42
Q

Lamivudina y Emtricitabina

A

Análogos nucleósidos con estructura distinta (tienen un átomo de azufre), tienen otros mecanismos de resistencia

43
Q

Tenofovir

A

Profármaco VO 1 v/d.
RAM: Graves -> acidosis láctica, hepatotoxicidad, toxicidad renal

44
Q

Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa de VIH

A

Estos inhibidores como Efavirenz no son sustrato de la transcriptasa y se unen a subunidad P66, inhibiendo al blanco de forma directa, sin necesidad de activación (ojo que igual se unen débilmente al sitio catalítico de la transcriptasa inversa)

45
Q

¿Cómo se usan los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa?

A

SOLO son activos contra HIV-1. Etavirine, de 2° generación, es útil cuando hay resistencia a los de 1° generación.
La principal limitación es la resistencia, por lo que se deben dar combinados

46
Q

RAM de inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa

A

Efectos neuropsiquiátricos

47
Q

Inhibidores de integrasa del VIH

A

Elvitegravir, Dolutegravir y Raltegravir. Forman complejos con una enzima relacionada con la integrasa, en los extremos del DNA viral

48
Q

¿Cómo se usan los inhibidores de integrasa del VIH?

A

Se usan en combinación con otros antirretrovirales.
Raltegravir se puede usar en niños.
Elvitegravir puede ser VO de uso diario, en combinación con emtricitabina, tenofovir o algún inhibidor de CYP450, que lo metaboliza

49
Q

Ensamblaje / Maduración de VIH

A

Comienza con la transcripción de un producto génico que codifica una poliproteína llamada gag/pol, que necesita ser clivada.
Para esto se recurre a una proteasa viral, que usa secuencias de aa muy conservadas, siendo un blanco muy específico

50
Q

Inhibidores de maduración viral de VIH

A

Ritonavir fue el 1° inhibidor de la proteasa viral, luego vino Lopinavir, Saquinavir, y otros -navir.
Las proteínas siguen produciéndose, pero no son procesadas de manera eficiente

51
Q

¿Qué problema tienen los inhibidores de maduración viral?

A

Pueden alterar el funcionamiento del sistema CYP450, y además inducir su propio metabolismo

52
Q

¿Cuáles son los inhibidores de maduración viral recomendados?

A

Atazanavir combinado con ritonavir y darunavir (RAM exantema) son inhibidores recomendados como 1° línea

53
Q

RAM de inhibidores de maduración viral

A

Hiperbilirrubinemia e ictericia, y alteraciones metabólicas, además:
1. GI: náuseas, vómitos, diarrea, parestesias, hepatotoxicidad
2. Metabólicas: intolerancia a glucosa, diabetes, hipercolesterolemia, hiperTG, acumulación centrípeta de grasa

54
Q

Terapia actual contra VIH

A

Se da 1 comprimido/d.
Incluye mínimo 3 inhibidores, ya que disminuye la aparición de resistencia (2 nucleósidos + 1 no nucleósido o inhibidor de proteasa). También hay sinergia.
Además, la terapia combinada disminuye la toxicidad al requerir dosis menores

55
Q

Terapia anti-hepatitis viral

A

Puede realizarse, afectando funciones propias del hospedero. En este caso el espectro y severidad de las RAM puede ser mayor

56
Q

¿Cómo funciona el interferón α?

A

No actúa sobre productos génicos virales. Sino que por sistema de transducción de señales induce la generación de la proteína quinasa R (PKR), un potente inhibidor de la traducción en células infectadas con el virus

57
Q

¿Cómo aumentar la vida media de interferón α?

A

La formulación asociada a polietilenglicol, llamada también forma p-gilada, le da vida media prolongada

58
Q

¿Para qué se usan los interferones en general?

A
  1. Interferón α: infección por VHB, VHC, VPH, y algunas neoplasias como sarcoma de Kaposi
  2. Interferón β: tto de esclerosis múltiple
59
Q

Tto de VHC

A

Virus RNA que codifica para una RdRp.
Ribavirina es análogo de amplio espectro, se usa para manejo de hepatitis C crónica, junto con interferón y el análogo nucleósido Sofosbuvir; o en combinación con inhibidor de proteasas Paritaprevir, inhibidor de proteína auxiliar de RNA pol NS5A Ombitasvir, e inhibidor no nucleósido de RNA pol Dasabuvir

60
Q

Ribavirina

A

Análogo de purina, convertido en nucleótido por fosforilasas del hospedero para incorporarse al DNA y RNA, generando alteraciones en replicación y transcripción viral.
También produce depleción de purinas al bloquear la síntesis de GTP

61
Q

RAM de ribavirina

A

Al alterar la síntesis de DNA, también presenta importantes RAM, incluyendo mutagénesis y carcinogénesis, y anemia

62
Q

Inhibidores de expresión génica viral (NS3/A4)

A

VHC necesita proteasas para el desdoblamiento de sus proteínas, siendo esencial NS3/A4.
Simeprevir, Paritaprevir y otros -previr son inhibidores de NS3/A4, tienen bajo perfil de RAM, y deben usarse en terapia combinada con inhibidores de replicación del genoma (Simeprevir/Sofosbuvir y Paritaprevir/Ombitasvir)

63
Q

Sofosbuvir

A

Análogo nucleósido, es un profármaco que provoca poca o nula citotoxicidad. Inhibe la RNA pol de VHC y la replicación genómica.
NO suele tener resistencia al inhibir la replicación viral.
Suele ser bien tolerado

64
Q

Dasabuvir

A

Inhibidor no nucleósido de RNA pol, uniéndose a esta e inhibiendo la síntesis de RNA.
Es muy potente contra ciertos VHC, pero surge rápidamente resistencia si se usa en monoterapia

65
Q

NS5A de VHC

A

Proteína esencial para la replicación del genoma viral. Ayuda a la RNA pol NS5B a polimerizar cadenas largas de RNA, al alterar el entorno de las células del hospedero, induciendo la síntesis de RNA viral

66
Q

Inhibidores de NS5A

A

Ledipasvir (combinación son Sofosbuvir) y Ombitasvir (combinación con paritaprevir y dasabuvir).
Son potentes inhibidores de replicación del genoma.
Se asocian con pocos efectos 2°, pero la resistencia ocurre rápido

67
Q

Tto de VHB

A

El uso de inhibidores de DNA pol es parte integral y fundamental del tto. Así, se emplean análogos de nucleósidos como Lamivudina, un análogo de pirimidina que también se usa en terapia antiretroviral

68
Q

¿Qué otros fármacos se usan contra VHB?

A

Adefovir y Tenofovir, análogos de nucleósido fosfato.
Entecavir, análogo de desoxiguanosina.
Telbivudina (o L-timidina)

69
Q

Replicación de VHB

A

Ingresa a la célula como dsDNA incompleto, y luego este sirve como copia para un RNA genómico, alrededor del cual se congregan las proteínas estructurales y la DNA pol, que funciona como transcriptasa reversa para generar dsDNA incompleto de la partícula viral MADURA.
Por esto es útil lamivudina

70
Q

RAM de fármacos contra VHB

A
  1. Graves: mitocondriopatías
    – Miopatía, neuropatía periférica (ambos con telbivudina)
    – Acidosis láctica (todos los análogos nucleósidos)
  2. Comunes: exantema cutánea, trastornos GI, fatiga, tos

Farmacología II (9 decks)

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