C2 Antimicóticos Flashcards
¿Qué es característico de la membrana fúngica?
Los esteroles son un componente principal de la membrana. El ergosterol es un componente esencial de la membrana fúngica
Pared celular de hongos
Es 80-90% polisacáridos:
1. Levaduras: tienen glucanos, mananos y quitina. El glucano es el componente principal de la pared de hongos en general, siendo el 30-60% en levaduras como Candida
2. Hongos filamentosos: tienen mayor % de quitina
Síntesis de β1,3-glucano
El complejo enzimático glucano sintasa está en membrana plasmática y sintetiza β1,3-glucano en el lado citoplasmático de esta. Luego estas cadenas de glucano se extruyen al espacio periplásmico para incorporarse a la pared
¿Qué hace el ergosterol en hongos?
Reemplaza al colesterol de la membrana, proporcionando estabilidad y flexibilidad
¿Qué es la 14-α-demetilasa?
Enzima involucrada en síntesis de ergosterol, responsable de la demetilación del carbono 14-α del lanosterol.
La desmetilasa pertenece al sistema citocromo P450
¿Qué problema tenemos con los hongos para su tto?
Al ser eucariontes, su selectividad se reduce. Además, crecen lento, no pudiendo realizar cultivos adecuadamente
Síntesis de ergosterol
Es el principal esterol sintetizado por 14-α-desmetilasa. El primer paso en la síntesis es catalizado por escualeno epoxidasa (escualeno a lanosterol), que es blanco de alilaminas y benzilaminas
Azoles, anfotericina y equinocandinas
- Azoles: actividad antifúngica de amplio espectro al bloquear síntesis de ergosterol inhibiendo 14-α-desmetilasa
- Anfotericina: gran afinidad por ergosterol en membrana celular, allí se combinan con ergosterol, formando un microporo
- Equinocandinas: inhiben síntesis de β-1,3-glucanos, requeridos para el entrecruzamiento con quitina, para dar dureza a la pared celular
Características de un antimicótico ideal
- Amplio espectro de acción
- Baja toxicidad farmacológica
- Múltiples vías de administración
- Buena penetración en LCE, orina y hueso
Flucitosina
Fungistático. Análogo de pirimidina, captada por permeasas solo presentes en hongos. Dentro del hongo se convierte en 5-fluorouracilo, que en su forma fosforilada inhibe la timidilato sintasa, inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos
¿Para qué se usa la flucitosina?
Se usa en combinación con Anfotericina B para el tto de meningitis por Cryptococcus en px con VIH.
Con Anfotericina B se produce sinergia en el tto de Aspergillus.
- Monoterapia: candidiasis, criptococosis y cromomicosis
RAM de flucitosina
Supresión de médula ósea (leucopenia, trombocitopenia).
Náusea, vómito, diarrea, insuficiencia hepática.
CONTRAINDICADA en embarazo
Griseofulvina
Fungistática. Inhibidor de mitosis fúngica, bloqueando actividad de tubulina y proteínas relacionadas a microtúbulos. También inhibe síntesis de RNA y DNA
¿Para qué se usa la griseofulvina?
Tiene alta afinidad por queratina, siendo útil para el tto de onicomicosis, pero requiere un tto PROLONGADO hasta reemplazarse el tejido.
Es específica para dermatofitosis (micosis de piel, cabello, uñas)
¿En qué casos no se puede usar griseofulvina?
No es efectivo contra levaduras ni hongos dimórficos.
Induce CYP450, aumentando metabolismo de warfarina y reduciendo eficacia de ACO.
Tampoco se debe usar en embarazo
RAM de griseofulvina
- Cefalea, letargo, vértigo, visión borrosa
- Hematológicos: leucopenia, neutropenia y monocitosis
- Graves: enfermedad del suero, angioedema, dermatitis exfoliativa y necrólisis epidérmica tóxica
¿Qué son los polienos?
Inhibidores de la estabilidad de la membrana micótica.
Son Anfotericina B, Nistatina y Natamicina
Anfotericina B
Se une al ergosterol, alterando estabilidad al promover formación de poros, llevando a muerte celular. Además, ocasiona daño oxidativo en MP
¿Para qué se usa anfotericina B?
Antimicótico de amplio espectro, incluyendo levadura tipo Cándida, y hongos filamentosos como Aspergillus
Resistencia a anfotericina B
Un hongo se puede hacer resistente si disminuye el contenido de ergosterol de la MP
Administración de anfotericina B
Es poco soluble, por lo que se administra en suspensión, con sales de ácido desoxicólico, aunque también hay una preparación liposómica.
La administración es parenteral (tiene mala absorción GI).
No puede penetrar el SNC, por lo que en micosis del SNC, la administración debe ser intratecal
RAM de anfotericina B
- Liberación de citoquinas (TNF-α, IFNγ) que producen hipotensión y fiebre. Esto se evita con infusión lenta
- Altamente nefrotóxico, debe SUSPENDERSE si hay signos de falla renal (BUN > 50 o crea > 3)
- Toxicidad hematológica (anemia por disminución de EPO)
Nistatina
Tiene alta toxicidad, por lo que su uso es EXCLUSIVAMENTE tópico para tto de infecciones por Cándida, de mucosa vaginal y bucal
Natamicina
En tto de infecciones corneales por Aspergillus o Fusarium.
También se usa en blefaritis y conjuntivitis
Inhibidores de escualeno epoxidasa
Fungicidas. Son alilaminas (Terbinafina y Naftifina) y benzilaminas (Butenafina).
Inhiben síntesis de ergosterol por inhibición de escualeno epoxidasa, previniendo la formación de lanosterol
Terbinafina
Usada en micosis superficiales, activo contra dermatofitos. Uso oral o tópico.
Su vida media es de 300 h, acumulándose en piel, uñas y tejido graso
RAM de terbinafina
NO SE DEBE USAR en insuficiencia renal o hepática ni embarazo.
RAM: hepatotoxicidad, sd Stevens-Johnson, neutropenia, exacerbación de psoriasis o LES subagudo
Naftifina
Amplio espectro. Se usa tópico, y es eficaz en tto de tiña corporal, inguinal y de pies
Butenafina
Antimicótico tópico, similar a alilaminas
¿Para qué se usan inhibidores de escualeno epoxidasa tópicos?
Alilaminas tópicas y benzilaminas son más eficaces que compuestos azólicos tópicos contra dermatofitos comunes (ej. tiña de pies), pero son menos efectivos contra infecciones cutáneas por Cándida
Azoles
Imidazoles y triazoles. Inhibidores de 14-α-desmetilasa, que convierte lanosterol en ergosterol, desestabilizando la MP y provocando muerte celular. Son preferentemente fungistáticos
¿Qué problema tienen los azoles en general?
La desmetilasa es parte del CYP450, por lo que también pueden tener efecto en el hospedero, participando en interacciones medicamentosas
¿Para qué se usan los azoles en general?
Para el tto de infecciones superficiales y profundas por levaduras
Imidazoles
Ketoconazol, Clotrimazol (tópico para dermatofitosis), Luliconazol, Miconazol, Econazol, Butoconazol, Oxiconazol, Sertaconazol, Sulconazol, Tioconazol
Ketoconazol
Oral y tópico, es usado en infecciones comunes por dermatofitos y para dermatitis seborreica
RAM de ketoconazol
Náuseas, vómitos, anorexia, y otros como insuficiencia suprarrenal persistente (por lo que también se usa como tto para inhibición de producción de andrógenos y corticosteroides).
Sus RAM limitan su acción, siendo reemplazado por itraconazol
¿Para qué se usan los imidazoles (excepto ketoconazol)?
El resto de imidazoles se usan en infecciones micóticas superficiales del estrato córneo, mucosas escamosas y córnea, para aplicación vaginal cutánea.
NO SE USAN en micosis subcutáneas o sistémicas
RAM de imidazoles (excepto ketoconazol)
Prurito, sensación urente y sensibilización
Triazoles y para qué se usan
Fluconazol y Voriconazol, Itraconazol, Terconazol, Posaconazol, Isavuconazol.
Se usan en tto de micosis profundas por Cándida y otras levaduras.
Penetran SNC, siendo útiles para tto de criptococosis meníngea
Itraconazol
IV, tiene mayor actividad en aspergilosis, blastomicosis e histoplasmosis.
Alcanza altas concentraciones en micosis meníngeas
RAM de itraconazol
Hepatotoxicidad principalmente.
Náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea, hipokalemia, edema de pies y pérdida de cabello
Fluconazol
Es el triazol más usado, VO e IV. Tiene perfil bajo de RAM.
Es de elección en candidiasis sistémica y meningitis criptocócica y por coccidioides.
NO es eficaz contra aspergilosis
RAM de fluconazol
Interactúa con muchos fármacos.
Náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, alopecia.
Poco común: sd Stevens-Johnson e insuficiencia hepática
Voriconazol
VO e IV. Tiene un espectro más amplio e incluye a hongos filamentosos como Aspergillus, sobre los que tiene efecto FUNGICIDA
¿Para qué se usa el voriconazol?
Su espectro de actividad incluye Cándida (krusei y glabrata).
Es mejor que anfotericina en tto ante trasplante de médula ósea, infecciones diseminadas o del SNC
Isavuconazol
VO y parenteral.
Se usa para tto de aspergilosis y mucormicosis invasoras
Terconazol
Tópico, se usa para candidiasis vaginal, en forma de supositorio vaginal
¿Cómo desarrollan resistencia las candidas?
Generan resistencia rápido por mutaciones en enzimas del sistema CYP450 fúngico
Equinocandinas
Inhiben síntesis del componente básico de la pared: β-1,3-glucano, ocasionando daño en pared, pérdida de contención osmótica y muerte celular
¿Cuáles fármacos son equinocandinas?
Caspofungina, Micafungina y Anidalofungina.
Su espectro de acción incluye tanto a Cándida (incluidas krusei y glabrata), con acción FUNGICIDA, como a Aspergillus, con acción FUNGISTÁTICA
Caspofungina
Usada en candidiasis esofágica y candidemia.
También como tto de rescate para Aspergillus y como tto empírico de la neutropenia febril
Micafungina
Se usa en candidiasis esofágica y profilaxis de receptores de trasplantes de células hematopoyéticas
Anidalofungina
Para tto de candidiasis esofágica y candidemia
¿Cómo se usan las equinocandinas?
Son de uso exclusivamente parenteral y NO penetran al SNC.
En general se toleran bien, tienen bajo perfil de RAM
RAM de equinocandinas
Liberación de histamina, cefalea, fiebre, exantema, anomalías en función hepática y hemólisis
