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Farmacología II > C2 Antineoplásicos > Flashcards

C2 Antineoplásicos Flashcards

1
Q

¿Cuáles son las estrategias fundamentales para tratar cáncer?

A

Son 3:
1. Cirugía
2. Radioterapia
3. Quimioterapia

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2
Q

¿En qué se basa la quimioterapia?

A

En el uso de:
- Hormonas
- Agentes citotóxicos
- Fármacos molecularmente dirigidos: con blancos muy específicos y altamente selectivos
- Inmunoterapia

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3
Q

¿Quimioterapia sirve por sí sola?

A

Si el objetivo es erradicar todas las células neoplásicas, la quimioterapia por sí sola no puede funcionar

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4
Q

Características del crecimiento tumoral

A

La velocidad de crecimiento tumoral disminuye a medida que el tumor sólido crece, por la disminución del riego sanguíneo a pesar de haber angiogénesis activa, pero es en el centro del tumor donde pasa esto.
No todas las células proliferan simultáneamente, pueden haber células en división activa (afectadas directamente por citotóxicos) y en reposo (no afectadas por citotóxicos)

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5
Q

¿Qué provocan las células cancerígenas en reposo?

A

Estas son las que eventualmente generan resistencia, ya que una vez que desaparece el citotóxico estas pueden pasar a división activa

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6
Q

¿Qué provocan las células cancerígenas en fase estacionaria?

A

Hay células que ya no se pueden dividir y están en fase estacionaria, y la única forma en la que pueden ser afectadas es por daño directo o escisión quirúrgica

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7
Q

Objetivos de la terapia antineoplásica

A
  1. Curación: es la erradicación total de células neoplásicas o del tumor. Esto implica altos grados de toxicidad
  2. Paliación: cuando no se logra la erradicación del tumor. Se dirige a disminuir los síntomas y mejorar la calidad de vida mientras dure
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8
Q

¿A qué se pueden dirigir los fármacos antineoplásicos?

A

Se puede modular todos los aspectos dirigidos a la proliferación desordenada/descontrolada de las células neoplásicas, ya sea por modificar vías de apoptosis, vías de crecimiento, replicación del DNA o estructura de la cromatina

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9
Q

¿Qué hacen la mayoría de fármacos citotóxicos?

A

La mayoría de estos (no los de terapia dirigida) son antiproliferativos e implican daño directo o indirecto al DNA. El problema es que también afectan células normales, especialmente las que están en división activa (tracto GI y de MO), explicando sus RAM

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10
Q

RAM de fármacos citotóxicos

A
  • Mielodepresión
  • Alteraciones de cicatrización
  • Alopecia
  • Lesión del epitelio digestivo: da lugar a sd de malabsorción, diarrea, vómitos
  • Esterilidad
  • Teratogenicidad
  • Carcinogénesis
  • Lesión renal: uratos provenientes de catabolismo generalizado de purinas
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11
Q

Resistencia a antineoplásicos

A
  1. Pobre absorción y llegada a su sitio de acción
  2. Variabilidad en transporte, activación y clearance (algunos de estos fármacos son profármacos)
  3. Mutaciones, amplificaciones o deleciones en dianas farmacológicas
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12
Q

¿Cómo se puede evitar la aparición de resistencia a antineoplásicos?

A

Por esto se justifica la combinación de agentes citotóxicos, se ha demostrado efecto sinérgico en esta terapia

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13
Q

Mecanismo de resistencia: Alteraciones en captación del fármaco

A
  1. Reducción del transportador de folato: afecta a Metotrexato
  2. Transportador de nucleósido: afecta a Citosina arabinósido
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14
Q

Mecanismo de resistencia: Aumento del eflujo del fármaco

A
  1. Aparición de transportadores específicos como glicoproteína P
  2. Transportadores de multirresistencia
    Ambos afectan a Antraciclinas, Alcaloides de la vinca, Taxanos y Etopósido
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15
Q

Mecanismo de resistencia: Disminución de activación del fármaco en el tumor

A
  1. Deleción de desoxicitidina quinasa: afecta a Citarabina, Fludarabina, Cladribina y Clofarabina
  2. Deleción de hipoxantina fosforribosiltransferasa: afecta a 6-Mercaptopurina
  3. Folilpolilglutamación: afecta a Metotrexato
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16
Q

Mecanismo de resistencia: Aumento de inactivación del fármaco

A
  1. Tiopurina metiltransferasa: afecta a 6-Mercaptopurina
  2. Bleomicina hidrolasa: afecta a Bleomicina
  3. Glutatión transferasa: afecta a Agentes alquilantes
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17
Q

Mecanismo de resistencia: Disminución de enzima blanco

A
  1. Topoisomerasa I: afecta a Camptotecinas
  2. Topoisomerasa II: afecta a Antraciclinas, Etopósido
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18
Q

Mecanismo de resistencia: Aumento de enzima blanco

A
  1. Dihidrofolato reductasa: afecta a Metotrexato
  2. Timidilato sintasa: afecta a 5-Fluorouracilo
  3. Adenosina desaminasa: afecta a Desoxicoformicina
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19
Q

Mecanismo de resistencia: Mutación del blanco intracelular

A
  1. Tirosina quinasa (BCR-ABL kinase): afecta a Imatinib mesilato, Dasatinib
  2. Tubulina: afecta a Alcaloides de la vinca, Taxanos
  3. Topoisomerasa I: afecta a Camptotecinas
  4. Topoisomerasa II: afecta a Antraciclinas, Etopósido
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20
Q

Mecanismo de resistencia: Aumento de reparación del DNA

A
  1. Metil guanina metiltransferasa: afecta a Procarbazina, Nitrosoureas
  2. Reparación por escisión de nucleótidos: afecta a fármacos de complejos de coordinación con platino
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21
Q

Mecanismo de resistencia: Disminución del reconocimiento de daño del DNA

A
  1. Mutación de p53: afecta a muchas drogas antineoplásicas, radiación
  2. Reparación de DNA no coincidentes: afecta a Fármacos de complejos de coordinación con platino, Fármacos metiladores y Tiopurinas
22
Q

¿Cómo es la terapia en cáncer?

A

Individualizada. Se aborda usando dosis lo más cercanas posible a dosis máximas toleradas en ciclos frecuentes para erradicar lo máximo posible por ciclo, impidiendo la reaparición del tumor. Es importante reconocer precozmente la toxicidad y un trabajo interdisciplinario

23
Q

Fármacos que forman aductos con el DNA

A
  1. Mostazas nitrogenadas o fármacos alquilantes
  2. Complejos de coordinación con platino
24
Q

Mostazas nitrogenadas o fármacos alquilantes

A

Mecloretamina, Ciclofosfamida. Estos generan alquilaciones en DNA, produciendo enlaces cruzados dentro del DNA, impidiendo su replicación

25
Q

¿De qué depende la letalidad de la alquilación en tejidos de rápida proliferación?

A
  1. Reconocimiento del aducto
  2. Funcionalidad del sistema de reparación del DNA
  3. Respuesta apoptótica intacta
26
Q

¿Cómo funcionan los fármacos alquilantes en células con gen p53 normal?

A

En células que no se dividen el daño al DNA activa un punto de control que depende del gen p53 normal. Por lo tanto, las células quedan bloqueadas en interfaz G1/S, teniendo 2 alternativas:
1. Reparar la alquilación del DNA
2. Entrar en apoptosis

27
Q

¿Cómo funcionan los fármacos alquilantes en células con p53 dañada o ausente?

A

Aquí no se detiene el ciclo celular, implicando que NO entran en apoptosis, desarrollando resistencia

28
Q

RAM de fármacos alquilantes

A
  1. Mielosupresión
  2. Esterilidad
  3. Riesgo de leucemia no linfocítica
29
Q

Ciclofosfamida

A

Profármaco, produce un metabolito tóxico llamado acroleína, responsable de cistitis hemorrágica.
Para evitar su aparición se debe administrar con abundante líquido y agentes antioxidantes, ya que la acroleína induce estrés oxidativo en la mucosa de la vejiga urinaria

30
Q

Complejos de coordinación con platino

A

Cisplatino ingresa por transportador de cobre (su ausencia genera resistencia). Dentro, el agua reemplaza a los 2 Cl- para hacerlo intensamente reactivo, produciendo enlaces cruzados monocatenarios con Pt en el DNA.
Se usa para tumores sólidos de células germinales

31
Q

RAM de cisplatino

A

Alta nefrotoxicidad, por lo que se prefiere Carboplatino como agente alquilante

32
Q

Agentes antimetabolitos

A
  1. Análogos del ácido fólico (AF)
  2. Análogos de nucleótidos
33
Q

Análogos del ácido fólico (AF)

A

Alteran el metabolismo del AF, impidiendo su reducción a tetrahidrofolato (THF), lo que luego limita síntesis de nucleótidos y purinas, inhibiendo replicación y transcripción.
El más usado es Metotrexato

34
Q

Metotrexato

A

Antineoplásico e inmunosupresor (disminuye producción de células blancas, usándose tmb en enfermedades inflamatorias crónicas). Este inhibe la dihidrofolato reductasa, impidiendo la formación de THF

35
Q

Resistencia a metotrexato

A

Por transportador de folato reducido, esto hace que la disponibilidad de folato sea menor, usando vías alternativas para la producción de AF

36
Q

¿Cómo prevenir la mielosupresión del metotrexato?

A

Se usa ácido folínico o leucovorin, que es un folato totalmente reducido que repleta almacenes intracelulares de cofactores de THF en tejidos normales, MEJORANDO la selectividad antineoplásica del metotrexato

37
Q

Análogos de nucleótidos antineoplásicos

A
  1. Análogos de piridina: 5-Fluorouracilo inhibe la pimelato reductasa, impidiendo la reducción final de timidina
  2. Análogos de purinas: Mercaptopurina, tiene efecto similar al 5-fluorouracilo, pero hay algunos que son nucleótidos que se incorporan al DNA creciente, bloqueando su síntesis
38
Q

Agentes antineoplásicos de origen natural

A

Son los alcaloides de la vinca. Se usan en linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, en CA de mama y CA de ovario.
Actúan en el ciclo celular, deteniéndolo en mitosis

39
Q

¿Cuáles son agentes antineoplásicos de origen natural?

A
  1. Vincristina: impide polimerización al unirse a β-tubulina, deteniendo mitosis en metafase. Poco tóxico, pero tiene RAM neuromuscular
  2. Vinblastina
  3. Paclitaxel: estabiliza/”congela” los microtúbulos, impidiendo mitosis. Es tóxico y genera hipersensibilidad
  4. Etopósido: inhibe síntesis de DNA y función mitocondrial
40
Q

RAM de etopósido

A

Son frecuentes: vómitos, mielosupresión, neurotoxicidad y alopecia

41
Q

Antibióticos antineoplásicos

A
  1. Dactinomicina: inhibe síntesis de proteínas al intercalarse en DNA e interrumpir la RNA pol
  2. Daunorubicina: daña el DNA
  3. Doxorrubicina: inhibe síntesis de DNA y RNA al afectar topoisomerasa II
42
Q

RAM de ATB antineoplásicos

A
  1. Dactinomicina: náuseas, vómitos y mielosupresión
  2. Doxorrubicina: alta cardiotoxicidad (en dosis altas), náuseas, vómitos, mielosupresión y alopecia
43
Q

Equinocandinas y antracenoides antineoplásicos

A
  1. Bleomicina: fragmenta el DNA al inducir estrés oxidativo
    – Se usa para el tto de CA testicular y linfoma de Hodgkin
  2. Mitomicina C
44
Q

RAM de bleomicina

A

Tiene una gran cantidad de RAM (fiebre, alergia, reacciones mucocutáneas y fibrosis pulmonar), pero NO tiene mielosupresión

45
Q

Agentes hormonales antineoplásicos

A

Dirigidos a actuar sobre replicación celular (prednisona) o para cánceres específicos:
1. Esteroides adrenocorticales (prednisona)
2. Fármacos que se oponen o se asemejan a la función del sistema hormonal

46
Q

Esteroides adrenocorticales antineoplásicos

A

Se usan para varios tumores, como hematológicos y sólidos, pero fundamentalmente HEMATOLÓGICOS porque los antiinflamatorios esteroidales suprimen la producción de línea blanca

47
Q

Fármacos que se oponen o asemejan a la función del sistema hormonal

A

Se dirigen a tumores que responden a hormonas:
1. Tamoxifeno: un antiestrógeno, que es para el tto de CA de mama
2. Flutamida: un antiandrógeno, para el tto del CA de próstata

48
Q

Terapia molecularmente dirigida

A

Dirigido a blancos moleculares intracelulares muy específicos, asociado al tto neoplásico muy seleccionado

49
Q

Efectos adversos agudos de la terapia citotóxica

A

Mielosupresión, náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, alopecia, alteraciones del embarazo y disfunción gonadal

50
Q

Efectos adversos de largo plazo de la terapia citotóxica

A

Son más específicos por fármaco:
- Glucocorticoides: osteoporosis y necrosis avascular
- Alcaloides de la vinca: sordera y neuropatía
- Doxorrubicina: cardiomiopatía
- Infertilidad y alteraciones neoplásicas para diferentes agentes ante el efecto directo sobre la MO

Farmacología II (9 decks)

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