C. Cardiovasculaire middelen

Question 1

Er zijn grofweg drie aangrijpingspunten om de bloeddruk te verlagen

Answer 1

1. Arteriële vasodilatatie –> verlaging perifere vaatweerstand
2. Verlaging preload door veneuze vasodilatatie of door absolute afname circulerend volume
3. Verlaging contractiekracht (inotroop) of hartfrequentie (chronotroop)

Question 2

Werkingsmechanismen diuretica

Answer 2

Lisdiuretica - bumetanide, furosemide
⇥ Sterk en snel optredend diuretisch effect, o.b.v. remming Na-K-2Cl cotransport in Lis van Henle.
⇥ Verhoogd aanbod Na in distale tubulus activeert tevens Na-K countertransport dus resulteert ook in verhoogde kaliumexcretie.

Thiazidediuretica - chloortalidon, hydrochloorthiazide
⇥ Matig, lang aanhoudend diuretisch effect o.b.v. remming Na-Cl cotransport in de distale tubulus.
⇥ Verhoogd aanbod Na in distale tubulus activeert tevens Na-K countertransport dus resulteert ook in verhoogde kaliumexcretie.

Kaliumsparende diuretica - amiloride, spironolactone, triamtereen
⇥ Zwak diuretisch effect o.b.v. competitief antagonisme op aldosteron-R in de corticale verzamelbuis en daardoor remming Na-K uitwisseling (spironolacton).
⇥ Zwak diuretisch effect o.b.v. remming Na-kanalen in corticale verzamelbuis (amiloride, triamtereen).

Question 3

Indicaties lisdiuretica

Answer 3

• Dyspnoe en oedeem bij hartfalen
• Ascites bij levercirrose

Question 4

Indicaties thiazidediuretica

Answer 4

• Hypertensie
• Dyspnoe en oedeem bij mild hartfalen

Question 5

Indicaties kaliumsparende diuretica

Answer 5

Amiloride/ triamtereen
⇥ Preventie kaliumdepletie bij gebruik van lis- en/of thiazidediuretica

Spironolacton
⇥ Prognoseverbetering bij ernstig hartfalen (NYHA 3), vanwege positieve effect op ongunstige remodellering van het hart;
Cave: hyperkaliëmie
⇥ Preventie van kaliumdepletie

NB: kaliumsparende diuretica worden dus naast een lis- of thiazidediureticum gebruikt.

Question 6

Belangrijkste bijwerkingen bij diuretica

Answer 6

Thiazide & Lis
⇥ Verminderd effectief circulerend volume –> dehydratie & hypotensie (valneiging, duizeligheid)
⇥ Hypokaliëmie –> spierzwakte en ritmestoornissen

Thiazide
⇥ Hyponatriëmie –> N+, verwardheid, (sub)acuut ontstaan

Lis
⇥ Nierinsufficiëntie

Spironolacton
⇥ Hyperkaliëmie –> ritmestoornissen, duizeligheid bij (op)staan

Question 7

Belangrijkste risicogroepen voor de bijwerkingen bij gebruik diuretica

Answer 7

• Valneiging: ouderen
• Dehydratie: koorts, diarre, braken, anorexie
• Nierfalen: dehydratie, diarree, koorts, braken, anorexie
• Hyperkaliëmie: DM, nierfalen, hartfalen
• Hypokaliëmie: diarree

Question 8

Belangrijkste interacties bij gebruik diuretica, gelinkt aan de optredende bijwerkingen

Answer 8

• Verhoogde valneiging: benzo’s, opiaten, antihypertensiva
• Hyponatriëmie: SSRI’s (o.b.v. SIADH)
• Nierfalen: NSAID’s, ACEI/ ARB’s, diuretica
• Hyperkaliëmie: NSAID’s, RAAS-i
• Verminderd effect: NSAID’s door zoutretentie

Question 9

Eigenschappen lisdiuretica - furosemide

Answer 9

Merknaam = Lasix = last for six hours (i.e. de werkingsduur).

Bij nierfunctieverlies werken lisdiuretica minder goed, en dient hoger gedoseerd te worden.

Question 10

Eigenschappen thiazidediuretica

Answer 10

Bij gestoorde nierfunctie zijn thiazidediuretica minder werkzaam, en is een lisdiureticum geïndiceerd.

Question 11

Fysiologie van de β-receptoren

Answer 11

β1 receptoren bevinden zich voornamelijk in de pacemakercellen van het myocard, stimulatie resulteert in:
⇥ Positief chronotroop
⇥ Positief inotroop
⇥ Positief dromotroop

β2 receptoren bevindingen zich in de wanden van de luchtwegen en bepaalde bloedvaten, stimulatie resulteert in:
⇥ Bronchodilatatie
⇥ Vasodilatatie van de vaten van dwarsgestreept spierweefsel

Question 12

Werkingsmechanisme β-receptorblokkerende sympathicolytica

Answer 12

Niet selectieve β-blokkers - Sotalol, carvedilol, propranolol
⇥ Blokkeren β1 en β2, dus hebben invloed op hart en longen.
⇥ Sotalol is tevens een klasse III anti-artimicum.
⇥ Labetolol is tevens een α-blokker (en daardoor vasodilatoir).

Selectieve β-blokkers - Atenolol, metoprolol
⇥ Oefenen hun werking voornamelijk uit op de β1 receptoren.

Question 13

Indicaties voor β-blokkers

Answer 13

β-blokkers worden vooral toegepast voor circulatie aandoeningen, meestal bij:
⇥ Atriumfibrilleren (AF) voor frequentiecontrole
⇥ AP, sec. preventie na MI
⇥ Hypertensie
⇥ Stabiel chronisch hartfalen met verminderde systolische LVF (HFrEF)

Question 14

Belangrijkste bijwerkingen van β-blokkers

Answer 14

• Hypotensie
• Bradycardie
• Verhoogde valneiging
• Impotentie

Sotalol kan tevens ritmestoornissen geven. Dit risico wordt verhoogd als er tevens sprake is van een hypokaliëmie en nierfunctieverlies, omdat sotalol renaal geklaard wordt (en heeft smalle therapeutische breedte)

Question 15

Belangrijkste interacties bij gebruik van β-blokkers

Answer 15

• Bradycardie: calciumantagonisten (verapamil) en digoxine
• Ritmestoornis: niet-kaliumsparende diuretica, NSAID’s, medicatie die de QT-tijd verlengt
• Verminderd effect: NSAID

Question 16

Eigenschappen sotalol

Answer 16

• Smalle therapeutische breedte
• Renaal geklaard

Sotalol kan tevens ritmestoornissen geven. Dit risico wordt verhoogd als er tevens sprake is van een hypokaliëmie en nierfunctieverlies, omdat sotalol renaal geklaard wordt (en heeft smalle therapeutische breedte)

Question 17

Belangrijkste risicogroepen voor bijwerkingen bij β-blokkers

Answer 17

Bij gebruik van sotalol tevens: hypokaliëmie en/ of nierfunctieverlies.

Question 18

Handelingen zodra een bijwerking zicht voordoet i.h.k.v. diuretica gebruik

Answer 18

• Hypokaliëmie: K suppleren, toevoegen K-sparend diureticum aan bestaand lis- of thiazidediureticum;
• Hyperkaliëmie: geef natriumpolystyreensulfonaat.

Question 19

Werkingsmechanisme calciumantagonisten

Answer 19

Calciumionen zijn nodig voor spiercontractie en voor geleiding van impulsen in SA- en AV-knoop. Calciumantagonisten blokkeren influx van extracellulaire calcium.

Dihydropyridines - amlodipine, nifedipine
⇥ vnl. uitwerking op gladde spiercellen –> verlaging tonus –> coronaire vasodilatatie & perifere vasodilatatie.
⇥ Daarnaast ook bloeddrukverlagend effect

Non-dihydropyridines - verapamil, diltiazem
⇥ Invloed op SA- en AV-geleiding –> negatief inotroop en negatief chronotroop
⇥ Daarnaast ook vasodilatatie.

Question 20

Indicaties calciumantagonisten

Answer 20

Beide groepen
⇥ Hypertensie

Overige calciumantagonisten
⇥ Atriumfibrilleren

Question 21

Belangrijkste bijwerkingen

Answer 21

Beide groepen
⇥ Ongewenste vasodilatoire effecten: hoofdpijn, flushes, oedeem, duizeligheid en reflextachycardie;
⇥ Hypotensie
⇥ Verhoogde valneiging
⇥ Obstipatie

Bij gebruik verapamil & diltiazem {overige} kan ook een bradycardie ontstaan. Simultaan gebruik van een β-blokker kan daarom beter vermeden worden.

Question 22

Belangrijkste interacties bij calciumantagonisten

Answer 22

Voor dihydropiridines: middelen die CYP3A4 beïnvloeden, kunnen van invloed zijn.

Voor de non-dihydropiridines: simultaan gebruik van β-blokkers geeft verhoogd risico op bradycardie en AV-geleidingsstoornissen.

Question 23

Werkingsmechanisme RAAS-inhibitoren (RAAS-i)

Answer 23

Het RAAS-systeem produceert:
⇥ Angiotensine II –> vasoconstrictie + stimulatie release Ald;
⇥ Aldosteron –> effect op Na-K-ATPase dus stimulatie: Na retentie (en daarmee water) en K excretie –> door water en zout retentie hogere RR.

RAAS-inhibitoren worden ingedeeld o.b.v. het aangrijpingspunt in het RAAS-systeem:
⇥ ACE-i = enalapril, lisinopril
⇥ ARB of ATII-antagonisten = losartan

Question 24

Werkingsmechanisme ACE-i - captopril, enalapril, lisinopril

Answer 24

ACE-i remmen het enzym ACE dus geen omzetting AT1 in AT2. Dit resulteert in:

• Lagere RR
• Regressie van harthypertrofie
• Vasodilatatie
• Vermindering van hyperplasie van vasculaire gladde spiercellen
• Verlaging perfusiedruk in glomerulus, dus nefroprotectief effect

Question 25

Indicaties ACE-i = enalapril, lisinopril

Answer 25

• Hypertensie
• Hartfalen
• Diabetische proteïnurie

Question 26

Indicaties AT2 antagonisten/ ARB = losartan

Answer 26

Komen vooralsnog enkel in aanmerking als alternatief voor een ACE-i.

De achterliggende indicaties zijn dus wel gelijk:

• Hypertensie
• Hartfalen
• Diabetische proteïnurie

Question 27

Belangrijkste bijwerkingen ACE-i/ ARB

Answer 27

• Hyperkaliëmie
• Nierfalen
• (First dose) hypotensie
• Valneiging
• Angio-oedeem van het oro-nasopharynxgebied (zeldzaam, maar potentieel fataal)
• Kriebelhoest

Om deze redenen is het devies bij ACE-i: start low, go slow.
Daarnaast kan het valrisico verlaagd worden door medicatie ‘s avonds in te nemen.

Question 28

Belangrijkste interacties ACE-i in relatie tot de bijwerkingen

Answer 28

• Nierfalen: diuretica en NSAID’s
• Hyperkaliëmie: kaliumsparende diuretica
• Hypotensie: diuretica
• Valneiging: antihypertensiva, opiaten, benzo’s
• Verminderd effect: NSAID’s (o.a. door zoutretentie)

Question 29

Werkingsmechanisme hartglycosiden = digoxine

Answer 29

Eigenschappen digoxine:
⇥ Positief inotroop
⇥ Negatief chronotroop
⇥ Negatief dromotroop door inwerking AV-knoop

Question 30

Indicaties digoxine

Answer 30

• Hartfalen
• Atriumfibrilleren met snelle ventrikelvolgfrequentie

Question 31

Eigenschappen digoxine

Answer 31

• τ bedraagt 40-70 uur
• Smalle therapeutische breedte, wordt renaal geklaard.
• Digoxine bindt aan hartcellen, waarbij verzadiging kan optreden. Tx bestaat daarom uit:
  1) Oplaaddosis (digitalisatie), gevolgd door
  2) Onderhoudsdoseringen: 0,5 mg, 0,25 mg, 0,25 mg.

Question 32

Belangrijkste bijwerkingen digoxine

Answer 32

• Ritmestoornissen

RF voor ontwikkelen ritmestoornissen: hypokaliëmie, nierfunctieverlies.

Question 33

Belangrijkste interacties bij digoxine

Answer 33

• Ritmestoornissen: lis- en thiazidediuretica, NSAID’s
• Bradycardie: verapamil, β-blokkers

Question 34

Werkingsmechanisme nitraten - NTG (nitrotriglycerine)

Answer 34

Vasodilatatie van venen en coronairen, door omzetting van nitraten in de gladde spiercel tot stikstofmono-oxide (NO): dit heeft het vasodilatoire effect en werkt remmend op plaatjesadhesie en -aggregatie.

Bij hoge (meestal i.v.) doseringen werken nitraten ook vasodilatoir op de arteriolen.

Question 35

Indicaties voor gebruik nitraten

Answer 35

• AP
• Longoedeem/ astma cardiale

Question 36

Eigenschappen isosorbide-dinitraat (ISDN)

Answer 36

• Groot first pass effect
• Bio-availability varieert van 20-30%
• τ = 30-60 minuten
• Oromucosaal snelle, volledige resorptie, dus geschikt voor couperen AP-aanval.
• Oraal toepassing mogelijk voor onderhoudsbehandeling
• I.v. alleen bij ernstig acuut hartfalen

Question 37

Eigenschappen isosorbide-mononitraat (ISMN)

Answer 37

• Betreft de actieve metaboliet van ISDN
• Géén first-pass effect
• τ = 4-5 uur
• Alleen orale toediening mogelijk

Question 38

Belangrijkste bijwerkingen van nitraten

Answer 38

• Opbouwen tolerantie - indien gebruikt als onderhoudsbehandeling. Deze opbouw van tolerantie kan meestal vermeden worden door een 8-12 uur durend nitraat-vrij of nitraat-arm interval in te bouwen.
• Nitraatcollaps - vnl. bij gebruik van snelwerkende preparaten. Gebruik nitraten daarom niet staand.

RF nitraatcollaps = ondervulling.