Bronkobstruktiv farmakodynamik

Question 1

Vilka läkemedelsgrupper har vi övergripande vid obstruktivitet?

Answer 1

• Bronkdilaterande
  
  • Adrenerga B2-agonister
  • Antikolinergika
  • Xantinderivat
  • Leukotrinantagonister
• Antiinflammatoriska
  
  • Glukokortikosteroider
• Biologiska läkemedel (monoklonala antikroppar
  
  • Anti-IgE mab (antiallergisk behandling)
  • IL-5 mab (riktad mot eosinofiler)

Question 2

Adrenerga B2-agonister

• SABA (short acting beta2-agonister)
  
  • Snabb tillslagstid (1-5 minuter) och duration 2-6 h
  • Kortsiktigt förebygga anfall
  • Salbutamol, tebutalin
• LABA (long acting beta2-agonister)
  
  • Snabb eller långsam tillslagtid, lång duration – upp till 12 h
  • Salmeterol (långsam), formoterol (snabb)

​Hur skiljer sig dessa åt gällande verkningsmekanism?

Answer 2

• Binder samma receptor och inducerar samma cellulära svar, olika verkningstid enda som skiljer

Question 3

• ULABA (ultra-long acting) Adrenerga B2-agonister

​Till vilka ges dessa?

Answer 3

• Nytt preparat till KOL-patienter, en dos/dag (24h verkan)

Question 4

Vilka vanliga biverkningar ger adrenerga B2-agonister?

Answer 4

• Takykardi, oselektivitet (B1) men också B2-dilatation i kärlbädden vilket reflektoriskt inducerar takykardi
• Risk för nedreglering av receptorer
  
  • Förmodligen störst risk för de långverkande beta2-agonister, därför ska de enbart administeras i kombination med antiinflammatorisk beh eftersom vi annars får en förvärring av sjukdomen men bra symptomlindring, dvs tills vi nedreglerat receptorer och eventuellt inte kan häva ex en akut astmaattack

Question 5

Vilka farmakologiska effekter adrenerga B2-receptor agonister?

Answer 5

• Relaxation av glatt muskulatur i luftvägar
  
  • Inducering oavsett upphovet till konstriktionen, därför väldigt användbar
• Stimulerar mucociliär clearance
• Hämmar frisättning av spasmogener
• Hämmar permeabilitetsödem
  
  • Ej antiinflammatoriskt

Question 6

Hur fungerar antikolinergika (verkningsmekanism)?

Answer 6

• Acetylkolin ger glatt muskelkontraktion och ökar mucossekretion (delvis)
• Muskarina receptorantagonister blockerar för acetylkolin
  
  • M1, M2, M3

Question 7

Hur administeras antikolinergika?

Vid vilka tillstånd används det?

Answer 7

• Inhalation
• Användning – tilläggsbehandling vid astma, rinit och KOL

Question 8

Vilka biverkningar har antikolinergika?

Answer 8

• Biverkningar – munntorrhet (typisk antikolinerg effekt), bitter smak (vilket kan ge dålig följsamhet), låg biotillgänglighet vid inhalation annars mer biverkan

Question 9

Vilken är xantinderivats verkningsmekanism?

Answer 9

• Hämmar PDE (fosfodisteraser) (in vitro), ett enzym som bryter ned cAMP vilket då istället ger ökning av cAMP och glatt muskelrelaxation
  
  • Ev också adenosin-antagonist

Question 10

Vilka nackdelar har xantinderivat?

Answer 10

• Nackdelar – smal terapeutisk bredd, kan inducera allvarliga biverkningar vid för hög koncentration, även interaktioner med andra substanser (som kan påverka koncentration)
  
  • GI-besvär, huvudvärk, krampanfall och hjärtpåverkan (utanför terapeutiskt intervall)

Question 11

Hur administeras xantinderivat och när används det?

Answer 11

• Per os (akut intravenöst och rektalt)
• Användning – akut vid astma

Question 12

När används leukotrinantagonister och hur administeras det?

Answer 12

• Tilläggsbehandling per os

Question 13

Hur verkar leukotrinantagonister?

Answer 13

• Frisättningen av araknidonsyra (både mastceller och eosinofiler) som via 5-lipoxygenase kan ge cysteinyl-leukotriner (C4, D4 och E4) som alla binder CysLT1-receptorn och inducerar bronkokonstriktion, plasmaexudat, mucussekretion och eosinofil rekrytering
  
  • Cyclo-oxygenas kan ju också verka på araknidonsyra för syntes av prostaglandiner
• Hämmar alltså mekanismerna genom att blocka CysLT1-receptorn

Question 14

Glukokortikoider (steorider)

Vad är viktigt att tänka på vid avslutning av behandling med glukokortikoider?

Answer 14

• Endogen produktion av kortisol har metabol och antiinflammatoriska/immunosupressiv effekt (regleras genom negativ feedback)
• När vi tillför kortison hämmas utsöndringen av både CRH (hypothalamus) och ACTH (hypofys) genom negativ feedback i HPA-axeln, så att binjurarna inte längre stimuleras till att producera och utsöndra kroppseget kortisol. Om man då tvärt slutar att tillföra kortison står kroppen helt utan kortisol, med risk för allvarliga bristsymtom (övergående form av binjurebarkssvikt, som kan vara i veckor till månader)

Question 15

Vilken verkningsmekanism har glukokortikoider (steorider)?

Answer 15

• Fettlösliga och transporteras i blodbanan med bärarprotein för att sedan diffundera över cellmembran och binder intracellulära receptorer (GR)
• GR omges av olika chaperonproteiner (Heat-chock samt immunofiliner (IP)) som stabiliserar receptorn men dessa kan nu släppa och steroidreceptorkomplexet går in i kärna och påverka transkription (ökning/minskning), sluteffekt är antiinflammatorisk (effekten tar ju ett tag klassiskt) – ökar ex beta2-adrenerga receptorer och minskar TNF-alfa, IL-1, IL-6 med flera
  
  • Detta leder bl.a.till modulering av aktivitet i mastceller, eosinofila celler och lymfocyter med reducering av luftvägsinflammation som resultat.

Question 16

Vilka effekter har då sammantaget glukokortikoider (steroider)?

Answer 16

• Påvisbara effekter av detta blir effekt på inflammatoriska celler genom sjunkande antal
  
  • Eosinofiler
  • T-cellers cytokiner som rekryter eosinofiler
  • Mastceller
  • Dendritceller
  • Makrofagers cytokiner minskar
• Samt påverkan på strukturella celler
  
  • Cytokinminskning från epitelceller
  • Minskat läckage
  • Uppreglering av beta2-adrenerga receptorer vilket då ger dilatation sekundärt
  • Minskat sekretion från mucösa körtlar
• Men man har också kunnat påvisa snabba effekter in vitro, en teori är att chaperonproteinerna kan utöva en snabb icke genomeffekt på cellen (jonkanaler, enzymer etc)

Question 17

Hur administeras glukokortikoider och vilket är dess anvädningsområde

Answer 17

• Administration – inhalation, ögondroppar, nässpray
• Användning – allergisk rinit, astma, KOL och andra inflammatoriska tillstånd

Question 18

`Vilka biverkningar kan glukokortikoider ha?

Answer 18

• Inhalation (bra) – heshet, svampinfektion
• Nässpray – blödning slemhinna
• Dos/tidsberoende effekter – maskerade infektioner, störa endogen produktion, muskelatrofi, utlösande av latent diabetes, osteoporos

Question 19

Vilka biologiska LM finns vid obstuktiva sjukdomar?

Answer 19

• Monoklonala antikroppar som binder fritt IgE
• MAB-terapi riktad mot IL-5 eller dess receptor IL-5R

Question 20

Hur fungerar monoklonala antikroppar som binder fritt IgE?

Hur tillförs det, biverkningar?

Answer 20

• Monoklonal antikropp stoppar alltså IgE från att binda mastcellen som inte kan degranulera histaminer, prostaglandiner och leukotriner
• Tillförs via injektion och risken finns att kroppen svarar med antikroppar mot antikroppen

Question 21

Hur fungerar MAB-terapi riktad mot IL-5 eller dess receptor IL-5R?

Vilka behandlas med denna?

Answer 21

• Tilläggsterapi till vuxna patienter med svår eosinofil astma som inte kontrolleras adekvat trots höga doser inhalerade kortikosteroider i kombination med ett annat läkemedel för underhållsbehandling
• Bra vid både allergisk och icke allergisk eosinofil inflammation
• När antikroppen binder IL-5R på eosinofilen binder den också NK-cell som genom Fas-ligand inducerar apoptos i eosinofilen

Question 22

Så hur skulle du stegvis behandla någon med astma?

Answer 22

Question 23

Så hur skulle du stegvis behandla någon med KOL?

Answer 23

Behandling KOL

• Rökavvänjning (nikotinersättning?) och att förhindra akuta exacerbationer (akuta försämringar som annars kan leda till snabbt förlorad lungfunktion och prestationsförmåga)
• Livsstil, miljösanering fysioterapi
  
  • Fysisk träning/rehabilitering
• Farmakologisk behandling
  
  • Infektionsprofylax (ex antibiotika, vacciniation mot influensa)
  • Antikolinergika och/eller B2-agonister (kortverkande vid symptomlindring och långverkande som underhåll)
  • Inhalationssteroider (ICS) + LAMA/LABA
    
    • LAMA – långverkande antikolinergika
  • PDE-hämmare – selektiv för PDE-4
    
    • Underhållsbehandling vid svår KOL som tillägg till bronkdilaterande