BLOQUE II - XB Y BIOTRANSFORMACIONES Flashcards
¿Qué son las biotransformaciones?
Las biotransformaciones son reacciones que tienen como objetivo modificar a la estructura química de determinados compuestos para aumentar su polaridad, o sea, aumentar su solubilidad en agua y así facilitar su excreción. Pero las biotransformaciones también actúan como mecanismo de síntesis, o sea, mediante las enzimas CYP también pueden formar parte del metabolismo anabólicos como la síntesis de hormonas esteroides.
¿Qué tienen en común los compuestos exógenos?
Bueno, estos compuestos tienen en común su naturaleza lipofílica O sea que puede ascender con facilidad a la membranas y ascender a las células, eso hace con que sean muy peligrosos. Pueden estar conformados por cadenas alquílicas, anillos aromáticos, halógenos, etc; Se acumula en compartimentos hidrofóbicos; Son insolubles en agua; excretan a baja velocidad.
¿Qué es un xenobiótico?
Bueno, los xenobióticos son un compuesto exógeno que no tiene valor nutricional se puede incorporar al organismo mediante la vía oral, respiratoria o por la piel. También tenemos los compuestos endógenos que también van a poder ser metabolizados por las reacciones de las biotransformaciones y a ejemplo de eso tenemos al grupo hemo, algunos esteroides y entre otros.
La biotransformación solo ocurre con compuestos exógenos?
No, las biotransformaciones también ocurren con compuestos endógenos como el grupo hemo.
¿Cómo ocurre las reacciones de biotransformaciones? ¿Cómo se eliminan estos compuestos?
Las reacciones de biotransformaciones ocurre mediante dos fases donde la primera fase va a formar a nuevos grupos funcionales polares y eso puede ser puede ser que suceda que sea más tóxico que al compuesto original. La segunda reacción (segunda fase) ocurre una conjugación con otras moléculas, polares endógenas, en este punto se adecua el compuesto para su excreción. Por último este compuesto va a ser excretado mediante la orina o por la bilis. En resumen las reacciones de biotransformaciones culminan en aumentar la polaridad de ese compuestos y así hacerlo apto a ser excretado.
¿Cuáles son las reacciones de fase I de las biotransformaciones? ¿Qué pueden llegar a formar?
Las reacciones de fase I en las biotransformaciones incluyen procesos como oxidación, reducción e hidrólisis, entre otros. Estas reacciones se encargan de modificar el compuesto original añadiendo o exponiendo grupos funcionales polares, como hidroxilo, amino o carboxilo. El objetivo es hacer que los xenobióticos sean más hidrosolubles, aunque este aumento de polaridad aún no es suficiente para permitir su excreción completa. Básicamente, el sustrato se combina con un grupo funcional, volviéndose un poco más polar. Sin embargo, en algunos casos, estos metabolitos pueden ser más tóxicos o reactivos que el compuesto inicial, por lo que aún necesitan pasar por la fase II para una mayor polarización y posterior eliminación.
¿Qué es el citocromo P450? que lo compone? ¿Dónde se ubica?
El citocromo P450 es una enzima oxigenasa que cataliza la incorporación de oxígeno al sustrato mediante reacciones de monooxigenación (es una monooxigenasa de función mixta, pues por un lado el oxígeno forma el agua y por otro va a formar un compuesto más hidrosoluble). Forma parte del sistema CYP, compuesto por una hemoproteína de membrana, que es el propio citocromo P450, una reductasa llamada citocromo P450 reductasa (enzima que transfiere electrones desde el NADPH hacia el citocromo P450, activándolo para la reacción), y el NADPH. Durante el proceso, la enzima utiliza una molécula de oxígeno, de la cual un átomo se convierte en agua y el otro se transfiere al sustrato, formando productos como alcoholes o epóxidos. Este sistema se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico liso, sobre todo en el hígado, donde cumple un papel clave en la biotransformación de fármacos y toxinas. Pero además de encontrar en REL, también están presente en la membrana mitocondrial principalmente de las glándulas adrenales.
¿Cómo funciona el sistema cyp en REL y en la mitocondria?
El sistema CYP funciona de manera diferente en el retículo endoplásmico liso (REL) y en la mitocondria. En el REL, que se encuentra en todos los tejidos pero especialmente en el hígado, el sistema CYP tiene una baja especificidad por el sustrato. Esto significa que puede metabolizar una gran variedad de xenobióticos sin saturarse fácilmente, lo que le permite detoxificar y procesar múltiples compuestos de manera eficiente.
Por otro lado, en la membrana mitocondrial, especialmente en la glándula adrenal y otros tejidos esteroidogénicos, el sistema CYP está más enfocado en la síntesis de esteroides. Aquí, la adrenodoxina reductasa transfiere electrones desde el NADPH hacia la adrenodoxina. Esta última actúa como un transportador de electrones y los lleva a las enzimas del citocromo P450 en la mitocondria, como la CYP11A1 (también conocida como P450scc). Esta enzima es crucial porque convierte el colesterol en pregnenolona, el primer precursor en la producción de hormonas esteroides. En este contexto, la especificidad de sustrato en la mitocondria es variable, adaptándose a diferentes rutas de síntesis hormonal.
¿Qué es y cómo se da la reacción de monooxigenación?
Es una reacción catalizada por el citocromo P450 donde un átomo de oxígeno de la molécula de O2 se incorpora al sustrato (el compuesto que va a ser transformado) y el otro átomo de oxígeno forma agua. El sustrato original se oxida al recibir un átomo de oxígeno, lo que aumenta su polaridad y facilita su eliminación. Por eso, la monooxigenación es clave en el metabolismo de xenobióticos (como fármacos) y en la síntesis de hormonas.
El citocromo P450 actúa como aceptor final de electrones en el sistema CYP, recibiendo los electrones de NADPH mediante cofactores como FMN y FAD. La reacción se puede resumir en la siguiente ecuación:
SUSTRATO-H + NADPH + H + O2 → SUSTRATO-OH + NADP+ + H2O
Paso a paso del proceso:
- Se reduce el hierro del citocromo P450
- El hierro del grupo hemo del citocromo debe cambiar de Fe³⁺ (estado oxidado) a Fe²⁺ (estado reducido).
- Esta reducción es necesaria para que el oxígeno molecular (O₂) pueda unirse al citocromo P450. - El oxígeno se une al citocromo
- El citocromo ahora tiene oxígeno unido y recibe otro electrón, que activa la molécula de oxígeno, haciéndola más reactiva. - El oxígeno se rompe
De los dos átomos de oxígeno, uno se transfiere al sustrato formando un grupo nuevo (como un hidroxilo, -OH). El otro átomo forma agua al combinarse con protones.
¿Por qué decimos sistema CYP y no enzima CYP?
Sistema CYP y no enzima CYP porque el funcionamiento del citocromo P450 depende de la interacción entre varios componentes que trabajan juntos para completar la reacción de oxidación. No es solo la hemoproteína del citocromo P450 la que hace todo el trabajo, sino que necesita de una reductasa y del NADPH para transferir los electrones necesarios.
Por eso, hablamos de sistema CYP para referirnos al conjunto de:
- Citocromo P450 (la hemoproteína que oxida el sustrato)
- Citocromo P450 reductasa (que transfiere electrones al P450)
- NADPH (que proporciona los electrones)
Este trabajo en conjunto es esencial para que se realice la reacción correctamente. Si dijéramos “enzima CYP”, estaríamos ignorando que estos elementos son interdependientes y que ninguno puede actuar de manera aislada.
¿Cuál es la importancia del sistema cytP450?
El sistema CYP450 es fundamental tanto en la detoxificación de compuestos químicos y xenobióticos como en el metabolismo de sustancias endógenas. En la detoxificación, puede activar o inactivar fármacos y convertir compuestos en moléculas más reactivas durante la fase 1 del metabolismo. Esto último es importante porque, aunque facilita su eliminación, algunos productos intermedios pueden ser más tóxicos que el compuesto original, lo que puede provocar daño celular.
El sistema CYP450 también participa en la regulación enzimática mediante inducción o inhibición, lo que afecta la velocidad del metabolismo. Esta característica es relevante en las interacciones fármaco-fármaco y puede influir en la eficacia o toxicidad de los tratamientos, especialmente cuando varias sustancias se metabolizan al mismo tiempo.
¿Qué factores influyen en la actividad del CYP450?
La actividad del sistema CYP450 puede variar debido a diferentes factores biológicos y ambientales, como:
- Edad: La actividad enzimática es menor en recién nacidos y personas mayores.
- Etnia y raza: Existen diferencias en la expresión de CYP450 entre poblaciones debido a polimorfismos genéticos.
- Estado nutricional: La desnutrición o la ingesta excesiva de ciertos nutrientes puede alterar la función del sistema.
- Embarazo: Durante la gestación, algunas enzimas CYP450 aumentan su actividad para metabolizar sustancias con mayor rapidez.
- Función renal y hepática: La insuficiencia renal o hepática disminuye la capacidad metabólica del organismo.
- Polimorfismo genético: Las variaciones en los genes del CYP450 producen diferentes versiones de las enzimas, lo que afecta la velocidad del metabolismo.
- Interacciones medicamentosas: Algunos fármacos pueden inhibir o inducir la actividad del sistema, alterando la efectividad o toxicidad de otros medicamentos.
En resumen, estos factores determinan la variabilidad en la respuesta de cada persona a los medicamentos y afectan el metabolismo de otras sustancias.
características que tienen cada de los cyp
- Tasa basal de expresión: Cada isoforma del CYP tiene niveles específicos de expresión que pueden variar entre individuos, influenciados por polimorfismos genéticos.
- Especificidad de sustrato: Cada enzima CYP tiene preferencia por ciertos sustratos específicos, aunque algunas pueden metabolizar una amplia variedad de compuestos.
- Inducción enzimática: Algunos compuestos (como ciertos fármacos, alcohol o tabaco) inducen la expresión del CYP, aumentando su actividad metabólica.
- Inhibición enzimática: Existen inhibidores específicos que bloquean parcial o completamente la actividad del CYP, lo que puede alterar la metabolización de fármacos o toxinas.
- Polimorfismo genético: Las variantes en los genes de los CYP determinan diferencias en la velocidad del metabolismo entre las personas, afectando su respuesta a medicamentos o tóxicos.
- Localización y función: Aunque se encuentran en varios tejidos, la mayor actividad se da en el hígado (retículo endoplásmico y mitocondrias), donde están involucrados en el metabolismo de xenobióticos y compuestos endógenos.
¿Cómo se da la inducción de la expresión del CYP?
CYP tiene una gran facilidad para ser inducido tanto endógenamente como exógenamente Y esa inducción de expresión se da a nivel transcripcional y post traduccional.
Efectos de la inducción del CYP:
- Metabolismo más rápido: La inducción puede acelerar la transformación de fármacos, disminuyendo su efectividad.
- Formación de metabolitos tóxicos: Como vimos en la fase 1, los metabolitos generados pueden ser más reactivos o tóxicos que el compuesto original.
- Producción de especies reactivas de oxígeno (ROS): El aumento de actividad del CYP puede incrementar los niveles de ROS, causando un desequilibrio oxidativo que lleva al estrés oxidativo y potencial daño celular.
¿De qué depende la formación de los metabolitos?
depende de la cantidad y de la isoforma de la P450 que se exprese.
