BLOQUE II - INTEGRACION METABOLICA Flashcards
¿Qué son las encrucijadas metabólicas?
Es un metabolito a nível del cual se cruzan varias vías metabólicas. Los más importantes son: glucosa 6P, piruvato y acetil-CoA.
De donde puede venir la glucosa 6P y en que puede transformarse?
La glucosa 6P puede venir de la vía de gluconeogénesis, por medio de sus intermediarios (alanina, glicerol y lactato), por la glucogenólisis, pero cuando la molécula de glucosa es absorbida la enzima hexoquinasa va a fosforilar-la a glucosa 6p, por lo tanto se puede decir que viene por ella tambíen. Y ella puede transformarse en glucógeno por la vía de gluconeogénesis, puede oxidarse a piruvato por la glucólisis y también puede generar NADPH y ribosa 5P por la vía de las pentosas fosfato.
De donde puede venir el piruvato y en que puede transformarse?
El piruvato viene de la glucólisis, pero también puede provenir de la acción de la enzima lactato deshidrogenasa (cataliza una reacción reversible) y vía transaminación de la alanina (reacción reversible). Ello puede convertirse en acetil-CoA por el complejo piruvato DH, puede transaminar a alanina, puede sufrir fermentación láctica y puede carboxilación y convertir en oxalacetato por la enzima piruvato carboxilasa.
De donde puede venir el acetil CoA y en que puede transformarse?
El acetil-CoA puede provenir de la descarboxilación oxidativa por el complejo piruvato DH, de la beta oxidación y del metabolismo de aminoácidos. Ello puede convertirse en citrato en el CK, sintetizar AG y puede condensarse a HMG CoA y así formar colesterol o CC.
¿Cuál es el perfil metabólico del hígado?
El hígado es un órgano multifuncional que regula el metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas. Además, censura la concentración de glucosa en la sangre y participa en la síntesis y distribución de lípidos, glucosa y cuerpos cetónicos (CC). La captación de glucosa en el hígado se realiza a través del transportador GLUT2, que tiene baja afinidad por la glucosa, lo que permite una detección eficiente de sus niveles en sangre. A diferencia de otros tejidos, el hígado utiliza la glucoquinasa en la primera reacción de la glucólisis, una enzima con baja afinidad por la glucosa, no inhibida por su producto inmediato (glucosa-6-fosfato) sino por fructosa-6-fosfato.
Cuando la carga energética es alta, se acumula acetil-CoA, lo que también incrementa las concentraciones de citrato, el primer producto del ciclo de Krebs (CK). Este citrato inhibe el ciclo de Krebs y es exportado al citosol a través de lanzaderas. En el citosol, la enzima citrato liasa convierte el citrato nuevamente en acetil-CoA y oxalacetato. El acetil-CoA se emplea en la síntesis de ácidos grasos (AG) y colesterol. Los AG sintetizados en el hígado se transforman en triacilglicéridos (TAG) y son transportados hacia los tejidos periféricos mediante las lipoproteínas VLDL.
En situaciones postprandiales, la glucosa también puede entrar en la vía de las pentosas fosfato o almacenarse como glucógeno. Durante el ayuno, el glucógeno hepático se degrada para liberar glucosa libre, ya que el hígado posee la enzima glucosa-6-fosfatasa. Además, el hígado puede sintetizar glucosa a partir de precursores como la alanina, el glicerol y el lactato.
En cuanto al metabolismo de lípidos, los ácidos grasos son el principal combustible del hígado durante el ayuno. Estos se degradan por la vía de la beta-oxidación en las mitocondrias, generando energía en forma de NADH, FADH2 y acetil-CoA. Durante el ayuno, el oxalacetato se desvía hacia la gluconeogénesis, convirtiéndose en fosfoenolpiruvato (PEP) por la enzima PEP carboxiquinasa. Esto provoca una acumulación de acetil-CoA, que se utiliza en la síntesis de cuerpos cetónicos.
En el metabolismo de los aminoácidos, el hígado emplea estos para la síntesis de proteínas plasmáticas y hepáticas. El exceso de aminoácidos es catabolizado para eliminar el grupo amino a través del ciclo de la urea. El esqueleto carbonado resultante se puede utilizar para formar piruvato, acetil-CoA o intermediarios del ciclo de Krebs.
¿Cuál es el perfil metabólico del intestino y páncreas?
El intestino va a absorber los nutrientes de la dieta al sangre o al sistema linfático, y el páncreas va a cumplir función de censar los niveles de glucosa en la sangre y en respuesta a eso secreta insulina o glucagón.
¿Cuál es el perfil metabólico del cerebro?
Es un órgano que no almacena ninguna fuente de energía, y su mayor energía proviene de la glucosa que ingresa por el GLUT 3, pero en ayuno prolongado o inanición puede adaptarse a consumir CC.
¿Cuál es el perfil metabólico del músculo esquelético?
El músculo esquelético utiliza ATP tanto por vías aeróbicas como anaeróbicas para realizar trabajo mecánico. Puede emplear glucosa, ácidos grasos (AG) y cuerpos cetónicos (CC) como fuentes de energía, aunque prefiere los ácidos grasos. La glucosa ingresa a las células musculares a través de los transportadores GLUT4, los cuales son sensibles a la insulina, por lo que su expresión depende de la presencia de esta hormona. En situaciones donde el músculo necesita energía y los niveles de glucosa en sangre son bajos, el glucógeno almacenado se degrada para producir glucosa, que es utilizada internamente (recordando que el músculo no posee glucosa-6-fosfatasa, por lo que no libera glucosa libre hacia la sangre).
Durante la contracción activa, la glucólisis se acelera, lo que aumenta la concentración de piruvato. Este aumento estimula el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) para producir más acetil-CoA. Sin embargo, una vez que se alcanza una concentración elevada de acetil-CoA, este inhibe alostéricamente el complejo PDH, provocando una acumulación de piruvato. El exceso de piruvato se convierte en lactato mediante la enzima lactato deshidrogenasa (LDH). El lactato es transportado al hígado a través del torrente sanguíneo, donde puede ser utilizado como sustrato para la gluconeogénesis y producir glucosa, a este proceso se denomina ciclo de cori.
¿Cuál es el perfil metabólico del músculo cardíaco?
Va a utilizar ATP generado aeróbicamente para bombear, su metabolismo es casi exclusivo aeróbico y tiene como principal combustible a los AG pero también puede utilizar a los CC.
¿Cuál es el perfil metabólico del tejido adiposo?
El perfil metabólico del TA es el de sintetizar, almacenar y movilizar a los TAG. Además del TA blanco también tenemos al marrón, ello en su mayoría en los recién nacidos y cumple la función de producir calor por termogénesis
¿Cuál es el perfil metabólico del eritrocito?
Los eritrocitos son las células más abundantes en la sangre y tienen la función principal de transportar gases, además de participar en la protección contra el estrés oxidativo a través del glutatión. Estas células carecen de organelas, por lo que su única fuente de energía proviene de la glucosa, que ingresa por medio de los transportadores GLUT1, los cuales tienen alta afinidad por la glucosa.
Una vez dentro, la glucosa es metabolizada mediante la glucólisis, produciendo piruvato, que se reduce a lactato. Este lactato es liberado al torrente sanguíneo y puede ser utilizado por el hígado en la gluconeogénesis para regenerar glucosa. Es importante destacar que la reducción de piruvato a lactato también oxida NADH a NAD+, lo que permite la continuidad de la glucólisis (específicamente en la reacción 6, catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa).
Además de generar energía, los eritrocitos cumplen una función esencial en la protección frente al estrés oxidativo. Para esto, parte de la glucosa ingresa en la vía de las pentosas fosfato, donde se produce NADPH, un cofactor clave para la enzima glutatión reductasa, que mantiene el glutatión en su forma reducida y protege a la célula de especies reactivas de oxígeno.
¿Cómo se da la secreción de la insulina?
La insulina es una hormona secretada por las células beta del páncreas en respuesta a un aumento en la concentración de glucosa en sangre. La glucosa ingresa a las células beta a través de los transportadores GLUT2, que tienen baja afinidad por la glucosa y se encuentran en tejidos encargados de regular la glucemia.
Una vez dentro de la célula, la glucosa es metabolizada por la glucólisis, lo que eleva la concentración de ATP intracelular. Este aumento de ATP bloquea los canales de potasio (K+), provocando la despolarización de la membrana celular. La despolarización activa los canales de calcio dependientes de voltaje (Ca2+), permitiendo la entrada de calcio en la célula. El aumento de calcio intracelular estimula la liberación adicional de calcio desde el retículo endoplásmico liso (REL), lo que amplifica aún más la concentración de Ca2+ dentro de la célula. Este aumento de calcio intracelular es lo que desencadena la exocitosis de las vesículas que contienen insulina, liberando la hormona al torrente sanguíneo.
¿Cómo está dada la señalización por la insulina? ¿En qué órganos la insulina actúa?
La insulina actúa principalmente en tres tejidos: el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. Su acción se inicia al unirse a su receptor, que es de tipo tirosina quinasa, un receptor con actividad enzimática intrínseca. Este receptor, al activarse, desencadena dos vías principales de señalización:
- Vía de las MAP quinasas (MAPK): Esta vía conduce a la activación de factores de transcripción que intervienen en la proliferación celular y el crecimiento.
- Vía de la proteína quinasa B (PKB o Akt): Esta quinasa fosforila varias enzimas diana y factores de transcripción, estimulando la síntesis de enzimas involucradas en el metabolismo de lípidos y glúcidos. Esta vía también regula la captación de glucosa en el músculo esquelético y el tejido adiposo, promoviendo la translocación de los transportadores GLUT4 a la membrana celular. Además, en el hígado, Akt inhibe la gluconeogénesis y promueve la síntesis de glucógeno.
Estas vías permiten que la insulina controle el crecimiento celular, la síntesis de lípidos y glucosa, y la regulación del almacenamiento de energía en respuesta a las necesidades del organismo.
¿Cómo se da la regulación transcripcional mediada por FOXO?
FOXO es factores de transcripción que regulan la expresión génica de enzimas de la vía gluconeogénica. Su actividad está controlada principalmente por la vía de señalización de la insulina y el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1).
Cuando los niveles de insulina son bajos, como ocurre durante el ayuno, FOXO se localiza en el núcleo celular, donde activa la transcripción de genes relacionados con la gluconeogénesis, la lipólisis, la autofagia y la resistencia al estrés oxidativo. Estos genes incluyen aquellos que codifican para enzimas como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa, ambos esenciales para la producción de glucosa en el hígado.
En condiciones de alta disponibilidad de insulina, como en el estado postprandial, la insulina activa la vía de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), que a su vez activa la proteína quinasa B (Akt). Akt fosforila a FOXO, provocando su exclusión del núcleo y su retención en el citoplasma. Esta fosforilación inhibe la actividad transcripcional de FOXO, reprimiendo la expresión de genes que promueven la producción de glucosa y otros procesos catabólicos.
De este modo, FOXO desempeña un papel central en la homeostasis energética, activando genes necesarios para el catabolismo en condiciones de ayuno, y siendo inhibido por insulina cuando la energía es abundante.
¿Cómo se da la regulación transcripcional mediada por SREBP-1C?
SREBP-1C es un factor de transcripción clave que regula el metabolismo de los ácidos grasos y el colesterol. Su activación está estrechamente controlada por la insulina.
La insulina, al unirse a su receptor de tipo tirosina quinasa (TK), activa la vía de la proteína quinasa B (PKB o Akt). PKB fosforila diversas proteínas diana, lo que lleva a la activación de mTORC (mammalian Target of Rapamycin Complex). Una vez activado, mTORC fosforila otras proteínas que inducen la expresión de SREBP-1C a nivel del núcleo, donde este factor de transcripción estimula la expresión de genes involucrados en la síntesis de ácidos grasos y colesterol.
Además, SREBP-1C se encuentra originalmente unido a la proteína SCAP (SREBP Cleavage Activating Protein) en la membrana del retículo endoplásmico (RE). Ante determinadas situaciones metabólicas, como la baja concentración de colesterol celular, este complejo SREBP-1C/SCAP se transloca del RE al aparato de Golgi. En el Golgi, SREBP-1C es escindido, liberando su forma activa que migra al núcleo. Una vez en el núcleo, SREBP-1C activa la transcripción de genes clave para la síntesis de lípidos, como:
- HMG-CoA reductasa, que es la enzima limitante en la síntesis de colesterol.
- Receptor de LDL, que regula la captación de colesterol desde el plasma.
- Citrato liasa, que escinde al citrato para liberar acetil-CoA, utilizado en la síntesis de colesterol y ácidos grasos.
- Acetil-CoA carboxilasa y ácido graso sintasa, que son fundamentales en la síntesis de ácidos grasos.
(En conjunto, SREBP-1C coordina la activación de genes necesarios para la síntesis y regulación de colesterol y ácidos grasos, integrando señales hormonales y del estado metabólico de la célula)
