BLOQUE II - CÁNCER Flashcards
¿Qué es el ciclo celular? ¿Cómo se controla el ciclo celular?
El CC es un proceso que se repite de manera ordenada y regulada que conduce al crecimiento celular. El ciclo celular está estrictamente controlado por puntos de control, que aseguran que la célula se divida de manera adecuada y segura. Algunos de los principales mecanismos de control incluyen:
- Complejos ubiquitina-ligasas (como SCF): Este complejo está involucrado en la regulación de la fase G1 y S. Se encarga de degradar proteínas específicas, como las ciclinas G1/S y los inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (CKI), que son cruciales para avanzar en el ciclo celular.
- Complejo promotor de anafase (APC/C): Este complejo regula la transición de la fase G2 a M y la progresión a través de la fase M. El APC/C es responsable de la degradación de las ciclinas M, lo que permite que la célula avance a la anafase y complete la división celular.
¿Qué son las ciclinas y las Cdks?
Las ciclinas son proteínas reguladoras cuya concentración varía cíclicamente a lo largo del ciclo celular. Su función principal es activar las CDKs formando complejos ciclina-CDK específicos para cada fase del ciclo celular. Las CDK son enzimas (quinasas) que fosforilan proteínas clave, desencadenando los eventos necesarios para que avance el ciclo celular. Las CDKs son inactivas por sí solas; necesitan unirse a las ciclinas para ser activadas.
¿Cuáles son los puntos de control del CC?
Para que pueda iniciar el ciclo celular tiene que haber estímulos externos, como los factores mitógenos que van a estimular a la síntesis de la ciclina G1 que use al CDK y forma al complejo CDK-G1.
Yá con el CC tendo iniciado hay 3 puntos de regulación, el primer es el punto R que se da entre la fase G1 y S, ese punto de control averigua si no hay daño celular, si la célula creció lo suficiente y si su entorno es favorable. Para superar ese punto de control es fundamental formar al complejo cdk-g1/s (la ciclina g1/s es sintetizada por el complejo cdk-g1). El segundo punto de control del CC es entre la fase G2 y M, en ese punto averiguase si el ADN se duplicó correctamente. El último punto de control es entre la transición de la metafase para la anafase, tiene como objetivo controlar se todos los cromosomas están unidos al huso mitótico correctamente, está regulado por el complejo APC/C.
¿Qué es el cáncer?
El cáncer es una desregulación en el ciclo celular que culmina en la proliferación celular descontrolada. En circunstancias normales las células viven en un equilibrio homeostático que responde a las necesidades de supervivencia, proliferación, diferenciación y desarrollo, el cáncer surge cuando se alteran los genes que controlan estos procesos.
¿Cuáles son los genes que intervienen en la síntesis de proteínas involucradas en el crecimiento y en la diferenciación celular?
Son los protooncogenes y genes supresores de tumores
¿Qué son los protooncogenes?
Son genes normales que cumplen funciones esenciales en el control del crecimiento y proliferación celular, así como en la inhibición de la apoptosis (muerte celular programada).
Sin embargo, cuando sufren mutaciones de activaciones, los protooncogenes se convierten en oncogenes.
Los oncogenes son mutaciones de ganancia de función, promueven un crecimiento descontrolado, lo que contribuye al desarrollo de cáncer.Los oncogenes tienen un efecto dominante, es decir, solo un alelo mutado es suficiente para expresar la característica oncogénica e incrementar la proliferación celular.
Además de promover el crecimiento celular los oncogenes van a promover la inhibición de la apoptosis, promoven la inmortalidad, angiogénesis constante y a las metástasis.
¿Cuáles son los mecanismo de activación de los protooncogenes?
- Mutación puntual: ocurre un cambio en un codón que hace simular que la proteína esté siempre fosforilada y activa. Eso lleva a un descontrole del CC.
- mutación en la parte reguladora del promotor: en este caso la mutación no está en el gen, sino en la parte reguladora del promotor, donde se obtiene una proteína normal pero en exceso, la cual va a tener mayor actividad.
- translocación entre cromosomas o entre secciones del mismo cromosoma: ese mecanismo hace con que tengamos a una nueva proteína también hiperactiva. Es como un crossing over anormal.
- amplificación genética: en ese mecanismo se produce una cantidad excesiva de una proteína normal.
Ejemplo de oncogenes: Myc y Ras.
Ras: Esta es una familia de proteínas que actúan como interruptores moleculares en las vías de señalización celular. Cuando Ras se activa (por ejemplo, mediante la unión a GTP), puede promover la proliferación celular y la supervivencia, lo que puede llevar a la transformación celular y contribuir a la carcinogénesis. Si se muta, Ras puede permanecer en su forma activa de manera permanente, lo que lo convierte en un oncogén.
Myc: Es un factor de transcripción que regula la expresión de muchos genes involucrados en el crecimiento y la proliferación celular. La sobreexpresión o activación aberrante de Myc puede llevar a un aumento en la proliferación celular y a la inhibición de la apoptosis, contribuyendo también a la transformación maligna de las células.
¿Qué son los genes supresores de tumores?
Los genes supresores de tumores son genes recesivos que codifican proteínas encargadas de inhibir la proliferación celular y regular el ciclo celular. Su función es crucial para mantener el control sobre el crecimiento y la división celular.
Cuando estos genes sufren mutaciones que llevan a una pérdida de función, se pierde su capacidad para controlar el crecimiento celular. Esto puede resultar en una división celular descontrolada, lo que aumenta el riesgo de desarrollar tumores y cáncer.
Las proteínas codificadas por los genes supresores de tumores cumplen varias funciones importantes. Por un lado, hay proteínas intracelulares que inhiben o regulan la progresión de la proliferación celular a través del ciclo celular, como p16 y Rb. También hay proteínas clave, como p53, que son esenciales para detener el ciclo celular si el ADN está dañado. Además, algunas de estas proteínas estimulan la apoptosis, lo que significa que promueven la muerte de células dañadas o anormales. Por último, también se encuentran enzimas que participan en la reparación del ADN, ayudando a mantener la estabilidad genética de la célula.
Cómo se inactivan los genes supresores de tumores?
Los genes supresores de tumores se inactivan a través de varios mecanismos, lo que resulta en la falta de función de las proteínas que codifican, como p53. Esta inactivación favorece la carcinogénesis. Los principales mecanismos de inactivación son:
- Mutaciones: Ocurren cambios en la secuencia del ADN que llevan a una pérdida de función del gen. Estas mutaciones pueden ser puntuales o afectar regiones importantes del gen.
- Deleciones: La eliminación total o parcial (se elimina un exón) del gen impide que se produzca la proteína correspondiente, por lo que no puede ejercer su función supresora.
- Modificaciones epigenéticas: Un ejemplo es la metilación del promotor del gen, que puede causar silenciación a largo plazo. Este proceso implica la adición de grupos metilo a la región promotora, lo que dificulta la transcripción del gen y, por ende, la producción de la proteína.
¿Qué ocurre frente a una proliferación celular en una célula normal y en una tumoral?
En las células en que el ciclo celular funciona normalmente el crecimiento se detiene cuando entran en contacto con la célula vecina, y también por anclaje a la lámina basal. Esas células crecen formando monocapa.
En las células tumorales su crecimiento no se inhibe por contacto ni por el anclaje a la lámina basal, pues crecen de forma descontrolada y van a formando acúmulos celulares.
¿Qué son y cuáles son los sellos del cáncer?
Son alteraciones básicas que cooperan en la carcinogénesis, si requiere mínimo 6 para que se desarrolle el cáncer. Son:
- Autosuficiencia en señales de crecimiento: Las células cancerosas pueden proliferar sin depender de señales externas, ignorando los factores de crecimiento que regulan el crecimiento normal. Lo que ocurre en una célula cancerígena es que el receptor actúa como oncoproteínas, y desencadena la vía sin la presencia del ligando, como ocurre en la vía del receptor de factor de crecimiento epitelial.
- Evasión de la apoptosis: Las células cancerosas desarrollan mecanismos para evadir la apoptosis, lo que les permite sobrevivir incluso cuando están dañadas o en condiciones adversas.
En la célula normal, en ausencia de factor trófico la célula cumple su ciclo de vida nace, prolifera y muere por apoptosis, y en presencia de factor trófico la célula sigue viviendo pues los factores tróficos inhiben las señales apoptóticas. Ya en una célula tumoral puede suceder que Bax (es producto de la expresión de p53), una proteína que media la apoptosis, no funcione, o sea, sufra una mutación que la inhiba, ocasionando que la célula no muera, siga viviendo.
- Influencia en la angiogénesis (angiogénesis constante): Las células tumorales pueden estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos para asegurar un suministro adecuado de nutrientes y oxígeno. Los tumores a princípio van a vivir en condiciones de hipoxia, pero eso sumado a oncogenes favorece la secreción de factores de crecimiento del endotelio vascular y/o factor del crecimiento de fibroblasto, culminando en la formación de nuevos vasos, haciendo con que el tumor sea vascularizado y así le llega nutrientes para que siga creciendo.
- Capacidad de invasión de tejidos y metástasis: Las células cancerosas tienen la habilidad de invadir tejidos circundantes y diseminarse a otras partes del cuerpo, formando tumores secundarios.
- Capacidad de división ilimitada: A través de la activación de la telomerasa o mecanismos alternativos, las células cancerosas pueden evitar el acortamiento de los telómeros, lo que les permite dividirse indefinidamente. Las células somáticas no deben tener esa enzima activa presente, cuando está presente se convierte en una célula tumoral. Esa enzima es resultado de un oncogen.
- Inestabilidad a señales anti-crecimiento
- (sello emergente) Evasión al sistema inmune: Las células tumorales desarrollan estrategias para evadir el sistema inmunológico, evitando ser detectadas y destruidas por las células inmunitarias.
- (sello emergente) Desregulación del metabolismo: Las células cancerosas a menudo presentan cambios en su metabolismo, se adaptan para tener una provisión ilimitada de lo que necesite.
- (característica permisiva) Inestabilidad genómica: Las células cancerosas suelen tener un alto nivel de mutaciones y alteraciones genómicas, lo que contribuye a su heterogeneidad y adaptación.
A respecto del sello del cáncer desregulación del metabolismo, que es lo que ocurre?
Las células tumorales se adaptan para tener una provisión ilimitada de lo que necesite, tiene como características: glucólisis anaeróbica, glutaminólisis y lipogénesis. La glucólisis anaeróbica es una de las principales característica, ocurre aún mismo en presencia de O2, prefieren pues:
- Evitan la producción excesiva de ROS (especies reactivas de oxígeno): La fosforilación oxidativa en las mitocondrias genera ROS como subproducto, que pueden dañar el ADN, las proteínas y los lípidos. Al utilizar glucólisis, las células tumorales evitan esta fuente de estrés oxidativo.
- Generan intermediarios para la biosíntesis:
La glucólisis no solo produce ATP, sino también intermediarios necesarios para rutas anabólicas, como la síntesis de nucleótidos, lípidos y aminoácidos, que las células cancerosas necesitan para su crecimiento rápido. - Microambiente hipóxico: En muchos tumores, el suministro de oxígeno es limitado debido a la insuficiencia de los vasos sanguíneos. La adaptación a la glucólisis permite que estas células sobrevivan en condiciones hipóxicas.
- Regulación metabólica por HIF-1: El factor inducible por hipoxia (HIF-1) promueve la expresión de genes que favorecen la glucólisis y la inhibición de la fosforilación oxidativa, incluso en presencia de oxígeno.
No es que no ocurra glucólisis aeróbica, lo que pasa es que la mayoría del piruvato va a reducirse a lactato, o sea, vamos a tener un rendimiento de ATP muy bajo pero va a generar intermediarios que van a servir para la síntesis de otras moléculas. Con la alta concentración de lactato producida por las células tumorales, se genera una acidosis láctica en el microambiente tumoral. Esta disminución del pH local activa una serie de respuestas en el sistema inmunológico, transformando los macrófagos en macrófagos facilitadores. Estos macrófagos, a su vez, favorecen procesos como la angiogénesis, que es la formación de nuevos vasos sanguíneos, y estimulan la metástasis, la propagación de células cancerosas a otras partes del cuerpo.
En la célula tumoral el ingreso de glucosa va a estar aumentada debido a que se expresa más GLUT1 (eritrocitos y barreras), por lo tanto hay mayor oxidación de la misma y mayor producción de piruvato. Los productos de la degradación de la glucosa van a ser utilizados para la síntesis de nucleótidos, lípidos entre otros.
El aporte extra de carbono además de provenir de la glucosa vía mayor expresión (sobreexpresión) de GLUT1 para que ingrese más, proviene también de la glutamina (aminoácido esencial) que ingresa por el transportador ASCT2 (es el transportador de la glutamina). Los gens Ras, Myc y HIF1 también contribuye de las siguientes formas:
- Ras: activa transcripción de GLUT1
- Myc: activa glucólisis
- HIF1: es un gen inducido por hipoxia que también va activar la glucólisis y va a inhibir al complejo piruvato DH mediante fosforilación.
En esas células tumorales también hay una isoforma de la piruvato quinasa que desvía al piruvato a reducirse a lactato.
La glutamina en las células tumorales no hace como en una célula normal, donde iba transformarse en glutamato por la glutaminasa y ese glutamato en alfa cetoglutarato por el glutamato DH, este va a ingresar en el CK. En las células tumorales es utilizada como fuente de carbono ya que en esas células se encuentra una isoforma de la isocitrato deshidrogenasa que al invés de transformar isocitrato en alfa-cetoglutarato, va a carboxilar al alfa-cetoglutarato, formado por la glutamato DH, y formar al citrato. Ese citrato va a convertirse en oxalacetato + acetil CoA, donde este último es utilizado para la síntesis de AG. En resumen, la glutamina es utilizada para la síntesis de AG en las células tumorales.
