Biopharmacie : Courbes des concentrations plasmatiques .... Flashcards
Quel est l’outil le plus utilisé en pharmacocinétique ?
Les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps
Courbes des concentrations plasmatiques
Qu'est-t'il possible de faire avec les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps ? 1. 2. 3. 4. 5.
- Calculer l’absorption
- Calculer la distribution
- Calculer l’élimination
- Interpréter une posologie
- Reconnaître une interaction médicamenteuse
Courbes des concentrations plasmatiques
Qu’est-ce que ça signifie si la concentration plasmatique du Rx au temps zéro équivaut au Cmax ?
Il s’agit d’un Rx par voie IV (ou sublinguale)
Courbes des concentrations plasmatiques
Que signifie le C0/2 ?
La concentration du Rx quand 50 % du Co est éliminée
Courbes des concentrations plasmatiques
Que signifie C0 ?
La concentration du Rx au temps zéro
Courbes des concentrations plasmatiques
Est-ce nécessaire de tracer le graphique des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour trouver le temps de 1/2 vie ?
NON
On peut le trouver à partir des données dans le tableau
Courbes des concentrations plasmatiques
Pour quelles voies est-ce que le T0 = 0 mcg/ml ?
Toutes les voies avec absorption
Courbes des concentrations plasmatiques
V/F : Cmax/2 = Temps de 1/2 vie ?
VRAI
Ordre de réaction
V/F : Tous les aspects du devenir du PA dans l’organisme (A-D-E) sont soumis à des vitesses de transfert ou vitesses de réaction variables ?
VRAI
Ordre de réaction
Quels sont les 2 ordres de réaction possibles des processus pharmacocinétiques ?
- Ordre premier
2. Ordre zéro
Ordre de réaction
Quel ordre de réaction est considéré comme étant «à saturation » ?
Ordre zéro
Ordre de réaction
Quel est l’ordre de réaction de la grande majorité des Rx ?
Ordre premier
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Que signifie une cinétique d’ordre premier ?
La vitesse de réaction est PROPORTIONNELLE à la quantité de Rx (ou) concentration sanguine du Rx (ou) concentration plasmatique du Rx
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Quelles sont les 2 équations d’ordre premier ?
Vitesse ∝ Ap (A = quantité plasmatique de Rx)
Vitesse ∝ Cp (Cp = concentration plasmatique du Rx)
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Quelle est l’unité de la quantité (A) de Rx dans une équation d’ordre premier ?
Quantité (A) : unité de masse (ex : mg)
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Quelle est l’unité de la concentration de Rx dans une équation d’ordre premier ?
Concentration (Cp) : unité de masse/volume (ex : mg/ml)
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Quelle est l’unité de la constante k de Rx dans une équation d’ordre premier ?
Constante k : unité de temps ^-1 (ex : h^-1)
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
À quoi sert le calcul différentiel dans un ordre premier ?
Déterminer la vitesse de transfert ou la vitesse de réaction d’une variable
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Quelle est l’unité de vitesse en pharmacocinétique ?
Vitesse : unité de masse/temps
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Quelle est la variable dépendante dans une cinétique d’ordre premier pour un Rx ?
Variable dépendante : Quantité ou concentration de Rx
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Quelle est la variable indépendante dans une cinétique d’ordre premier pour un Rx ?
Variable indépendante : Temps
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Définir les paramètres de l’équation de vitesse d’élimination :
dAp/dt = -keAp0 [ou] dCp/dt = -keCp0
dAp/dt [ou] dCp/dt : vitesse d’élimination
ke : constante de proportionnalité (constante de vitesse d’élimination)
Ap0 [ou] Cp0 : quantité [ou] concentration plasmatique au temps zéro
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Que signifie le signe négatif dans les équations suivantes :
dAp/dt = -keAp0 [ou] dCp/dt = -keCp0
Une diminution de quantité (élimination)
Lorsque la vitesse de réaction est proportionnelle à la quantité résiduelle de Rx, la vitesse est d’ordre ______ ?
PREMIER
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Comment varie la vitesse d’élimination du Rx dans le temps pour une cinétique d’ordre premier ?
La vitesse d’élimination du Rx se fait plus rapidement au début, et moins rapidement dans le temps (vitesse proportionnelle à la quantité résiduelle)
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
V/F : La constante de vitesse d’élimination (ke) d’un PA donné varie en fonction du temps ou de la quantité résiduelle de Rx ?
FAUX
La constante ke NE VARIE PAS en fonction du temps ou de la quantité résiduelle (unité : hre ^-1)
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Qu’est-ce qu’exprime la constante ke ?
La constante ke exprime qu’une fraction de la quantité résiduelle est éliminée par unité de temps
Quelle est l’équation du temps de 1/2 vie ?
T1/2 vie = 0.693/ke
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Sachant que l’équation d’ordre premier sous forme logarithmique est une relation linéaire entre le log des concentrations (ou des quantités) et le temps : y = mx + b
Comment se calcule ke ?
La constante ke se calcule selon la pente de la droite
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
V/F : La linéarité de la cinétique d’ordre premier implique qu’une augmentation de la dose engendre une augmentation proportionnelle des concentrations plasmatiques, et donc de l’aire sous la courbe ?
VRAI
Ordre de réaction
ORDRE PREMIER
Dans une cinétique d’ordre premier, est-ce que le temps de 1/2 vie est saturé ?
NON
Ordre de réaction
Dans quelle cinétique est-ce que la vitesse de réaction est indépendante de la quantité/concentration du Rx ?
Cinétique d’ordre zéro
Ordre de réaction
ORDRE ZÉRO
Dans quelles situations retrouvons-nous un processus d’ordre zéro ?
1.
2.
3.
- Lorsqu’il y a saturation des enzymes de biotransformation
- Lorsque l’absorption et l’excrétion se font par des transporteur qui peuvent être saturés
- Chez certaines formes pharmaceutiques qui sont fabriquées et formulées de façon à permettre la libération du PA par un processus d’ordre zéro (ex : perfusion, pompe osmotique, timbre cutané)
Ordre de réaction
ORDRE ZÉRO
Quelle est l’unité de la constante k0 ?
Constante k0 :
concentration/temps ((mg/ml)/heure)
[ou]
masse/temps (mg/heure)
Ordre de réaction
ORDRE ZÉRO
Est-ce que la cinétique d’ordre zéro est souhaitable/désirée en pharmacocinétique clinique ?
NON
Car la vitesse n’est PAS reliée à la concentration du Rx.
Il y a augmentation du risque de toxicité.
Relation concentration plasmatique et concentration tissulaire
Qu’est-ce que l’homogénéité cinétique ?
Une relation prévisible et proportionnelle entre les concentrations plasmatiques et les concentrations tissulaires (au site d’action) –>Relation linéaire
Relation concentration plasmatique et concentration tissulaire
V/F : Les concentrations plasmatiques sont égales aux concentrations tissulaires ?
FAUX
Les concentration plasmatiques n’égalent PAS les concentrations dans les tissus, mais reflètent les variations des concentrations dans le temps
Relation concentration plasmatique et concentration tissulaire
Qu’est-ce qui est essentielle pour les suppositions faites en pharmacocinétique clinique ?
L’homogénéité cinétique
Relation concentration plasmatique et concentration tissulaire
Sur quel concept est établie l’écart thérapeutique ?
L’homogénéité cinétique
Relation concentration plasmatique et concentration tissulaire
Dans quelle situation ne peut-on PAS supposer que les concentrations plasmatiques sont directement reliées aux concentrations du Rx dans les tissus ?
Pour les Rx d’ordre zéro
Écart thérapeutique
Quelle est la théorie qui soutient l’écart thérapeutique ?
L’effet pharmacologique est intimement relié à la concentration du Rx au niveau du récepteur
Écart thérapeutique
V/F : Les effets toxiques se produisent majoritairement à l’intérieur de l’écart thérapeutique ?
FAUX
Les effets BÉNÉFIQUES se produisent à l’intérieur de l’écart thérapeutique
Écart thérapeutique
Existe-t’il une limite absolue qui démarque les concentrations de Rx sous thérapeutiques, thérapeutiques ou toxiques ?
NON
Écart thérapeutique
Qu’est-ce qui amène une zone grise quant à l’écart thérapeutique (les concentrations s’entrecroisent) ?
Les variabilités intra et interindividuelle de la réponse au Rx
Écart thérapeutique
Comment est-ce que l’écart thérapeutique pour un Rx est-il déterminé ?
L’écart thérapeutique est établi selon une moyenne
Écart thérapeutique
Qu’arrive-t’il lorsqu’on se trouve au-dessus de l’écart thérapeutique ?
Le risque de toxicité et d’effets indésirables augmentent
Définition
Définir biodisponibilité
Biodisponibilité :
La quantité relative de PA absorbée à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle s’effectue ce processus
Définition
Définir bioéquivalence
Bioéquivalence (original vs générique) :
Produits pharmaceutiques qui possèdent une biodisponibilité similaire, c’est-à-dire qui ne sont pas significativement différents quant à la vitesse d’absorption et à la quantité absorbée qui atteint la circulation systémique lorsqu’ils sont donnés aux mêmes concentrations molaires et dans des conditions expérimentales semblables
Motivation d’une étude de biodisponibilité
Nommer 11 motivations d’une étude de biodisponibilité
- Formulation d’un nouveau PA
- Modification de la quantité de PA dans le Rx
- Changement de la voie d’administration
- Nouvelle forme pharmaceutique
- Modification de la posologie (rythme d’administration ou dose administrée)
- Modification de la formule du Rx
- Étude de la variabilité des lots de fabrications
- Étude de l’influence des facteurs physiologiques (insuffisance rénale, hépatique..)
- Étude de l’influence des facteurs circadiens
- Étude de l’interaction entre 2 ou plusieurs PA
- Évaluation de la bioéquivalence de 2 formes pharmaceutiques semblables ou non
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ ABSOLUE
Quelle-est l’utilité de déterminer la biodisponibilité absolue ?
Évaluer l’intérêt d’une voie d’administration par rapport à la voie IV (qui est considérée comme la référence)
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ ABSOLUE
Comment est-ce que la biodisponibilité absolue est-elle déterminée ?
En faisant le rapport de l’aire sous la courbe des concentration plasmatiques/sanguines/salivaires/etc après l’administration du PA par la voie à l’étude SUR l’aire sous la courbe après administration du PA par la voie IV**
ASC après administration du PA par la voie étudiée Biodispo absolue = \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_
ASC après administration du PA par voie IV
**Partant du principe que la dose IV est 100% disponible
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ ABSOLUE
V/F : Pour déterminer la biodisponibilité absolue, on doit administrer au même sujet, par les 2 voies étudiées, la même dose de PA ?
VRAI
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ ABSOLUE
Si la clairance totale est la même par les 2 voies étudiées, la biodisponibilité F = …?
F = ASC orale / ASC IV
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ ABSOLUE
Si la même dose de PA est impossible à administrer et que la pharmacocinétique de ce PA est linéaire, la biodisponibilité F = … ?
F = ASC orale x dose IV
_______________
ASC IV x dose orale
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ ABSOLUE
Quelles sont les causes probables d'une diminution de la biodisponibilité absolue ? 1. 2. 3. 4. 5.
- Absorption insuffisante
- Faible liposolubilité
- 1er passage intestinal
- 1er passage membranaire
- 1er passage hépatique (coefficient d’extraction hépatique élevé)
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ RELATIVE
Quelle-est l’utilité de déterminer la biodisponibilité relative ?
Comparer la quantité absorbée de PA (dans la circulation systémique) à partir de 2 formes pharmaceutiques identiques ou différentes, soit par la même voie ou par une autre voie (sauf IV)
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ RELATIVE
Qu’est-ce que permet d’apprécier la biodisponibilité relative ?
Permet d’apprécier la bioéquivalence de 2 formes pharmaceutiques par l’égalité ou la différence de leurs biodisponibilités
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ RELATIVE
Quels sont les 2 paramètres à évaluer pour déterminer la biodisponibilité relative ?
- Aires sous la courbe (volet quantitatif)
2. Vitesses d’absorption (volet cinétique)
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ RELATIVE
Quelle est l’équation de la biodisponibilité relative ?
ASC (forme A) x 100
Biodispo relative = ___________________________
ASC (forme de référence B)
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ RELATIVE
La constante de vitesse d’absorption (ka) est souvent évaluée par :
1.
2.
- Concentration maximale (Cmax)
2. Temps pour l’obtention de la Cmax (Tmax)
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ RELATIVE
Pour déterminer que 2 formes pharmaceutiques sont bioéquivalentes, quels paramètres doivent être égaux ?
1.
2.
3.
- ASC
- Cmax
- Tmax
Étude de biodisponibilité
BIODISPONIBILITÉ RELATIVE
Si la concentration minimale efficace (CME) est connue, la bioéquivalence peut être déterminée en comparant quels paramètres reliés à l’effet thérapeutique ?
1.
2.
3.
- Le début de l’effet (pour atteindre la CME) (ex : ma douleur commence à diminuer après 30 minutes)
- La durée de l’effet (concentration au-dessus de la CME) (ex : je n’ai plus mal à la tête pendant 3 heures)
- L’intensité de l’effet (ex : la douleur est diminuée de 50 %)
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
La biodisponibilité peut être évaluée en dosant … ?
1.
2.
3.
- Le PA dans les liquides biologiques
- Le PA inchangé
- Les principaux métabolites
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
L’établissement du protocole repose sur 3 points, lesquels ?
- Les sujets (âge, sexe, activité, état de santé, taille, poids, origine ethnique)
- La méthode de dosage (sensible et spécifique)
- Les conditions expérimentales
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Quelles sont les 9 conditions expérimentales sur lesquelles repose l’établissement du protocole ?
- La fréquence des prélèvements
- La durée des prélèvements
- Essai croisé ou non croisé
- La randomisation
- Le nombre de sujets
- Les analyses statistiques
- La posologie ou le rythme d’administration (dose unique vs répétées)
- Le choix de la forme de référence
- L’alimentation
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
En quoi la fréquence des prélèvements peut influencer sur la détermination de la biodisponibilité ?
Nombre insuffisant de prélèvements pendant la phase d’absorption (les données sont trop espacées) = On risque de manquer de données pour illustrer la courbe des concentrations plasmatiques expérimentales, et donc manquer des données importantes, comme le Cmax
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
En quoi la durée des prélèvements peut influencer sur la détermination de la biodisponibilité ?
Nombre insuffisant de prélèvements pendant la phase d’élimination (on arrête les prélèvements trop tôt = On doit extrapoler le log linéaire sur une bonne partie de l’élimination, ce qui fait que le graphique peut être non fidèle au phénomène expérimental (ASC, ke, T1/2 vie différents réel vs expérimental)
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
En quoi un essai croisé ou non croisé peut influencer sur la détermination de la biodisponibilité ?
1.
2.
3.
- Le croisement des administrations = Indispensable pour réduire la variabilité intra et interindividuelle
- Le croisement nécessaire pour une bonne interprétation doit être réalisé APRÈS un temps plus long que 5 à 7 temps de 1/2 vie (temps requis pour que le Rx soit 100 % éliminé)
- L’absence d’étude croisée a pour conséquence de rendre délicate l’interprétation des différences de biodisponibilité (car il faudrait d’abord déterminer si les différences observées ne sont pas dues aux sujets plutôt qu’aux formes pharmaceutiques)
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Dans quelle circonstance est-ce qu’une étude randomisée s’impose ?
Lorsque la détermination de la biodisponibilité permet d’évaluer 2 Rx
(ça diminue les biais externes)
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Généralement, quel est le nombre min/max de sujets dans une étude de biodisponibilité ?
Min : 8
Max : 24
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Nommer 2 avantages de la dose unique lors d’une étude de biodisponibilité
- Dose relativement faible
2. Durée de l’effet relativement courte
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Nommer 2 désavantages de la dose unique lors d’une étude de biodisponibilité
- Taux sanguins faibles
2. Diminution de la fiabilité des résultats (due à une extrapolation importante)
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Nommer 3 avantages des doses répétées lors d’une étude de biodisponibilité
Ex. de doses répétées : 20 mg die x 1 mois, ensuite on fait les prélèvements
- Fiabilité de l’interprétation des résultats
- Taux sanguins élevés
- La durée expérimentale est limitée à l’intervalle posologique et est indépendante de la 1/2 vie d’élimination (prélèvements à l’intérieure de l’intervalle posologique)
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
Nommer 2 désavantages des doses répétées lors d’une étude de biodisponibilité
Ex. de doses répétées : 20 mg die x 1 mois, ensuite on fait les prélèvements
- Quantité dans l’organisme élevée (inconvénient surtout quand le sujet n’est pas habitué au Rx)
- La durée d’administration est longue, car il faut atteindre l’état d’équilibre (5 x T1/2 vie)
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
En quoi le choix de la forme de référence doit-il être considéré lors d’une étude de biodisponibilité ?
1.
2.
- Nouveau Rx : Nécessité de formuler une solution pouvant être administrée par la voie IV et par la voie orale
- PA déjà connu : Prendre comme référence le Rx « leader/mère/original » (lui qui a été commercialisé en 1er)
Établissement d’un protocole de biodisponibilité
En quoi l’alimentation doit-elle être considérée lors d’une étude de biodisponibilité ?
On recommande aux sujet de prendre la forme pharmaceutique à jeun et d’attendre 4 heures avant de prendre des aliments (pour éviter que l’alimentation influence la biodisponibilité du Rx)
Conséquences pharmacothérapeutiques des modifications de la biodisponibilité et/ou d’une bio-inéquivalence
Cela amène des changements dans …?
1.
2.
3
- Début de l’apparition de l’effet
- Durée de l’effet
- Intensité de l’effet (si l’effet est proportionnel à la concentration)
Conséquences pharmacothérapeutiques des modifications de la biodisponibilité et/ou d’une bio-inéquivalence
Quelles sont les conséquences après une DOSE UNIQUE d’une modification de la constante de vitesse d’absorption ?
À FINIR, SLIDE 152 JUSQU’À 157
