Autakoidy Flashcards
1
Q
Autakoidy
A
- endogenne mediatory przejawiające silną aktywność w miejscu powstania = hormony tkankowe
- działanie lokalne (w przeciwieństwie do klasycznych hormonów)
- ważna rola w procesie zapalnym
- ich wspólną cechą jest wpływ na mięśnie gładkie (powodują ich skurcz lub rozkurcz)
2
Q
Autakoidy - podział
A
- aminowe (histamina, serotonina)
- peptydowe (angiotensyna, bradykinina)
- lipidowe (eikozanoidy, czynnik aktywujacy płytki krwi)
- purynowe (adenozyna, ADP, ATP)
- gazowe (NO, CO, HS)
3
Q
Biosynteza histaminy
A
histydyna → histamina
enzym: dekarboksylaza histydynowa
4
Q
Największe stężenia histaminy w organizmie
A
- płuca
- skóra
- przewód pokarmowy
- ziarnistości bazofili i mastocytów
5
Q
Czynniki uwalniające histaminę z mastocytów:
A
- w reakcji nadwrażliwości typu I
- podczas uszkodzenia komórki (np. zranienia)
- przez uwalniacze histaminy
6
Q
Uwalniacze histaminy z mastocytów:
A
- atropina
- tubokuraryna
- morfina
7
Q
Histamina - działanie
A
∙ rozkurcz i wzrost przepuszczalności naczyń ∙ skurcz mięśni gładkich (oprócz naczyń) ∙ pobudzenie serca ∙ ↑ wydzielania żołądkowego ∙ aktywacja receptorów bólowych
8
Q
Histamina - wskazania
A
używana jako kontrola pozytywna do alergicznych testów skórnych
9
Q
Betahistydyna
A
- bloker receptora H₃ → pobudzenie uwalniania histaminy
- agonista postsynaptycznych rec. cholinergicznych
- ułatwia krążenie w naczyniach krwionośnych błędnika ucha wewnętrznego
10
Q
Betahistydyna - wskazania
A
zawroty głowy, szum w uszach i utrata słuchu w przebiegu choroby Ménière’a
11
Q
Receptory histaminowe - podział
A
- H1
- H2
- H3
12
Q
Receptor histaminowy H1
A
- metabotropowy (białko Gq)
- lokalizacja: komórki śródbłonka, mięśnie gładkie, neurony OUN
- pobudzenie powoduje rozszerzenie naczyń tętniczych i wzrost przepuszczalności ścian naczyń krwionośnych → spadek CTK oraz skurcz mięśni gładkich oskrzeli i jelit
13
Q
Mechanizm rozkurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych
A
wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego Ca2+ w śródbłonku → aktywacja wapniowo zależnej endotelialnej syntazy tlenku azotu (eNOS) → NO dyfunduje do głębiej leżących mięśni gładkich naczyń → aktywacja rozpuszczalnej cyklazy guanylowej w cytoplazmie → wzrost produkcji cGMP → aktywacja kinazy białkowej G → pobudzenie fosfatazy łańcuchów lekkich miozyny → rozkurcz mięśni gładkich
14
Q
Mechanizm skurczu mięśni gładkich oskrzeli i jelit
A
wzrost IP3 w komórkach mięśni gładkich oskrzeli i jelit → wiązanie się IP3 ze swoim receptorem na siateczce śródplazmatycznej → uwalnianie Ca2+ do cytoplazmy → wiązanie wapnia z kalmoduliną → aktywacja kinazy łańcuchów lekkich miozyny → skurcz ufosforylowanych łańcuchów lekkich miozyny
15
Q
Receptor histaminowy H2
A
- metabotropowy (białko Gs)
- lokalizacja: żołądek i serce
- pobudzenie powoduje wzrost wydzielania soku żołądkowego, przyspieszenie akcji serca i wzmożenie skurczów serca
16
Q
Receptor histaminowy H3
A
- metabotropowy (białko Gq)
- lokalizacja: presynaptyczna
- pobudzenie powoduje hamowanie uwalniania histaminy z neuronów
17
Q
Stabilizatory błony komórkowej mastocytu - przedstawiciele
A
- ketotyfen
- azelastyna
- kromoglikan sodowy
- nedokromil
18
Q
Ketotyfen
A
- antyhistaminik
- stabilizator błony komórkowej mastocytu
- podobny do azelastyny
19
Q
Ketotyfen - wskazania
A
∙ zapobieganie napadom astmy oskrzelowej
∙ profilaktyka i leczenie alergicznego nieżytu nosa i spojówek
20
Q
Azelastyna
A
- antyhistaminik
- stabilizator błony komórkowej mastocytu
- podobna do ketotyfenu
21
Q
Azelastyna - wskazania
A
∙ zapobieganie napadom astmy oskrzelowej
∙ profilaktyka i leczenie alergicznego nieżytu nosa i spojówek
22
Q
Kromony
A
- stabilizatory błony komórkowej mastocytu
* przedstawiciele: kromoglikan sodowy, nedokromil
23
Q
Antagoniści receptora H1 - podział
A
- leki I generacji (starsze)
* leki II generacji (młodsze)
24
Q
Antyhistaminiki I generacji - przedstawiciele
A
- antazolina
- difenhydramina
- dimenhydrynat
- hydroksyzyna
- klemastyna
- ketotyfen
- prometazyna
25
Antyhistaminiki I generacji - działanie
* nieselektywne hamowanie ośrodkowych i obwodowych rec. H₁
* blokowanie rec. cholinergicznych, adrenergicznych, serotoninowych
* właściwości lipofilne → przenikają do OUN → działają sedatywnie i upośledzają aktywność psychofizyczną
26
Antyhistaminik hamujący wymioty
dimenhydrynat
27
Antyhistaminik o działaniu uspokajającym
hydroksyzyna
28
Antyhistaminiki I generacji - objawy niepożądane
```
• cholinolityczne:
∙ ↓CTK
∙ suchość w jamie ustnej
∙ trudności w oddawaniu moczu
∙ zaparcia
∙ zaburzenia widzenia, światłowstręt
• inne:
∙ osłabienie, senność
∙ spadek koncentracji
∙ nudności, wymioty
```
29
Antyhistaminiki II generacji - przedstawiciele
* astemizol
* azelastyna
* cetyryzyna
* ebastyna
* feksofenadyna
* lewocetyryzyna
* lewokabastyna
* loratydyna
* mizolastyna
* rupatadyna
30
Antyhistaminiki II generacji - działanie
* selektywne hamowanie obwodowych rec. H₁
| * nie blokują innych typów receptorów → brak istotnych objawów niepożądanych
31
Antyhistaminiki - wskazania
* wstrząs anafilaktyczny
* pokrzywka
* alergiczny nieżyt nosa i zapalenie spojówek
* obrzęk Quinckego
* alergie polekowe i po ukłuciach owadów
* świąd (hydroksyzyna, antazolina)
* nudności i wymioty (dimenhydrynat, hydroksyzyna, prometazyna)
* działanie uspokajające i nasenne (difenhydramina, hydroksyzyna, prometazyna)
32
Antagoniści receptorów histaminowych typu 2 - przedstawiciele
* cymetydyna
* ranitydyna
* famotydyna
* nizatydyna
* roksatydyna
* ebrotydyna
* lupitydyna
* lafutydyna
33
Antagoniści H2 - działanie
* kompetycyjnie, odwracalnie blokują rec. H2 na komórkach okładzinowych → zmniejszają spoczynkowe wydzielanie HCl
* nie wpływają na wydzielanie pepsyny
* stosowane w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy
* są dobrze tolerowane
34
Biosynteza serotoniny
tryptofan → serotonina → kwas hydroksyindolooctowy
enzym 1: hydroksylaza tryptofanu
35
Kwas hydroksyindolooctwoy - diagnostyka
stężenie kwasu hydroksyindolooctowego rośnie w moczu w zespole rakowiaka
36
Serotonina - występowanie
* przewód pokarmowy
* OUN
* płytki krwi
37
Telotristat
* inhibitor hydroksylazy tryptofanu
* hamuje powstawanie serotoniny
* stosowany w leczeniu rakowiaka
38
Receptor 5-HT₁
* metabotropowy (białko Gi)
* lokalizacja: mózg i niektóre naczynia krwionośne
* efekt pobudzenia: zahamowanie przekaźnictwa nerwowego i skurcz naczyń
39
Agoniści rec. 5-HT₁ - podział
* agoniści rec. 5-HT₁A
* agoniści rec. 5-HT₁B/D
* alkaloidy sporyszu (równocześnie antagoniści rec. 5-HT₂)
40
agoniści rec. 5-HT₁A - przedstawiciele
* buspiron
| * flibanseryna (także częściowy agonista 5-HT₂A i D4)
41
Buspiron
* agonista rec. 5-HT₁A
| * stosowany jako lek przeciwlękowy
42
Flibanseryna
* agonista rec. 5-HT₁A
* także częściowy agonista 5-HT₂A i D4
* moduluje przekaźnictwo noradrenergiczne i dopaminergiczne w OUN
* leczenie zespołu obniżonego popędu płciowego u kobiet
43
agoniści rec. 5-HT₁B/D - przedstawiciele
```
= tryptany
• sumatryptan
• eletryptan
• ryzatryptan
• zolmitryptan
• almotryptan
• flowatryptan
• naratryptan
```
44
Tryptany
* agoniści rec. 5-HT₁B/D
* selektywnie zwężają naczynia krwionośne głowy i hamują proces zapalenia neurogennego
* przerwanie ostrego napadu migreny
45
Alkaloidy sporyszu w migrenie - przedstawiciele
* ergotamina
| * dihydroergotamina
46
Alkaloidy sporyszu - agoniści receptora 5-HT₁ - wskazania
* profilaktyka i leczenie napadów migreny
| * nie tak skuteczne jak tryptany
47
Receptor 5-HT₂
* metabotropowy (białko Gq)
* lokalizacja: mózg, mięśniówka gładka, płytki krwi, dno żołądka i naczynia oponowe
* efekt pobudzenia: wzrost przekaźnictwa nerwowego i skurcz naczyń
48
Antagoniści rec. 5-HT₂ - przedstawiciele
* pizotyfen
* cyproheptadyna
* metysergid
* alkaloidy sporyszu
49
Antagoniści rec. 5-HT₂ - wskazania
profilaktyka migreny
50
Receptor 5-HT₃
* jedyny jonotropowy spośród receptorów serotoninowych
* lokalizacja: w ośrodku wymiotnym OUN
* efekt pobudzenia: nudności i wymioty
51
Antagoniści rec. 5-HT₃ - przedstawiciele
* setrony (ondanserton, tropiserton, graniserton, palonoserton i dolaserton)
* metoklopramid (wzmaga motorykę przewodu pokarmowego, blokuje też rec. D₂)
52
Sertony - wskazania
silne leki przeciwwymiotne stosowane w wymiotach indukowanych chemioterapią onkologiczną i radioterapią
53
Receptor 5-HT₄
* metabotropowy (białko Gs)
* lokalizacja: obwodowy układ nerwowy, przewód pokarmowy i serce
* efekt pobudzenia: wzrost motoryki przewodu pokarmowego, tachykardia i pobudzenie czynności neuronów
54
Agoniści rec. 5-HT₄ - przedstawiciele
selektywny agonista cyzapryd → wzmaga motorykę przewodu pokarmowego
55
Migrena
* przewlekły i nawracający, pojawiający się w sposób napadowy, często występujący jednostronnie ból głowy
* najczęstsza przewlekła choroba neurologiczna
56
Najważniejsze receptory w patogenezie migreny
* rec. 5-HT₁B w mięśniach gładkich wewnątrzczaszkowych naczyń krwionośnych → skurcz naczyń w trakcie napadu
* rec. 5-HT₁D w presynaptycznych zakończeniach włókien nerwowowych → regulują wydzielanie mediatorów bólowych i zapalnych
57
Przerywanie i łagodzenie ataków migreny - leki
* tryptany
* alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)
* NLPZ
* leki przeciwwymiotne
* leki uspokajające
58
Profilaktyka napadów migreny - leki
* antagoniści rec. 5-HT₂
* β-blokery bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej
* leki przeciwpadaczkowe
* antydepresanty
* blokery kanałów wapniowych
59
Tryptany stosowane do przerywania i łagodzenia napadów migreny - przedstawiciele
* sumatryptan
* eletryptan
* ryzatryptan
* zolmitryptan
* almotryptan
* flowatryptan
* naratryptan
60
Tryptany - działania niepożądane
* przejściowe mrowienia
* uczucie zimna
* bóle
* odczuwanie ciężaru, ucisku i ciasnoty w obrębie różnych okolic ciała (szczególnie w klatce piersiowej oraz szyi)
* uderzenia gorąca
* stany zamroczenia lub zawroty głowy
* uczucie zmęczenia, senność
* zaburzenia widzenia
* krótkotrwałe skoki ciśnienia
* skurcz naczyń wieńcowych serca
61
NLZP w migrenie
* kwas acetylosalicylowy, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, paracetamol
* hamują powstawanie PG (mediatorów bólowych i zapalnych)
* przerywanie i łagodzenie napadu
62
Leki p-wymiotne w migrenie - przedstawiciele
* metoklopramid
* tietylperazyna
* domerydon
* prochlorperazyna
63
Leki uspokajające w migrenie - przedstawiciele
* hydroksyzyna
| * diazepam
64
Antagoniście receptora 5-HT₂ w migrenie
* pizotyfen, metysergid, cyproheptadyna, iprazochrom
| * profilaktyka migreny
65
β-blokery w migrenie
* β-blokery bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej
* propranolol, metoprolol, atenolol, nadolol
* profilaktyka migreny
66
Leki p-padaczkowe w migrenie
* kwas walproinowy
* krbamazepina
* profilaktyka migreny
67
Antydepresanty w migrenie
* wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójcykliczne antydepresanty
* wpływają na działanie serotoniny w OUN
* profilaktyka migreny
68
Blokery kanałów wapniowych w migrenie
* flunaryzyna, werapamil
* zapobiegają kurczeniu się naczyń krwionośnych
* profilaktyka migreny
69
Biosynteza bradykininy
α₂-globulina → bradykinina
synteza: kalikreiny (proteazy serynowe znajdujące się w pocie, ślinie i wydzielinach gruczołów egzokrynnych)
rozkład: kininazy I i II
70
Kininaza II
* konwertaza angiotensyny (ACE)
| * jej zahamowanie prowadzi do zwiększenia stężenia bradykininy i zmniejszenie stężenia angiotensyny II
71
Bradykinina w organizmie - kiedy powstaje?
* zapalenie
* uraz
* oparzenie
* wstrząs
* reakcja alergiczna
* odpowiada za pobudzenie bólowe zakończeń nerwów czuciowych
72
Aprotynina
* swoisty inhibitor proteaz serynowych
* hamuje układ fibrynolityczny (przez unieczynnienie plazminy)
* hamuje układ kininotwórczy (przez zablokowanie kalikreiny)
* była stosowana jako lek zapobiegający krwawieniom po operacyjnych - wycofana
73
Ekalantyd
* inhibitor kalikreiny (hamuje powstawanie bradykininy)
| * stosowany w leczeniu ostrych napadów w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym Quinckego
74
Receptory bradykininowe - grupy
* rec. B₁
| * rec. B₂
75
Receptor B₁
* receptor metabotropowy (transdukcja sygnału jest nie poznana)
* lokalizacja: syntetyzowany de novo w tkankach objętych procesem zapalnym
* aktywacja receptora: zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ → ostra lub przewlekła odpowiedź zapalna tkanki
76
Receptor B₂
* receptor metabotropowy (białko Gq i Gi)
* lokalizacja: konstytutywnie w większości tkanek
* aktywacja receptora: zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ i jednocześnie spadek cAMP → aktywacja endotelialnej syntazy tlenku azotu, uwalnianie prostacykliny i tkankowego aktywatora plazminowego
77
Ikatybant
* selektywny antagonista rec. B₂
| * stosowany w leczeniu ostrych napadów w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym Quinckego
78
Biosynteza angiotensyny
angiotensyna I → angiotensyna II
enzym: ACE
79
Receptory angiotensynowe - rodzaje
* rec. AT₁
| * rec. AT₂
80
Receptory AT₁
* klasyczne receptory angiotensynowe
| * receptory metabotropowe (białko Gq)
81
Receptory AT₂
* obecne w życiu płodowym, w niewielkiej ilości w dojrzałych tkankach
* pobudzenie: zwiększone wytwarzanie NO i otwarcie kanałów potasowych oraz hamowanie aktywności kanałów wapniowych typu T → efekt hipotensyjny, natiuretyczny i antyproliferacyjny (przeciwstawny do działania rec. AT₁)
82
AT II - działanie
* bezpośredni silny skurcz naczyń krwionośnych (40x silniej niż NA)
* wzrost uwalniania NA z synapsy współczulnej
* zwiększenie produkcji aldosteronu w korze nadnerczy
* wzrost wydzielania wazopresyny
* pobudzenie ośrodka pragnienia
* przebudowa mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych
* działanie arytmogenne
* hamowanie wydzielania reniny
* obkurczenie mięśniówki gładkiej naczyń doprowadzających krew do kłębuszków nerkowych → zmniejszenie frakcji kłębuszkowej
* pobudzenie resorpcji zwrotnej sodu w cewkach nerkowych
* silne działanie prozapalne
* działanie promiażdżycowe (aterogenne)
83
Przebudowa mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych - AT II
* rozrost komórek tkanki łącznej
* może prowadzić do spadku frakcji wyrzutowej serca (zanik mięśniówki kurczliwej i zastąpienie jej tkanką łączną)
* podobne działanie: aldosteron
84
Renina - uwalnianie
* z aparatu przykłębuszkowego nerki
* w odpowiedzi na: spadek ciśnienia tętniczego krwi; zmniejszenie stężenia sodu we krwi; pobudzenie receptorów adrenergicznych β₁ aparatu przykłębuszkowego
85
Renina - działanie enzymatyczne
angiotensynogen osocza → angiotensyna I
86
Bezpośredni inhibitor reniny
* aliskiren
| * stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego
87
Aldosteron - działanie
nasila produkcje pompy sodowo-potasowej w komórkach cewki nerkowej → zwiększa się stężenie sodu w osoczu i zmniejsza potasu (wychwyt zwrotny sodu z moczu do krwi, a wyrzut jonów potasu z krwi do moczu)
88
NEP
* neprylizyna = obojętna endopeptydaza
* główny enzym rozkładający przedsionkowy peptyd natuiretyczny (ANP), mózgowy peptyd natiuretyczny (BNP) i peptyd natiuretyczny typu C (CNP)
89
ACE2
* homolog ACE
* odszczepia tylko jeden aminokwas z peptydów
* bierze udział w tworzeniu AT-(1-7)
90
Leki hamujące NEP
* kandoksatryl i sakubitryl
| * zwiększają stężenie ANP (korzystne) i hamują powstawanie AT-(1-7) (niekorzystne)
91
Podział inhibitorów ACE ze względu na cechy farmakokinetyki:
* bezpośrednio działające: kaptoprylm alacepryl, moweltypryl
| * prekursory leków: benzapryl, chinapryl, cylazapryl, enalapryl, fozynopryl, peryndopryl, ramipryl, tandolapryl
92
Podział inhibitorów ACE ze względu na powinowactwo do krążącej i tkankowej frakcji ACE
* inhibitory osoczowe: kaptopryl, enalapryl, cylazapryl, benazepryl
* inhibitory tkankowe: chinapryl, fozynopryl, peryndopryl, ramipryl, trandolapryl
93
Osoczowe inhibitory ACE
* kaptopryl, enalapryl, cylazapryl, benazepryl
* hamują krążącą frakcję ACE
* wskazania klasyczne: nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca
94
Tkankowe inhibitory ACE
* chinapryl, fozynopryl, peryndopryl, ramipryl, trandolapryl
* wysoce lipofilne, obdarzone zdolnością penetracji tkankowej
* hamują tkankowe układy ACE
* wskazania nowe: choroba niedokrwienna serca, zapobieganie powikłaniom cukrzycy, powikłaniom zatorowo-zakrzepowym i niedokrwiennym udarom mózgu
95
Inhibitory ACE - wskazania
* nadciśnienie tętnicze
* przewlekła niewydolność krążenia
* leczenie zawału mięśnia sercowego
* nefropatia cukrzycowa
* leczenie stabilnej choroby wieńcowej
96
Inhibitory ACE - nadciśnienie tętnicze
* leki pierwszego rzutu w monoterapii
* składnik leczenia skojarzonego w nadciśnieniu ciężkim
* ostrożności podczas terapii wymagają: upośledzenie funkcji nerek i stany niedobory sodu
97
Inhibitory ACE - przewlekła niewydolność krążenia
* obniżenie obciążenia następczego (afterload)
* hamowanie osi RAA (która jest aktywowana katecholaminemią towarzyszącą przewlekłej niewydolności)
* działanie antyarytmiczne
98
Inhibitory ACE - zawał mięśnia sercowego
* przepisywany w 1. dobie od ostrego zawału (jeśli nie ma przeciwwskazań)
* podawany z kwasem acetylosalicylowym, β-blokerem i statyną
* przeciwdziała niekorzystemu remodelingowi po zawale (może prowadzić do wtórnej niewydolności)
99
Inhibitory ACE - nefropatia cukrzycowa
* zmniejszają albuminurię
* obniżają ciśnienie wewnątrznerkowe
* poprawiają filtrację kłębuszkową
* poprawiają tolerancję węglowodanów
* duże znaczenie w nefropatii cukrzycowej
100
Inhibitory ACE - stabilna choroba wieńcowa
stabilizują blaszkę miażdżycową
101
Inhibitory ACE - działanie plejotropowe
korzystny wpływ na śródbłonek naczyń, nie wynikający bezpośrednio z ich działania, a ze zwiększenia stężenia bradykininy → działając na rec. B₂ powoduje stymulacje eNOS
102
Inhibitory ACE - przeciwwskazania
* obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy do jedynej nerki
* choroby nerek o podłożu autoimmunologicznym (zwłaszcza kolagenozy ze zmianami naczyniowymi)
* ciężka niewydolność nerek
* neuropatia
* ciąża
103
Inhibitory ACE - działania niepożądane
* duży spadek ciśnienia tętniczego krwi po pierwszej dawce
* suchy kaszel (wzrost stężenia bradykininy w oskrzelach)
* obrzęk Quinckego
* zaburzenia smaku
* pokrzywka alergiczna
* neutropenia
* hiperkaliemia
* białkomocz
* niewydolność nerek
* działanie teratogenne na płód
104
Inhibitory ACE - dawkowanie
* przed wdrożeniem leczenia powinno się określić stopień niewydolności nerek i stan gospodarki wodno-elektrolitowej oraz skontrolować ciśnienie tętnicze krwi
* od małej dawki, zwiększając ją stopniowo
* nie wolno łączyć inhibitorów ACE z solami potasowymi lub lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas
* podczas leczenia, zwłaszcza osób z chorobami nerek, zaleca się badanie stężenia i klirensu kreatyniny
105
Blokery receptora AT₁ - przedstawiciele
```
= sartany
• losartan
• walsartan
• irbesartan
• eprosartan
• telmisartan
• kandesartan
• olmesartan
• fimasartan
```
106
Blokery receptora AT₁ - wskazania
* nadciśnienie tętnicze
* przewlekła niewydolność krążenia
* leczenie zawału mięśnia sercowego
* nefropatia cukrzycowa
* leczenie stabilnej choroby wieńcowej
* zapobieganie migotaniu przedsionków
* zapobieganie udarom niedokrwiennym mózgu
* hamowanie dylatacji aorty w zespole Marfana
107
Skojarzone leczenie blokerami receptora AT₁ i inhibitorami ACE - korzyści w leczeniu zespołu metabolicznego
* wpływają na zmniejszanie insulinooporności
* niektóre oddziałują agonistycznie na receptory PPAR-γ
* neutralny wpływ na przemianę węglowodanową i lipidową
* zmniejszają częstość występowania nowych przypadków cukrzycy
* działanie nefroprotekcyjne (zmniejszają mikroalbuminurię u chorych na cukrzycę typu II)
108
Endotelina 1 - co ją wytwarza?
śródbłonek naczyniowy (endothelium)
109
Endoteliny i ich receptory - etiopatogeneza chorób
* choroba niedokrwienna serca
* niewydolność serca
* nadciśnienie płucne
110
Antagoniści receptorów endotelinowych:
* bozentan, sytaksentan i ambryzentan
| * leczenie nadciśnienia płucnego
111
Antagoniści receptorów endotelinowych - działania niepożądane
* hepatotoksyczność (przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, marskość i niewydolność wątroby)
* teratogenność
* zależne od dawki zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i erytrocytów
* kołatanie serca
* bóle głowy
* obrzęki kończyn dolnych
112
Receptory endotelinowe - rodzaje
* ET A
| * ET B
113
Receptory endotelinowe typu A
* komórki mięśni gładkich naczyń
| * pośredniczą w działaniu naczynioskurczowym
114
Receptory endotelinowe typu B
* komórki śródbłonka
* pośredniczą w działaniu wazodylatacyjnym na drodze stymulacji eNOS
* subpopulacja ET B na komórkach mięśni gładkich uczestniczy w wazokonstrykcji łożyska płucnego, wieńcowego i krezkowego
115
Antagoniści receptora AT i inhibitory ACE - aktywność reninowa osocza
Antagoniści receptora AT: ↑
Inhibitory ACE: ↑
116
Antagoniści receptora AT i inhibitory ACE - aktywacja rec. AT₁
Antagoniści receptora AT: ⇊
Inhibitory ACE: ↓
117
Antagoniści receptora AT i inhibitory ACE - aktywacja rec. AT₂
Antagoniści receptora AT: ↑
Inhibitory ACE: ↓
118
Antagoniści receptora AT i inhibitory ACE - stężenie AT II w surowicy
Antagoniści receptora AT: ↑
Inhibitory ACE: ↓
119
Antagoniści receptora AT i inhibitory ACE - stężenie bradykininy
Antagoniści receptora AT: bez wpływu
Inhibitory ACE: ↑
120
Antagoniści receptora AT i inhibitory ACE - stężenie AT-(1-7)
Antagoniści receptora AT: ↑
Inhibitory ACE: ↑
121
Antagoniści receptora AT i inhibitory ACE - stężenie aldosteronu i wazopresyny
Antagoniści receptora AT: ↓
Inhibitory ACE: ↓
122
Puryny wchodzące w skład kwasów nukleinowych:
adenina i guanina
123
Adenozyna
* autakoid purynowy
* działa na receptory A₁ i A₂
* stosowana jako lek antyarytmiczny
124
Receptory dla adenozyny
receptory A₁ (Gi) i A₂ (Gs)
125
Dipirydamol - działanie
* inhibitor PDE → ↑cAMP w płytkach krwi → hamowanie agregacji
* bloker transportera adenozyny → ↑ stężenia adenozyny przy receptorach w naczyniach krwionośnych (niebezpieczna interakcja)
* agonista receptora dla prostacykliny → ↑cAMP w płytkach krwi
126
Dipirydamol - zastosowanie
• w chorobach krążenia mózgowego
127
Receptory na płytkach krwi dla ADP:
* P2Y₁ - metabotropowy (białko Gq)
* P2Y₁₂ - metabotropowy (białko Gi)
* P2X₁ - jonotropowy (kanał wapniowy)
128
Punkt uchwytu dla tienopirydyn
receptor P2Y₁₂
129
Tienopirydyny - przedstawiciele
* tiklopidyna
* klopidogrel
* prasugrel
* elinogrel
130
Receptor P2Y₁ w agregacji płytek
* ADP jest silnym czynnikiem indukującym agregację
* agregacja zapoczątkowana jest przez połączenie ADP z rec. P2Y₁
* następnie wzmacniana przez rec. P2Y₁₂
131
Tienopirydyny - działanie
• właściwym lekiem jest metabolit wątrobowy → pełne działanie pojawia się po pewnym czasie i utrzymuje się przez wiele dni po zaprzestaniu podawania leku
• selektywne i nieodwracalne hamowanie rec. P2Y₁₂ na płytkach krwi
• upośledzenie aktywacji receptora dla fibrynogenu (GP IIb/IIIa)
• efekty:
∙ hamowanie agregacji płytek krwi
∙ opóźnianie obkurczania się zakrzepu
∙ przedłużanie czasu krwawienia
132
Tiklopidyna
* tienopirydyna
* lek przeciwpłytkowy
* wymaga aktywacji w wątrobie
* zaczyna działać po 3-5 dniach
133
Tiklopidyna - działania niepożądane
zakrzepowa plamica małopłytkowa = TTP = zespół Moschcowitza
134
Klopidogrel
* tienopirydyna
* lek przeciwpłytkowy
* wymaga aktywacji w wątrobie
* zaczyna działać po kilku godzinach
135
Klopidogrel - działania niepożądane
* ciężka neutropenia
* krwawienie z pp, z nosa
* hematuria
* krwawienie w miejscu podania leku
* krwotok śródczaszkowy
136
Klopidogrel - zatrucie
* nie ma swoistego antidotum
* gdy konieczna szybka korekta przedłużonego czasu krwawienia, efekt działania klopidogrelu może odwrócić przetoczenie masy płytkowej
137
Prasugrel
* tienopirydyna III generacji
* lek przeciwpłytkowy
* wymaga aktywacji w wątrobie
* farmakokinetyka lepsza od klopidogrelu
138
Kangrelor
* lek przeciwpłytkowy nie należący do tienopirydyn
* analog ATP, odwracalny antagonista
* podawany dożylnie
* krótko działający
139
Tykagrelor
* lek przeciwpłytkowy nie należący do tienopirydyn
* odwracalny antagonista P2Y₁₂
* podawany doustnie
* nie wymaga aktywacji w wątrobie
* działa szybciej i skuteczniej niż klopidogrel
140
Biosynteza NO
L-arginina → NO
enzym: syntaza tlenku azotu
141
Niedobór tlenku azotu - choroby
* nadciśnienie tętnicze
* nadciśnienie płucne
* rzucawka okołoporodowa
* miażdżyca
* zaburzenia erekcji
142
Nadmiar tlenku azotu - choroby
* wstrząs endotoksyczny
* padaczka
* pourazowe uszkodzenie OUN
* degeneracja siatkówki
* RZS
143
NOS - czego wymaga do działania?
* substratów: argininy i tlenu
| * kofaktorów: NADPH, FAD, BH4
144
NOS - izoformy
* NOS-1 = nNOS = neuronalna
* NOS-2 = iNOS = indukowalna
* NOS-3 = eNOS = endotelialna
145
NOS-1 - aktywacja
* aktywacja przez zwiększenie śródkomórkowego stężenia jonów wapnia
* efekt: produkcja niewielkich ilości NO
146
NOS-1 - występowanie
* enzym konstytutywny
| * w neuronach
147
NOS-1 - funkcja
* neurotransmisja w OUN
| * wydzielana w neuronach nitrergicznych, które unerwiają ciała jamiste
148
NOS-2 - występowanie
* enzym indukowalny (powstaje de novo w sytuacjach pobudzenia)
* w makrofagach i komórkach mięśni gładkich
149
NOS-2 - indukcja
* indukcja przez cytokiny (TNF-α, IL-1) i endotoksyny bakteryjne (LPS)
* efekt: produkcja dużych ilości NO
150
NOS-2 - funkcja
rola w reakcjach zapalnych
151
NOS-3 - występowanie
* enzym konstytutywny
| * w komórkach śródbłonka naczyniowego
152
NOS-3 - aktywacja
* aktywacja przez przez zwiększenie śródkomórkowego stężenia jonów wapnia
* efekt: produkcja niewielkich ilości NO
153
NOS-3 - funkcja
regulacja stanu napięcia naczyń krwionośnych
154
eNOS - interakcje
aktywacja eNOS uzależniona jest od interakcji z:
• kaweoliną 1 → hamuje aktywność eNOS
• kalmoduliną (pod wpływem wapnia odszczepia od kaweoliny 1 eNOS) → aktywuje eNOS
155
ADMA
* asymetryczna dimetyloarginina
* endogenny kompetytywny inhibitor eNOS
* wzrost stężenia → rozwój miażdżycy
156
NO - reakcje z jonami
• reaguje gwałtownie z O₂- → bardzo toksyczny anion nadtlenoazotynowy (ONOO-)
157
Czynniki aktywujące eNOS
* bradykinina
* ACh
* histamina
* 5-HT
* trombina
* substancja P
* shear stress (naprężenie styczne naczynia, siła ścinająca)
158
Substancja P
* należy do neuropeptydowej rodziny tachykinin
* syntetyzowana i uwalniana z włókien nerwowych peptydergicznych
* występuje w OUN i ObUN
* odpowiada za rozszerzenie naczyń krwionośnych, wzrost przepuszczalności śródbłonka i wynaczynianie
159
NO - reakcje ze składnikami krwi
* NO może być przenoszony na odległość przez hemoglobinę
* gwałtownie reaguje z hemem (10 000 razy większe powinowactwo niż do tlenu)
* może się łączyć z hemoglobiną przez cysteiowe grupy siarczkowe → S-nitrozohemoglobina bierze udział w regulacji ciśnienia krwi
160
Mechanizm działania NO
dyfuzja przez błony do mięśniówki naczyń →
→ utworzenie szóstego wiązania koordynacyjnego z Fe²⁺ w pierścieniu hemowym cyklazy guanylowej →
→ produkcja cGMP przez cyklazę guanylową →
→ aktywacja kinazy białkowej G → rozkurcz mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych
161
Aktywacja kinazy białkowej G:
∙ stymulacja fosfatazy łańcuchów lekkich miozyny → defosforylacja
∙ hamowanie wypływu Ca²⁺ z ER przez blokowanie receptorów dla IP3
∙ stymulacja wypływu Ca²⁺ z komórki
→ rozkurcz mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych
162
Donory tlenku azotu - przedstawiciele
* bezpośrednie: molsydomina, nitroprusydek sodu
| * pośrednie: nitrogliceryna, nitraty (azotany)
163
Molsydomina
* bezpośredni donor tlenku azotu
* nie są konieczne reduktazy ani kofaktory (w przeciwieństwie do azotanów)
* zastosowanie: zapobieganie bólom wieńcowym podczas przerwy w podawaniu azotanów (która ma zapobiec wystąpieniu tolerancji)
164
Nitroprusydek sodu
* bezpośredni donor tlenku azotu
* lek ten rozkłada się na świetle
* stosowany do szybkiego zbijania CTK w przełomie nadciśnieniowym
165
Nitroprusydek sodu - działania niepożądane
* nudności, wymioty
* kurcze mięśni
* zatrucie cyjankami i tiocyjankami (rodankami)
166
Tlenek azotu - wskazania
podawany wziewnie w terapii nadciśnienia płucnego (zwłaszcza u dzieci) lub ARDS
167
Arginina
* substrat NO
| * stosowana w leczeniu chromatania przestankowego kończyn dolnych oraz objawów rzucawki okołoporodowej
168
Ciała jamiste - unerwienie
neurony nitrergiczne = na ich końcu uwalniany jest NO
169
Enzym rozkładający cGMP w neuronach nitrergicznych
fosfodiesteraza typu 5 (PDE5) → jej zahamowanie będzie potęgowało działanie NO
170
Selektywne inhibitory PDE5 - przedstawiciele
* syldenafil (Viagra)
* tadalafil
* wardenafil
171
Selektywne inhibitory PDE5 - mechanizm działania
* podobieństwo strukturalne do cGMP
| * hamowanie PDE5 → hamowanie rozkładu cGMP → ↑cGMP → rozkurcz mięśniówki naczyń krwionośnych
172
Selektywne inhibitory PDE5 - wskazania
* zaburzenia erekcji
| * nadciśnienie płucne
173
Śródbłonek - rola
* jeden z podstawowych czynników decydujących o ciśnieniu krwi, jej przepływie i potencjale naczyniorozszerzającym naczyń
* produkuje czynniki zapobiegające agregacji płytek i krzepnięciu krwi
174
Czynniki zapobiegające agregacji płytek i krzepnięciu krwi produkowane przez śródbłonek
* prostacyklina (PGI2)
* tlenek azotu (NO•)
* tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)
* ADP-aza (CD39)
* inhibitor ścieżki krzepnięcia aktywowanej przez czynnik tkankowy (TFPI)
* trombomudulina (punkt uchwytu dla trombiny → zmienia ją z silnie prozakrzepowej substancji w przeciwzakrzepową)
175
Czynniki prowadzące do dysfunkcji śródbłonka:
* LDL
* cukrzyca
* wolne rodniki
* nadciśnienie tętnicze
* palenie papierosów
* otyłość
* duże stężenie homocysteiny we krwi
* przewlekłe infekcje
→ stres oksydacyjny → osłabienie produkcji czynników zapobiegających agregacji płytek i krzepnięciu krwi przez śródbłonek
176
Oksygenaza hemowa - katalizowana reakcja
hem → biliwerdyna + CO + Fe²⁺
177
HO-1
* izoforma indukowalna, bardziej aktywna
* fizjologicznie występuje w narządach odpowiedzialnych za tworzenie i usuwanie erytrocytów
* może pojawić się w dowolnej komórce jądrzastej w sytuacjach stresu komórkowego
178
HO-2
```
• izoforma konstytutywna, mniej aktywna
• największe stężenie w:
∙ jądrach
∙ mózgu
∙ wątrobie
∙ ścianie jelit
∙ ścianie naczyń krwionośnych
```
179
CO - działanie
• modulacja aktywności enzymów (wiąże się z hemem hemoprotein i resztami histydyny niektórych białek)
• neurotransmisja
• neuromodulacja
• rozkurcz mięśniówki naczyń
• odwracanie skutków stresu komórkowego:
∙ hamowanie produkcji cytokin prozapalnych
∙ modulacja aktywności enzymów zapalnych
∙ regulacja aktywności komórek zapalnych, mięśni gładkich i tkanki łącznej
180
H₂S - działanie
* neuromodulacja
* neuroprotekcja
* rozkurcz mięśniówki naczyń
* wzmaganie rozkurczowego działania NO
181
Enzym katalizujący powstawanie H₂S w organizmie
β-syntaza cystationiny lub γ-liaza cystationiny
182
β-syntaza cystationiny
* obecna głównie w mózgu
| * cysteina → H₂S
183
γ-liaza cystationiny
* obecna w układzie krążenia
| * cystyna → H₂S
