Antineoplastici nuova generazione Flashcards
Strategia
Cronicizzare patologia: cercare di diventare amici del nemico e impedire sviluppo M+ attraverso terapia cronica che non uccide Cell k
Si cercano ag espressi solo da cell k o in modo comunque prevalente.
💡Esistono farmaci efficaci nei confronti delle cellule endoteliali (❌ tyr k - mAb) che ❌ neoangiogenesi - -> affamare il tumore (non ancora efficace terapeuticamente, usati per maculopatia degenerativa)
Principali categorie
-
❌ tyr k - - > analoghi a ASA, amiodarone come massa, dimensioni ecc.
RIVOLUZIONE COPERNICANA: prima si è studiato a livello cristallografico il sito del recettore e POI si è sintetizzata la molecola.
La tasca del recettore è filogeneticamente conservata (intra - interspecie): la specificità del farmaco è labile perché vengono interessati più recettori - - > uso in più istotipi tumorali.- IMATINIB, GEFITINIB, ERLOTINIB, SORAFENIB (k fegato), DASATINIB
- MAb (oggi esistono anche i nanocorpi che penetrano meglio la massa neoplastica) proteine che riconoscono e si legano specificatamente ad ag grazie a Fc specie specifico
- prima usati solo in AP a scopo diagnostico, < criceti o 🐭 (proteine eterologhe)
- ⬆️⬆️💰
- no 🫦 ma ev (sono proteine, sarebbero digerite)
- delicati, conservate in frigo prestando attenzione a pH e T
Ab - TIPI e SINTESI
- murino (NON usato in clinica) - OMAB
- chimerico ✂️con papaina e sostituzione Fc con Fc umano - XIMAB
- umanizzato solo parti ipervariabili sono murine - ZUMAB
- umano uso virus e libraries - UMAB
- Identifico ag bersaglio
- Clono gene che codifica per c-DNA (ottenuto da RNA con RT), solo esoni
- Inserimento 🧬 in plasmide
- ✝️ 🦠 e mantenimento solo di proteine plasmidiche
- Purificazione proteina
- Inoculo ag in mammifero -> immunizzazione -> prelievo milza per isolare cell che producono ab contro ag inoculato
- Piastra di coltura: IBRIDOMA -> produzione massiva di Ab con due nuclei, uno per essere immortale e uno per sintesi Ab
Meccanismo azione mAb
- mAb anti recettore
- mAb anti ligando (molto spesso infatti 1 ligando endogeno lega più recettori, es VEGF)
- ❌ tyrk dal lato intracitoplasmatico (ma questa azione è svolta meglio da inibitori tyrk che superano meglio membrana plasmatica essendo più piccoli)
- mAb coniugati a tossine o radioisotopi ▶️ radioterapia mirata
Esempi
- ABCIXIMAB ▶️❌ GPIIb /IIIa
- BEVACIZUMAB ❌ VEGF
- CETUXIMAB ❌ EGFR
- DENOSUMAB ❌ RANK L (su osteoclasti, uso per osteoporosi, metastasi ossee)
- RITUXIMAB ❌ CD20
- TRASTUZUMAB ❌ ErbB2
IMATINIB (glivec)
❌ recettori tyrk (BCR-ABL, cKIT)
Sintetizzato per essere specificatamente attivo nei confronti del recettore tyrk mutato in k con cromosoma Philadelphia
USO
- LMC BCRABL+
- LLA
- GIST e k M+ cKIT+
⬆️ biodisp 🫦 - - > non necessaria 🏥 (≠mAb)
Induttori enzimatici CYP3A4
ADR (bassa incidenza, ~ 20%):🤒, dispnea, 🩸nelle💩, ittero, sintomi ICC, ⬆️ peso improvviso, mielodepressione
Molecole ~ glivec
- DASATINIB legato ⬆️⬆️⬆️ a PP, E 💩
- NILOTINIB
RITUXIMAB
Indicazioni LNH (in associazione a CHOP), LLC, AR (a basso dosaggio). Usato poco oggi, scarsa efficacia.
PD
MAb IgG1 ❌ CD20 su linfociti preB e B maturi, media ADCC e CDC (complemento)
📄Malattie autoimmuni tra le indicazioni, cardiotox
ADR mAb
- All’infusione (>50%)
- Ematotox
- Rxn 🫀20%
- Eventi 🧠
- Disordini GI
CETUXIMAB
Indicazioni
- ca colon retto EGFR+ e KRASwt (trasduzione di EGFR)
- ca cell squamose testa collo
PD IgG1 Chimerico che ❌ EGFR e ne induce internalizzazione anche in assenza di ligandi.
Media ADCC
PK T I infusione 120 min , poi 60 min (Vmax 10mg/min)
‼️ ADR cutanee es dermatiti >80% (dose limitante), ⬆️ AST, ALT, 💩🤢🤮
neutropenia e leucopenia se associato a platino
TRASTUZUMAB (herceptin)
Indicazioni ca mammella M+ HER2+; il trattamento è a vita a meno che si selezioni un clone non HERB2+. Usato anche per ca mammella in fasi iniziali (dopo chiru o in associazione a chemio neoadiuvante o adiuvante) e adenoca gastrico M+ con iperespressione HER2+
PD
Ab IgG1 umanizzato per subdominio IV extra cell di HER2. Media ADCC.
PK
Somm ev 90 min per dose carico, poi 30 min
ADR
- ⬆️ letargia, linfedema, dolore orofaringeo
- IC anche fatale
- rxn a infusione
- ematotox
- eventi 🫁
BEVACIZUMAB
Indicazioni
- ca M+ colon retto, mammario HER2-, rene (combinazione con IFNalfa2), ca 🫁 non a piccole cell M+
- maculopatia degenerativa (il 💊 ritarda la degenerazione dovuta a neoangiogenesi che può portare a cecità)
PD IgG1 mediatore di ADCC, ❌ ligandi VEGF
‼️ approccio angiogenetico per k non ecclatante
ADR
- TEP e alterazioni crasi ematica, cardiotox
ALEMTUZUMAB
Indicazioni elettivo LLC a cell B
PD IgG1 Kappa che ❌ CD52 (linfociti T, B, monociti, macrofagi)
📄 non 🫦, non causa spesso cardio-neurotox - NON vero che tox dose limitante è leucopenia
BORTEZOMIB (velcade)
- non appartiene a nessuna delle due categorie -
Indicazioni elettivo per MIELOMA MULTIPLO (in monoterapia o combinazione con MELFELAN e prednisone)
PD ❌ reversibile del proteasoma (❌ attività chimotripsina simile del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi)
PK
⬆️ legame PP
M CYP3A4
T/2 40-190h
mAb non coniugati - cosa inducono?
- ADCC
- CDC
- apoptosi
MAb coniugati
- IBRUTIMOMAB TIUXETAN mAb per LNH cell B, coniugato a isotopo radioattivo a base di ittrio 90
- BRENTUXIMAB VEDOTIN mAb antiCD30 + antimicrotubulare monometilauristatina E, per LH
NANOANTICORPI 🐫 (< siero di dromedario: durante studio separazione proteine sono state identificate bande a peso molecolare inatteso)
Serendipity: scoperti a Bruxelles
Scoperta nella fam camelidi di sottoclasse di IgG privi di catene leggere ▶️sono piccoli (95kDa invece di 150). La porzione che riconosce ag non nasce da regioni variabili catene leggere e pesanti, ma da dominio variabile unico. Il solo VHH è di 15kDa ed è il più piccolo dominio proteico in grado di legare ag in natura.
Morfologia: convesso, lega cavità e fessure tra cui siti catalitici enzimi (≠mAb che riconoscono solo superfici piane)
- ⬇️ ingombro sterico
- riconoscono epitopi non facilmente accessibili ad altri ab (miglior penetrazione tissutale), facile manipolazione genetica e inserimento geni codificanti per nanobodies in batteri - - > moltiplicazione su terreno coltura.
- ⬆️ solubilità e stabilità chimica fisica
- ✅🧠
- bassa tox e rapida clearance renale
➡️➡️ applicazioni diagnostiche (imaging) e terapeutiche: usati come vettori di radioisotopi e tossine. [FASE 2]
Le library si ottengono oggi senza dover sacrificare i cammelli: dopo averli immunizzati si prelevano linfociti da sangue periferico.
Bersaglio NIVOLUMAB
PD1 regolatore negativo delle cellule T, mentre PDL1 (legato da AVELUMAB) si trova su altre cell SI e molte cell k ed è in grado di legare PD1 spegnendo risposta immunitaria e capacità di rispondere a k
(Immunoterapia)
Indicazioni melanoma, NSCLC, carcinoma cell renali
PD IgG4 che blocca interazione PD1-PDL1 potenziando risposte cell T e secrezione cyt
BERSAGLIO IPILIMUMAB
CTLA4
PANITUMUMAB 🥖
Indicazioni trattamento k colon retto M+ Ras wt in prima linea in associazione con FOLFOX (acido folinico, 5FU, oxaliplatino) o FOLFIRI (acido folinico, 5FU, irinotecano)
PD
IgG2 che a dosaggi terapeutici si lega a EGFR, proteina TM che appartiene a fam. di recettori tyrK, e inibisce autoP indotta da ligando. Panitumumab comporta internalizzazione recettore, ❌ crescita cell, apoptosi, ⬇️ IL8 e VEGF.
- EGFR promuove crescita nei tessuti epiteliali normali
ADR
- rxn dermatologiche e tox tessuti molli
- complicanze polmonari
- disturbi elettrolitici
- rxn correlate a infusione
