Antineoplastici Flashcards
Cisplatino
Ancora usato per carcinoma testicolo -> remissione nel 99%
Scoperta torinese
Farmaci antineoplastici
🏛️Storia
Idea trattamento chimico tumori < gas mostarda (alchilanti) Goodman e Gilman - - > 💣alchilanti e vescicanti. Citotox e aplasia midollare per Cell a ⬆️ tasso replicativo (strato basale e precursori midollari).
I chemioterapico antik ▶️ mecloretamina (polvere), alchilante per LNH
CLASSICI
- citotossici diretti
- ormoni (per mammella e prostata),
soprattutto per mantenimento post chiru (es tamoxifene) o in 👴 dove chiru controindicata. Può essere anche palliativa
MIRATI
- Ab verso ag k/vascolari (❌neoangiogenesi)
- molecole dirette contro traduzione segnale (❌ recettori tyrK)
Farmaci citotossici
- ciclo specifici antimetaboliti, ❌ topoisomerasi, alcaloidi della vinca…; efficaci su Cell in attiva replicazione.
- ciclo aspecifici alchilanti, mAb, ❌ tyrK, cisplatino…; + efficaci su masse k che non hanno ⬆️ tasso replicativo
Spesso associati.
⬇️ SP (basata solo su ⬆️ tasso 🔄)
tossicità arigenerativa (mo, epiteli es GI, cute, gonadi) + tossicità peculiari (es cardiomiopatia da doxirubicina, neurotox da vincristina, nefrotox da metotrexato, cistite emorragica e sindrome da ⬆️ secrezione ADH da ciclofosfamide, nefro-neurotox + 🤢🤮 da cisplatino)
Citotossicità - perché la terapia di un tumore fallisce?
I farmaci antitumorali uccidono le cellule in % costante, non in quantità costante -> la cinetica (ordine 1) non arriva a zero.
Ad ogni ciclo si uccide una % costante, la cinetica lascia un residuo subclinico da cui può originare una ricaduta.
Possibile diagnosi massa k solo se clinicamente rilevabile (10^9 cell)
Correlazione tempo raddoppiamento tumore e risposta alla chemio
Guariscono abbastanza bene -> LH, testicolo, L. Burkitt (replicano ⬆️⬆️, 24 gg t raddoppiamento)
Risposta minore di prostata, colon, melanoma, 🫁 non a piccole cellule, che replicano in media ogni 90 gg -> il tumore cresce perché le cellule vano meno in apoptosi, anche se il tasso proliferativo è basso (quindi il farmaco non ha grande azione su k)
Meccanismi R
- ⬆️ riparazione 🧬
- Composti intrappolanti (es glutatione)
- Variazione enzimi bersaglio o ⬆️ sintesi enzima
- ⬇️✅ profarmaco
- ❌ farmaci antineoplastici
- MDR (ridotto accumulo di farmaci)
Cause
1. 💊 -> ⬇️assorbimento, ⬇️ dose, schema trattamento errato, ⬇️ [] nel sito bersaglio
2. fisiologiche -> ⬆️V k - - > ipossia e ⬇️ tasso crescita e penetrazione 💊
3.cellulari - > intrinseche o acquisite
REGOLE BASILARI CHEMIO
-
Intermittenza
Bisogna interrompere farmaci citotox quando c’è tossicità arigenerativa (midollo osseo, GI, cute e annessi, gonadi), o guardando ematocrito (conta GB, GR ecc).
Es 🤮 da cisplatino ▶️ bisognava sospendere farmaco. Oggi l’associazione con antiHT (ONDANSETRON, GRANISETRON) permette di continuare per periodi maggiori la terapia
- Polichemio + mAb: sfrutto farmaci ciclo spec/aspec per ⬆️ efficacia e ⬇️ Tox - - > effetto sinergico.
- Intensificazione
Meccanismo azione
-
Legami covalenti con 🧬
- alchilanti (< gas vescicanti WWII) ▶️ mostarde azotate, nitrosuee, alchilsolfonati, etilenimine (tiotepa), triazeni (ultimo triazene approvato é farmaco di scelta per trattamento palliativo k SNC 🧠)
- composti coordinazione del platino ▶️ cis, carbo, oxali
-
ANTIMETABOLITI
- antifolici metotrexate, pemetrexed
- analoghi basi azotate
- purine 6MP-tioguanina-fludarabinaP
- pirimidine 5FU-fluxoridina-tegafur-capecitabina-citarabina-gemcitabina
-
❌ topoisomerasi (~ fluorichinolonici per topoisomerasi 🦠)
- camptotecine 🐭/irinotecano
- antracicline (Ida-epi-doxorubicina - daunomicina) / epipodofillotosine (eto/teniposide)
-
Interferenza con formazione fuso mitotico (o veleni del fuso)
- alcaloidi della vinca vincristina, vinblastina, vinorelbina
- tassani paclitaxel, docetaxel
- Antibiotici
- Ormoni (es tamoxifene per mantenimento post chiru Ca mammella; 📖< medico scozzese che sottoponeva pz con K mammella a intervento demolitivo utero)
- Miscellanea
CITOTOSSICI CLASSICI
Non attività selettiva solo su cell k ▶️ ⬆️ ADR
MOSTARDE AZOTATE
Melfalan
clorambucile
Ciclofosfamide
Isofosfamide
Nitrosuree
Carmustina: ev/intratecale a lento rilascio
Lomustina: 🫦
Streptozocina k NE secernenti insulina, carcinoide metastatico
- 🫦 (non necessaria ospedalizzazione)
- ✅🧠 (in passato di scelta per k 🧠, ma anche LH, melanomi, mielomi)
- ADR: mielosoppressione, leucemia, fibrosi 🫁, tox rene e cuore
Alchil-solfonati
BUSULFANO
Triazeni
DA - PRO carbazina
TEMOZOLOMIDE
Chimica alchilanti
- molecole eterogenee
- donano gruppi alchilici elettrofili a acidi nucleici e proteine (che sono nucleofili)
- formazione ione etilen-imonio intermedio ⬆️⬆️ reattivo (⬆️⬆️ elettrofilia)
💡 N7 guanina: sito ⬆️ attaccato da elettrofili
Legami covalenti:
- intracatena
- intercatena
- proteine regolatorie
-monofunzionali (facilmente riparabili)
- bifunzionali (crociati - - > apoptosi)
Sono farmaci cancerogenici (leucemie iatrogene)
Resistenze alchilanti
- ⬆️ GLUTATIONE
- soprattutto se singoli agenti per azione esonucleasica 3’ 5’
PK alchilanti
- buona distribuzione
- t/2 breve e rxn con molecole nucleofile (anche 💦 citoplasmatica)
- sono pro farmaci -> ✅ metabolica intracell
- ✅🧠
- E rene
MELFALAN
Mostarda azotata
- 🫦 / ev/ ip
- non vescicante, trasportato nelle cell da trasportatore aa
ADR: mielosoppressione (piastrinopenia e granulocitopenia nadir a 28-35 gg: fermarsi prima), alopecia. tossicità dose limitante (bisogna fermarsi)
💡 nadir: < 🚢, punto più basso (≠zenit)
INDICAZIONI
- mieloma
- ca ovarico e mammario
- a basse dosi usati per mobilizzare cell staminali durante trapianti
- (linfomi)
CLORAMBUCILE
~ Melfelan
- 🫦
- profarmaco ▶️✅ ACIDO FENILACETICO MOSTARDA
USI
- LLC
- macroglobulinemia waldenstrom
- LH
ADR
- depressione midollare
- mucositi
- sdr steven jonhson e Lyell
CICLOFOSFAMIDE e ISOFOSFAMIDE
CICLOFOSFAMIDE
Profarmaco ▶️✅ metabolica multistep prima di agire come alchilante (- - > acroleina e mostarda fosforamidica)
Storicamente caposaldo terapia anti k mammario
- 🫦/iv/ip
- ciclo aspecifico
USO
Non più di prima scelta, usato quando altri farmaci (target teraphy) falliscono es nei ca mammari M+, K piccole cellule 🫁 e K ovarico + k 🩸, RB, WT
Malattie autoimmuni (AR, granulomatosi Wegener..) perché immunosoppressiva a basse dosi
⬆️⬆️ ADR
- cistite emorragica causata da acroleina (per esaurimento scorie glutatione) - - > idratare, somm N acetil cisteina o MESNA (~ NAC ma con anche gruppi tiolici)
- mielotox [💡anche se cell mo hanno ⬆️ aldeide DH che ❌ farmaco]
- 🤢🤮
- cardiotox
- alopecia
- teratogenicitá + atrofia gonadica
- sdr inappropriata secrezione ADH
- ⬆️ az anticoagulante dicumarolici
- ⬇️ efficacia fluorochinolonici
ISOFOSFAMIDE
- ev/ 🫦
- ⬇️ efficacia rispetto a ciclofosfamide ma neuro e nefrotox ⬆️
- USO: elettivo per sarcomi tessuti molli, k testicolo non responsivi a cisplatino e k ossa
BUSULFANO (alchil-solfonato)
- 🫦/ev
- non richiede ✅ metabolica
- forma legami covalenti con gruppi tiolici proteine
USO
- LMC (palliativo)
- sdr mielodisplastiche (policitemia vera, mielofibrosi, trombocitemia essenziale)
ADR
- tox arigenerativa cutanea e 🩸
- atrofia testicolare
- fibrosi 🫁
- cistite emorragica
TRIAZENI
- Dacarbazina (nello schema ABDV con vb, doxorubicina, bleomicina per LH, melanoma M+ e sarcomi tessuti molli)
-
Procarbazina
- 🫦/ev
- ✅ microsomiale
- ✅🧠
- nello schema MOPP con vc, prednisolone, clormetina per k 🧠 e LH
- eff disulfiram simile
- ADR tox neuro-🩸-GI-riproduttiva- LA iatrogene
-
Temozolomide -> ultimo in commercio, < dacarbazina
- 🫦, idrofobico
- ✅🧠
- USO: k 🧠 gliomi maligni, glioblastoma multiforme, astrocitomi e oligodendrogliomi
- ADR: trombocitopenia, anemia, febbre, 🤢🤮😴, debolezza.
Composti coordinazione platino - CHIMICA e MECCANISMO AZIONE
Cisplatino (o sale di Peyrone) ha più ADR ma anche ⬆️ efficacia.
📖<studio passaggio corrente nelle cellule: queste morivano per liberazione di composti di coordinazione platino da elettrodo
Platino: metallo transizione con 8 e- nell’orbitale esterno. Possibile formazione di 4/6 legami covalenti (é al centro di un ottaedro)
Legami covalenti intra/intercatena con gruppi nucleofili: funzionano come agenti bifunzionali ▶️ distorsione 🧬 + legame con RNA e proteine con ⬆️ gruppi sulfidrilici.
Idrolisi Cl- spontanea in acqua ▶️✅ liberazione forma attiva farmaco.
CISPLATINO
USO: TUMORE AL 🫁, mesotelioma , testicolo, ovarici, vescica M+
- ev
- ❌🧠
- in vivo []⬇️ da glutatione
- E rene
- ‼️ idratare pz (per tox a livello renale)
TOSSICITÀ ▶️ nefro-neuro-oto tox + 🤢🤮 (cisplatino stimola rilascio di serotonina - - > somm. ONDANSETRON e congeneri) + neutropatia, mielosoppressione, rxn anafilattiche (prevenzione con antiHIS e cortisonici)
CARBOPLATINO E OXALIPLATINO
Tossicità ⬇️ ma efficacia ⬇️
-
CARBOPLATINO
- ev
- USI- ca ovarico
- associazione con paclitaxel per tumore polmone 🫁 non a piccole cellule
- ADR: neutropenia, sindrome mani piedi (neuropatia periferica), 🤢🤮 meno gravi.
-
OXALIPLATINO
- ev
- ⬆️ legame a PP
- E rene
- USI: k solidi e non solidi (es colon retto, LH…)
- ADR: 🤢🤮 lievi- neutropenia dose limitante - ❌ nefro e ototox
Antimetaboliti gen
- ~ strutturali di composti biologici fondamentali per sintesi e duplicazione 🧬: per sintesi DNA serve legame fosfodiesterico 5’3’; se DNA polimerasi inserisce base azotata modificata nella catena si blocca replicazione
- ❌ processi biosintesi fondamentali per cellula grazie a incorporazione in macromolecole o inibizione competitiva in tappe enzimatiche (es 5FU: ❌Timidilato Sintasi)
- fase specifici ▶️✅ k a ⬆️ tasso proliferazione
- profarmaci che devono essere metabolizzati
Antifolici
Metotrexato (analogo strutturale dell’acido folico)
Pemetrexed
- ❌ soprattutto DHFR. Ciclospecifico (fase S).
Ma anche Timidilato sintasi U▶️T - ~ trimetoprim
- att. immunosoppressiva a basso dosaggio
METOTREXATE (~ diaminopirimidine 🦠)
~ acido folico
PD: ❌ DHFR (x acido folico - - > folinico ▶️ x liberazione 2 CH3 e quindi x U - - > T)
X TS e sintesi proteica
USO
- k solidi e non solidi (ematologici)
- non neoplastiche (granulomatosi WEGENER, Chron, AR)
PK
- 🫦
- poco lipofilo
- alcalinizzare per prevenire danno renale
- E rene
- ⬆️ interazioni. stimola rilascio adenosina?
ADR
- mielosoppressione
- 🫁 interstiziale
- alopecia
- mucositi GI
A dosi intermedie-alte è ⬆️⬆️ tox e richiede antidoto ▶️ ACIDO FOLINICO (leucovorina)
PEMETREXED
~ metotrexate
PD: TRIPLICE MECCANISMO AZIONE
1. ❌ DHFR
2. ❌ Timidilato sintasi (come 5FU)
3. ❌ GARFT
USI
- mesotelioma maligno - k colon retto - k 🫁 non a piccole cell
Analoghi purinici ▶️ k 🩸
(analoghi di basi, nucleosidici, nucleotidici ▶️ inserzione fraudolenta in 🧬 e ❌ enzimi importanti)
- anti k mercaptopurine, tioguanina, fludarabina ▶️ NUCLEOBASI (analoghi strutturali di ipoxantina e guanina)
- immunosoppressori azatioprina
- antivirali aciclovir, ganciclovir, vidarabina
Allopurinolo -> prodotto collaterale che ❌ xantina ox
Sono R a adenosina deaminasi
6 MP
~ ipoxantina e guanina. In forma CH3 inibisce sintesi purine, in forma PPP viene incorporata in 🧬 sostituendo G.
Profarmaco
USO
- leucemie granulocitarie
- CROHN, RCU
- come azatioprina (derivato) per patologie autoimmuni
PK
- 🫦 incompleto
- t/2 breve 50 min
- E rene
- ❌🧠
INTERAZIONI (allopurinolo ne ⬆️ azione antineoplastica - warfarin ⬇️ attività. Doxorubicina e metotrexate ⬆️ tox)
ADR
- mielotox
- GI
- epatotox
- dermatite
- teratogenicità
Tioguanina ~
Fludarabina, pentostatina
fludarabina
⬆️ meccanismi azione (❌ vari enzimi, es ADA, DNA pol, ligasi…)
PK
-ev
- E rene
ADR
- mielodepressione
- tox 🫁
- neuropatia
pentostatina
USO: leucemia cellule capellute
Analoghi pirimidinici ▶️ k solidi
- 5FU e congeneri ▶️ ca colon retto (⬆️🇯🇵, dove viene scoperto il tegafur, profarmaco somministrabile per 🫦. Tox SNC per accumulo metabolita g-idrossibutirrato. Somm uracile per ⬇️ ADR)
INDICAZIONI
- Ca mammella, GI, ovarici, cervice…
- Epatoma
- Ca colon retto (protocolli FOLFIRI irinotecan - Folfox + mAb)
- Terapia adiuvante (k mammella, colon retto) e radiosensibilizzante (k testa collo)
- somm topica per cheratiti attiniche, cheratosi e basaliomi (in cui somm anche fans)
Pk
- 🫦 incompleta
- t/2 breve
- ✅🧠
- E rene
Somm contestuale di acido folico/folinico: ⬆️ eff antineoplastico 5FU
ADR
- leucopenia
- 💩💩
-sindrome mani piedi
Fare analisi genetica DPD (diidropirimidinaDH)
Floxuridina
PD
❌ TS
USO
- PALLIATIVO, ⬆️ M+ epatiche inoperabili
PK
Profarmaco ✅ da P epatica
ADR ~ 5FU
- Citarabina
- gemcitabina
- < 🧽
~ Citidina (ma arabinosio invece di ribosio)
Incorporata agisce come base inefficiente ▶️ ❌ allungamento 🧬 e azione su DNA polimerasi
- ev/intratecale/sc
- ⬆️Vd e ingresso cell con trasporto attivo
- ✅🧠
- E rene
USO: k 🩸LMA, LNH, LLA
ADR ▶️ leuco/piastrinopenia - 🤢🤮💩- congiuntivite - polmonite - alterazioni epatiche - convulsioni
2.
~
USO:
- k pancreas
- k mammella
- k 🫁 non piccole cell e mesotelioma
❌ TOPOISOMERASI gen
- ❌ ti 1 🐭/ irinotecano (< camptotecina, 🌱)
- ⬇️ solubili, ⬇️ biodisp
- ❌ ti 2
- antracicline 🇮🇹 daunomicina, doxo-epi-Ida rubicina, mitoxantrone
- epipodofillotossine etoposide, teniposide
- S e G2 spec
- USO:
- con cisplatino per k bronchi piccole cell e testicolo, LNH, leucemie
- glioblastomi, neuroblastomi, leucemie infanzia, M+ 🧠 da k bronchi
- ev, 90% pp, E bile. Interazioni con antiepilettici e ciclosporina
- ADR: midollare, 🤢, alopecia, mutageni, teratogeni, leucemia acuta
TI molto [] nei k. FIS risolvono super avvolgimento doppia elica
PD: APOPTOSI, effetto citotox fase S spec
🐭/irino tecano
🐭tecano
USO:
- ca colon retto con 5FU+ irinotecano
- k 🩸(LMC, sdr mielodisplastiche)
- k bronchiali piccole cell
- k ovarico
- M+ 🧠 da microcitoma (✅🧠)
PK
Ev
❌ da idrolisi plasmatica se non legato a PP
E rene
ADR
- Sindromi colinergiche acute per ❌ AchE -> effetto GE e 🫀
Somm ATROPINA (⬆️ parasimpaticolitico)
- Polmoniti interstiziali, dispnea
- alopecia
- ⬇️ midollare
- 💩🤢
irinotecano
⬆️⬆️ efficacia ma ⬆️⬆️ ADR GI
USO:
- k solidi (bronco, cervice,ovaio)
- linfomi
- k GI (colon retto)
PK: profarmaco ✅ nel fegato
- ev
- ⬆️ Vd
- E biliare e renale
ADR
- ❌ AchE e vago ▶️ sdr colinergica acuta
~ 🐭tecano
📄Tox influenzata da SNP del gene UGT1A1
ANTRACICLINE
Molecole policicliche planari. Otticamente attive.
Meccanismo azione:
1. ❌ topoisomerasi II
2. Intercalanti 🧬
Ciclo spec (❌G2-M)
INDICAZIONI
- LL, LH e LNH, MM (daunomicina)
- Neoplasie solide (es doxorubicina per ca mammella)
PK
- ev (ma ‼️ a stravasi perché altamente lesive per tessuti)
- ⬆️Vd è ⬆️ liposolubilità
- ❌🧠
- E rene
ADR
- Tox specifiche ▶️🫀(acuta/cronica) per ox e danno a membrane cell
- midollare
- GI
- alopecia
RESISTENZE
- p53 mutata
- ⬆️⬆️ trasportatori
- mutazione bersaglio
ANTIMICROTUBULARI o veleni del fuso
Interferenza con (de)polimerizzazione fuso -> apoptosi per via mitocondriale per ❌ divisione 🧬 tra cellule figlie.
Ciclo specifici: ❌ mitosi tra metafase e anafase.
Alcaloidi vinca ▶️ vincristina, vinblastina, vinorelbina
- ❌ polimerizzazione e angiogenesi
- USO: ev (non assorbite dal sistema GI perché si avrebbe immediata ✅ CTZ e 🤮) per k 🩸(LH, LNH, LLA, [Vc]) , alcuni k solidi (Kaposi, testicolo, mammella, bronchi, rene, vescica, testa-collo [Vb, vr]).
- PK sfavorevole (⬇️⬇️ solubilità), ⬆️ Vd e PP.
- ❌🧠
- M epatico
- ADR: stravasi (sono vescicanti), flebiti, mielodepressione, alopecia, tox 🧠 periferica, eritrodisestesia, GI,🫀 (raro), sdr da ⬇️ ADH [Vc]
Tassani ▶️ paclitaxel, docetaxel
- terpeni voluminosi scarsamente solubili (uso di solventi es olio di ricino poliossietilato ‼️ shock anafilattico da solvente da aggiungere alle ADR del chemioterapico)
- ❌ depolimerizzazione e angiogenesi
- ev, ‼️ non possono essere usati materiali in PVC.
- M epatico (CYP3A4)
- E bile
- USI:
- P: ca mammella, ovaio, 🫁 non piccole cellule, testicolo, vescica, testacollo; [anche con antracicline o derivati platino]
- D: ca bronchi, prostata e mammella (⬇️ tox ma ⬇️ efficacia)
- ADR ▶️ neuropatie, ipersensibilità a solvente (somm antiH1 e 2 e cortisone per prevenzione), tox mucosa GI e epiteli - - > ⚕️posso prevenire anasarca con cortisone.
💡 colchicina ha meccanismo ~, ma usato come antigottoso (impedisce a leucociti di raggiungere area interessata)