Antifongique Flashcards
Infections fongiques peuvent être (2):
Superficielles ou systémiques
Infection systémique surtout chez?
Surtout chez les immunodéprimés.
Moisissures
Description
Champignon filamenteux
Moisissures
3 types
Dermatophytes
Hyalin septés
Non-septés Zygomycète.
Dermatophytes
3 types
Trichophyton,
Microsporum,
Epidermophyton.
Dermatophytes
Type dattaque
Pathogène. Superficielle.
Dermatophytes
Digère quoi
Kératine.
Dermatophytes
Localisations (3)
Peau, ongle, cheveux.
Hyalin septés
Type d’attaque
Opportuniste
Hyalin septés
4 types
a) Aspergillus fumigatus : Responsable d’aspergillose pulmonaire ou disséminées. Profonde.
b) Penecillium
c) Scedosporium
d) Fusarium.
Non-septés Zygomycète.
Type d’attaque
Opportuniste. Profonde.
Non-septés Zygomycète.
4 Types
Rhizopus,
Absidia,
Rhizomucor,
Mucor.
Levure
Description
Champignon unicellulaire rond ou ovale.
Levure
Type d’attaque
Opportuniste.
Levure
3 types
Cryptococcus
Candida
Malassezia
Cryptococcus
Cause quoi
Niveau de peau
Méningite, infection pulmonaire chez immunoS. Profond.
Candida albican
Général
Organisme commensal dans l’intestin, bouche, vagin.
Candida albican Cause quoi (4)
Muguet, vaginite, endocardite, septicémie. Profond ou superficiel.
Malassezia
Cause quoi?
Pityriasis versicolor. Superficielle.
Dimorphe
Forme dans l’environnement et in vitro
Filamenteux
Dimorphe
forme dans les tissus
Lévuriforme
Dimorphe
Type d’attaque
Pathogènes
Dimorphe
Type d’infection
Profonde/généralisée.
Dimorphe
4 type
- Histoplasma : Infection pulmonaire.
- Blastomyce
- Coccidioïde
- Sporothrix : Sporotrichose. Sous-cutané.
Est-ce que les champignons sont des eucaryotes ou des procaryotes?
Eucaryote.
Deux différences avec cellules humaines
- Ont une paroi cellulaire
2. Utilisent de l’ergostérol dans la membrane plasmique (au lieu du Chol)
Cibles d’action antifongique (5) :
- Synthèse ergostérol
- Paroi cellulaire
- Membrane plasmique
- Synthèse ADN
- Fuseau mitotique
Composante structural de la membrane
Ergostérol.
La synthèse des deux stérols est commune jusqu’au
Squalène, puis diverge. L’inhibition des enzymes suite au squalène est donc la stratégie.
Deux cibles enzymatiques :
- Squalène epoxidase (Allylamines)
2. 14a-stérol déméthylase (CYP51) (Azoles)
Allylamine
MA
Inhibition de la squalène epoxidase.
Allylamine
Provoque (2)
1- Diminution du taux de stérol dans les membranes
2- Accumulation toxique de squalène intracellulaire.
Terbinafine
Forme (2)
Topique + Systémique.
Terbinafine
F
40%. Pas affectée par nourriture.
Terbinafine
Sélectivité
2500x plus active contre enzyme fongique qu’humaine.
Terbinafine
Métabolisme
15 métabolites inactifs.
Terbinafine
Inhibiteur
2D6.
Terbinafine
Inducteur
3A4.
Terbinafine
Distribution
Très lipophile.
Terbinafine
Élimination
Rénale, demi-vie de 400h.
Terbinafine
Spectre (3)
- Candida albicans
- Dimorphe (Sauf Coccidioide)
- Dermatophytes.
Terbinafine
Résistance
Très faible Dermatophytes.
Terbinafine
Mécanismes de résistance (4)
Pompe à efflux
Mutation d’acides aminés
Amplification du gène cible Erg1
Introduction de copies supplémentaires du gène cible.
Terbinafine
EI
- Rash, prurit.
- TGI
- Céphalée
- Rare : Exacerbation du psoriasis
Terbinafine
Utilisation
Onychomycose + Tinea capitis.
Azoles
Spectre
Large.
Azoles
Résistance
Rare.
Azoles
utilisation (2)
Dermatophytes + Candida albicans.
Azoles
Imidazoles
2 azotes. pKa 6.5 N1 est subsitué. N3 est libre.
Azoles
Triazole
: 3 azotes. N1 est substitué. N4 est libre.
Azoles
Les plus efficaces
2-3 cycles aromatiques avec des halogènes (Cl ou F).
Azoles
Position halogène
2 ortho, 4 para. Sinon, ça inactive.
Azoles
Les cycles aromatiques miment quoi
La portion hydrophobe du lanostérol.
Imidazole
Traitement (2)
Candida Albicans + Blastocystis Hominis.
Imidazole
F
75%.
Imidazole
Absorption
Dépend du pH de l’estomac. Ils sont faiblement absorbés sauf Kétoconazole.
Imidazole
EI
Nécrose hépatique, suppression de l’activité des surrénales.
Imidazole
Inhibiteur (4)
3A4, 2C9-19, 1A2.
Imidazole
Produits (plusieurs)
Clotrimazole, butoconazole, tiococonazole, oxiconazole, efinaconazole, éconazole, sulfonazole, miconazole.
Imidazole
MA
Azote de l’imidazole se lie au fer du CYP450.
Le reste de la molécule forme des interactions avec la protéine qui détermine la sélectivité relative du Rx entre la déméthylase fongique versus les autres enzymes CYP450.
L’inhibition de la 14a-déméthylase mène à l’accumulation membranaire de stérol portant encore le méthyle en 14.
Ceci résulte en des membranes dysfonctionnelles avec des perméabilités élevées (fuites).
Imidazole
Aspergillus
51B.
Fluconazole
Traitement
Candida + Coccidioide + Cryptococcus + Histoplasma + Malassezia
Fluconazole
Ne traite pas
Aspergillus.
Fluconazole
F
100%. Pas affecté par nourriture.
Fluconazole
Distribution
Traverse BHE. Efficace contre C. Neoformans.
Fluconazole
Inhibiteur fort
2C9, 2C19.
Fluconazole
Inhibiteur faible
3A4.
Fluconazole
Élimination
Rénale 80%.
Fluconazole
Avantage
Pas d’hépatotoxicité ou d’inhibition de la synthèse surrénale.
Fluconazole
Aspergillus
51B.
Voriconazole
Traitement
Plus grand spectre que Fluconazole. Alternaria + Aspergillus + Blastomyce dermatitidis + Candida + Cryptococcus.
Voriconazole
F
95%
Voriconazole
Distribution
BHE.
Voriconazole
Inhibition (3)
Aspergillus + Candida + Blastomyces
Itraconazole
Traitements (3)
Aspergillus + Candida + Blastomyces
Itraconazole
F
55%
Itraconazole
Absorption
Absorption augmentée si acidité élevée et présence de nourriture.
Itraconazole
Inhibiteur fort
3A4
Itraconazole
Métabolisme
Métabolite actif par hydroxy.
Itraconazole
Aspergillus
51A et 51B.
Posaconazole
Traitement
Aspergillus + Candida.
Posaconazole
F
45%. Augmenté si pris avec nourriture.
Posaconazole
Inhibiteur
3A4
Posaconazole
Métabolisme
Glucoronidation.
Posaconazole
Aspergillus
51A et 51B.
Résistance (3)
- Modification de la 14-a-stérol méméthylase (mutation ERG11)
- Pompe à efflux = Résistance Fluco + Itra
- Diminution de la perméabilité de la membrane fongique
Résistance
MM220
Résistance tous les azoles
Résistance
G54
Résistance Itra + Posa
Interactions
Augmente la concentration de (6)
Benzodiazépine Cyclosporine, sirolimus, tacrolimus Inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse comme Efivarenz IPP Statines Warfarine
Interactions
Diminution de la concentration des azoles par (2)
Rifampin
Phénytoïne
Interactions
Diminution concentration itraconazole par (3)
Carbamazépine, phénobarbital, jus pamplemousse.
EI azoles
- Augmentation intervalle QT
- Rash + Hypersensibilité.
- Gynécomastie chez les hommes (Itra + Kéto)
- TGI.
- Augmentation ALT/AST.
- Céphalées.
- Photophobie (Kéto + Vorico)
- Myalgie, arthalgie (Itra, Kéto)
Inhibiteurs de la synthèse de la paroi
MA
Inhibition de la synthèse du bêta-1-3-D-glucan, un composant essentiel de la paroi fongique.
Inhibiteurs de la synthèse de la paroi
Effet
Cela affaiblie la paroi cellulaire menant au stress osmotique et à la lyse des cellules fongiques.
Inhibiteurs de la synthèse de la paroi
Nom général
Échinocandines
Caspofungine
Spectre (2)
1- Aspergillus sauf niger
2- Candida
Caspofungine
Absorption
IV 50/70 mg
Caspofungine
Métabolisme
Hépatique (Hydrolyse, N-acétyl)
Caspofungine
Distribution
Partout, incluant SNC faible.
Caspofungine
Élimination
11h. Phase gamma 40h. Rénale 45%.
Caspofungine
Diminue sa concentration
Inducteur 3A4
Caspofungine
Augmente sa concentration
Cyclosporine
Micafungine
Spectre (2)
1- Aspergillus flavus
2- Candida sauf lusitaniae
Micafungine
Absorption
IV 50/100 mg
Micafungine
Métabolisme
Hépatique (Hydroxy, arylsulfatase, catechol-o-méthyltransférase)
Micafungine
Distribution
Alvéoles, poumon, liquide pleural, ascite, SNC faible.
Micafungine
Élimination
15h. Fécale 70%.
Micafungine
Concentration augmentée par (3)
Itra, nifédipine, sirolimus.
Anidulafungine
Spectre (2)
1- Aspergillus sauf flavus
2- Candida sauf lusitaniae
Anidulafungine
Absorption
IV 100 mg
Anidulafungine
Métabolisme
Plasmatique (dégradation chimique)
Anidulafungine
Distribution
SNC faible.
Anidulafungine
Élimination
50h. Fécale 40%.
Anidulafungine
Concentration augmentée par
Cyclosporine.
Échinocandines
EI
Tachycardie (Sauf Anidula) Rash (tous) Hypokaliémie (sauf Anidula) TGI (tous) Anémie (sauf Anidula, neutropénie) Augmentation AST/ALT. (tous) Augmentation phosphatase alcaline. (tous) Réaction d’hypersensibilité histamine (sauf Mica) Céphalée (sauf Anidula) IRA (sauf Anidula) Fièvre, réaction reliée à la perfusion.
Déstabilisateurs de membrane plasmatique
Nom
Amphotéricine B.
Amphotéricine B
Isolé de
Streptomyce nodosus.
Amphotéricine B
Utilisation
Infection systémique potentiellement fatale.
Amphotéricine B
Administration
IV.
Amphotéricine B
Distribution
Ne traverse pas BHE.
Amphotéricine B
Interaction médicamenteuse
Pas significatif.
Amphotéricine B
Néphrotoxicité avec (3)
Aminoside, cyclosporine, tacrolimus.
Amphotéricine B
MA
Interaction avec ergostérol dans la membrane plasmique des cellules fongiques. Elles forment un pore via l’interaction de la partie hydrophobe (polyène) avec le stérol. La partie hydrophile forme le canal hydrophile. Les pores modulent les fonctions membranaires et permettre la fuite d’électrolytes et de petites molécules menant à la mort cellulaire.
Amphotéricine B
Forme (3)
- Dispersion colloïdale
- Liposomique
- Complexe lipidique
Amphotéricine B
Nouvelle formulation permet quoi
Les nouvelles formulations ont une toxicité réduite, ce qui permet des niveaux plasmatiques plus élevées.
Amphotéricine B
Deux hypothèses
- Perméabilité accrue des vaisseaux sanguins au site d’infection versus les normaux et qui permet le passage des particules liposomiques et complexes lipidiques
- Les formulations lipidiques transfèrent l’amphotéricine B plus efficacement aux cellules qui contiennent l’ergostérol qu’aux cellules du cholestérol.
Amphotéricine B
Spectre (7)
- Candida (sauf lusitaniae)
- Cryptococcus
- Dimorphes
- Aspergillus
- Penecillium
- Fusarium
- Zygomycète.
Amphotéricine B
EI
- Arythmie
- Hypotension/Hypertension
- Rash
- Hypo-K-Mg-Ca
- TGI
- Anémie, thrombocytopénie
- Augmentation AST/ALT
- Céphalée, convulsion, encéphalopathie
- Diplopie, ouïe, tinnitus
- Acidose tubulaire rénale, IRA. Lésion rénale réversible si détectées rapidement.
- Réaction liées à la perfusion, fièvre, arthralgie, myalgie.
