Anti víricos Flashcards
vírus
- Replicação intracelular e utilizam os mecanismos da célula hospedeira
- Múltiplos alvos explorados
- A maioria dos antivíricos explora diferenças entre a estrutura e a função das proteínas víricas humanas e para atingir seletividade
Fisiologia da replicação viral
- cooptação do metabolismo do hospedeiro
- Genoma vírico codifica proteínas significativamente diferentes das humanas
- Algumas proteínas humanas são mais importantes para os vírus do que para os humanos
- o número de proteínas víricas exploradas como alvos é maior que o de bacterianas
Cinases e polimerases
Cinases: Fosforilação de ribonucleosidos e desoxirrinonucleosidos
Polimerases: Síntese da cadeia de ácido nucleico
Inibidores da adesão e entrada
- Medidas preventivas, não precisam de entrar na célula
- Maraviroc
- Enfuvirtide
Maraviroc - geral
Antagonista do recetor das quimiocinas CCR5
Indivíduos com deleção do gene CCr5 são resistentes a HIV
Não ativo em estirpes do VIH com tropismo para o CXCR4
Maraviroc - usos e RAM
- VIH em associação com outros antirretrovíricos, quando não há virus com tropismo para CXCR4
- Perturbações GI e SNC
Enfuvirtide
- Peptídeo, estruturalmente semelhante a gp41 (forma poro que permite passagem de ac nucleicos para célula hospedeira)
- sc 2x dia -> pouco uso clínico
Enfuvirtide - usos e RAM
- VIH em associação, quando falha 1a linha
- Pneumonia bacteriana, hipersensibilidade, reações locais
Inibidores da decapsidação
- Inibem destruição da capside e libertação do vírus na célula hospedeira
- Amantadina e Rimantadina
Vírus da gripe
Classificado de acordo com proteínas hemaglutinina e neuroaminidase
Amantadina e Rimantadina
- Oclusão física do canal iónico dependente de pH M2 -> evitam dissociação da matriz do virião da restante ribonulceoproteina
- Inf A
- Mtas resistências
- Amantadina - cabeça leve e dificuldade em concentrar
- Rimantadina - menos ef neurológicos no idoso
Inibidores da neuraminidase
Destrói ligação entre hemaglutinina e ácido siálico -> impede saída do vírus da célula
- Zanamivir e oseltamivir - redução da duração dos sintomas da gripe, as resistências reduzem potência do virus mutante, nauseas, vomitos, dispepsia e diarreia
Zanamivir
- Inibidor da neuroaminidase no Inf A e B
- Baixa biodisp oral - inalador
Oseltamivir
- per os - biodisp 75%
- profilaxia em populações mais suscetíveis
- Tratamento de doentes em risco de infeção severa
Inibidores da expressão genética
VHC
1a etapa depois de entrada na célula -> tradução do genoma -> poliproteína - protease NS3/4A vai clivar e contrariar ação do interferão alpha
- Telaprevir/Boceprevir - já não se usam
- Simeprevir/ Paritaprevir - 2013 e 2014
Ligam-se à protease vírica com muito maior potência, não usados em monoterapia - usar com interferão e ribavirina
6 meses de tratamento -> não adesão
Simeprevir e Paritaprevir
1x dia
Aprovado em esquema de associação com inibidores da replicação do virus
- Sime + sofosbuvir
- Parita + Ombitasvir + dasabuvir
- Parita + Ritonavir -> boost por inibição do met hepático, contraindicado em DHC descompensada
Específico para determinados genótipos do HCV
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase
- Análogos nucleosidicos anti HSV - Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, penciclovir, Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir
- Análogos nucleosidicos anti VIH - Zidovudina (AZT), abacavir, didanosina, estavudina, tenofovir, lamivudina, emtricitabina
- Análogos nucleosidicos anti VHB - Lamivudina, emtricitabina, tenofovir, adefovir, telbivudina, entecavir
- Análogos nucleosídicos anti VHC - Sofosbuvir
- Inibidores não nucleosidicos da DNA polimerase - Foscarneto
- Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa - efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina, rilpivirina
Inibidores da polimerase - alvo
- A maioria dos vírus codifica as suas polimerases - excelente alvo terapêutico
Análogos nucleosídicos
- necessitam de ativação por fosforilação a trifosfatos de nucleosideos
- competem com substratos naturais das polimerases
- são incorporados no DNA ou RNA viral - terminam elongamento
- Seletividade depende do grau de eficiência na foforilação do fármaco por enzimas víricas e do grau de inativação da polimerase vírica vs inativação das humanas
Análogos nucleosídicos anti HSV
Maioritariamente não fatais em ICompetentes
- Algumas infeções graves: infeções oculares e herper genital, zona
- Imunodeprimidos - esofagite por HSV, retinite ou encefalite por CMV podem ser fatais
- Não existem fármacos ativos na latência
Aciclovir - mecanismo
- HSV e VZV
- Alto índice terapêutico - seletividade
- Cinase de timidina do HSV e VZV -> fosforila aciclovir de forma mais eficiente que cinases humanas -> aumento c de aciclovir nas células infetadas
Aciclovir PK
- oral (20%), iv, tópica
- Distribuição ampla - atinge LCR
- RA mínimos (náuseas, cefaleias, encefalopatia rara, IRA na ev)
- Resistência rara em imunocompetentes - mais freq nas infeções oculares por HSV ou em imunocomprometidos
Valaciclovir
5x mais biodisp oral, convertido a aciclovir
Famciclovir, Penciclovir
Mesmo mecanismo que aciclovir
Fam - oral (75%)
Pen - forma ativa, uso tópico no herpes labial
Ganiciclovir
- Mais potente que aciclovir para CMV
- Maior semelhança com desoxiguanosina - mais toxicidade
- Concentrado preferencialmente nas células infetadas por CMV - cinase vírica UL97 apenas fosforila o ganiciclovir
- RA: depressão medula óssea (neutropenia)
- Resistências: mutação UL97 e genes DNA polimerase
Valganciclovir
- pró farmaco do ganciclovir com maior biodisponibilidade
Cidofovir
- já fosforilado, não requer cinases víricas -> indicado para irus com mutação UL97 resistentes ao ganiciclovir
- ev, elevada semivida intracelular - semanal
- Reitinite por CMV em VIH
- RA: nefrotoxicidade
Análogos nucleosídicos anti VIH
- Só contra formas replicativas do virus
- Zidovudina, Abacavir, didanosina, estavudina, tenofovir, lamivudina, emtricitabina
Zidovudina (Azidotimidina -AZT)
- 1o aprovado
- substrato da cinase timidina celular -> AZT monofosfato -> acumulação em todas as células - maior toxicidade
- inibição da TR do VIH > do que polimerases humanas
- Resistência inexorável em monoterapia
- RAM: depressão MO, resultam da ação sobre as polimerases humanas e sobre a cinase do timidilato celular -> levaram ao uso de doses subótimas
Abacavir, Didanosina, estavudina, tenofovir
- Mecanismo de ação e resistência semelhantes ao AZT
- Doses eficazes com menos toxicidade
- Tenefovir - fosforilado, 1x dia
Lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC)
- Estereoisómeros L
- Dif mecanismo de resistência - resistência a um não confere ao outro
- em associação
Análogos nucleosídicos anti VHB
Lamivudina, Emtricitabina, Tenfovir - também usados contra VHB, frequentemente em co infeção com sida
Adefovir, Telbivudina, Entecavir
Adefovir, Telbivudina, Entecavir
- Inibem polimerase do VHB
- Resistências relativamnete rápidas para 3TC, FTC e telbivudina (entecavir precisa de mtas mutações)
- RAM: toxicidade mitocondrial, acidose lática
Telbivudina - miopatia e neuropatia periférica
Análogos nucleosídicos anti VHC
Sofosbuvir
Sofosbuvir
- 1o inibidor RNA polimerase, análogo uracilo
- Fosforilado por cinases celulares - semivida intracelular elevada
- 1o regime totalmente oral
- Resistências: mutações no gene da RNA polimerase, mas conferem baixa virulência
- Associar com simeprevir ou ledispasvir - regime 2-3 meses -> cura
Inibidores não nucleosidicos da DNA polimerase
Foscarneto
Foscarneto
- largo espetro, infeções HSV e CMV quando insucesso com aciclovir e ganciclovir
- Não requer ativação - inibe diretamente a DNA polimerase por analogia com o pirofosfato -> menor seletividade que aciclovir, inibe crescimento celular em doses não mto sup às anti herpes
- RAM: tox renal
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
Efavirenz, nevirapina, Delavirdina, Etavirina, rilpivirina
Efavirenz, nevirapina, Delavirdina, Etavirina, rilpivirina
- Inibição direta do alvo - sem necessidade de modificação química
- ligação perto do centro catalítico da TR - permite ligação ao RNA e ao nucleosídeo, mas não ligação aos dois
- Biodisponibilidade oral e menor toxicidade
- Limitação: desenvolvimento rápido de resistências - usar apenas em associação
- Efavirenz: 1o anti VIH de toma única diária - efavirenz + tenofovir + FTC - RA: perturbações neuropsiquiátricas
- Rilpivirina + tenofovir + FTC - 1a linha apenas quando carga viral <100 000 copies/mL e > 200 células CD4/mm3
Inibidores anti NS5A anti VHC
Ledipasvir, ombitasvir, velpatasvir, daclatasvir
Ledipasvir, ombitasvir, velpatasvir, daclatasvir
- NS5A - proteína vírica essencial para replicação vírica
- Ligação a uma pequena fração de NS5A produz grandes efeitos sobre a replicação - IC50 muito baixas
- Ativos contra vários genótipos
- Resistências desenvolvem-se muito rapidamente - associação
- Associação ledipasvir-sofobusvir - muitas interações farmacológicas com indutores da glicoproteína P
Inibidores da integrase do VIH
Raltegravir, elvitegravir, dolutegravir
Raltegravir, elvitegravir, dolutegravir
- associação
- R aprovado em pediatria
- E + tenefovir + FTC + cobicictat
- D + abacavir + lamivudina - maior barreira à resistência doméstica
Inibidores da maturação do vírus - inibidores das proteases
- proteases essenciais à maturação são codificadas pelo vírus - clivam poliproteínas
- saquinavir, ritonavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir
Saquinavir, ritonavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir
- Rational drug design
- Continuam a produzir proteínas víricas, mas são processadas desadequadamente
- exclusão do vírus é realizada, mas os viriões são imaturos e não infeciosos
- Ataza e daru (sempre com rito) - esquemas de 1a linha em associação com outros antiretrovirais
- Ataza: icterícia, hiperbilirrubinémia
- Daru - rash
- Todos - lipodistrofia, anomalias metabólicas
- Ataza + Rito -> atazanavir potenciado
HAART
Highly active antiretroviral therapy
- tipicamente associação 3-4 fármacos: 2 ITR nucleosídicos + 1 não nucleosídico ou 1-2 inibidores das proteases
