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Infeção > Anti víricos > Flashcards

Anti víricos Flashcards

1
Q

vírus

A
  • Replicação intracelular e utilizam os mecanismos da célula hospedeira
  • Múltiplos alvos explorados
  • A maioria dos antivíricos explora diferenças entre a estrutura e a função das proteínas víricas humanas e para atingir seletividade
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2
Q

Fisiologia da replicação viral

A
  • cooptação do metabolismo do hospedeiro
  • Genoma vírico codifica proteínas significativamente diferentes das humanas
  • Algumas proteínas humanas são mais importantes para os vírus do que para os humanos
  • o número de proteínas víricas exploradas como alvos é maior que o de bacterianas
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3
Q

Cinases e polimerases

A

Cinases: Fosforilação de ribonucleosidos e desoxirrinonucleosidos
Polimerases: Síntese da cadeia de ácido nucleico

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4
Q

Inibidores da adesão e entrada

A
  • Medidas preventivas, não precisam de entrar na célula
  • Maraviroc
  • Enfuvirtide
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5
Q

Maraviroc - geral

A

Antagonista do recetor das quimiocinas CCR5
Indivíduos com deleção do gene CCr5 são resistentes a HIV
Não ativo em estirpes do VIH com tropismo para o CXCR4

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6
Q

Maraviroc - usos e RAM

A
  • VIH em associação com outros antirretrovíricos, quando não há virus com tropismo para CXCR4
  • Perturbações GI e SNC
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7
Q

Enfuvirtide

A
  • Peptídeo, estruturalmente semelhante a gp41 (forma poro que permite passagem de ac nucleicos para célula hospedeira)
  • sc 2x dia -> pouco uso clínico
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8
Q

Enfuvirtide - usos e RAM

A
  • VIH em associação, quando falha 1a linha

- Pneumonia bacteriana, hipersensibilidade, reações locais

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9
Q

Inibidores da decapsidação

A
  • Inibem destruição da capside e libertação do vírus na célula hospedeira
  • Amantadina e Rimantadina
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10
Q

Vírus da gripe

A

Classificado de acordo com proteínas hemaglutinina e neuroaminidase

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11
Q

Amantadina e Rimantadina

A
  • Oclusão física do canal iónico dependente de pH M2 -> evitam dissociação da matriz do virião da restante ribonulceoproteina
  • Inf A
  • Mtas resistências
  • Amantadina - cabeça leve e dificuldade em concentrar
  • Rimantadina - menos ef neurológicos no idoso
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12
Q

Inibidores da neuraminidase

A

Destrói ligação entre hemaglutinina e ácido siálico -> impede saída do vírus da célula

  • Zanamivir e oseltamivir - redução da duração dos sintomas da gripe, as resistências reduzem potência do virus mutante, nauseas, vomitos, dispepsia e diarreia
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13
Q

Zanamivir

A
  • Inibidor da neuroaminidase no Inf A e B

- Baixa biodisp oral - inalador

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14
Q

Oseltamivir

A
  • per os - biodisp 75%
  • profilaxia em populações mais suscetíveis
  • Tratamento de doentes em risco de infeção severa
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15
Q

Inibidores da expressão genética

A

VHC
1a etapa depois de entrada na célula -> tradução do genoma -> poliproteína - protease NS3/4A vai clivar e contrariar ação do interferão alpha

  • Telaprevir/Boceprevir - já não se usam
  • Simeprevir/ Paritaprevir - 2013 e 2014
    Ligam-se à protease vírica com muito maior potência, não usados em monoterapia - usar com interferão e ribavirina
    6 meses de tratamento -> não adesão
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16
Q

Simeprevir e Paritaprevir

A

1x dia
Aprovado em esquema de associação com inibidores da replicação do virus
- Sime + sofosbuvir
- Parita + Ombitasvir + dasabuvir
- Parita + Ritonavir -> boost por inibição do met hepático, contraindicado em DHC descompensada

Específico para determinados genótipos do HCV

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17
Q

Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase

A
  • Análogos nucleosidicos anti HSV - Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, penciclovir, Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir
  • Análogos nucleosidicos anti VIH - Zidovudina (AZT), abacavir, didanosina, estavudina, tenofovir, lamivudina, emtricitabina
  • Análogos nucleosidicos anti VHB - Lamivudina, emtricitabina, tenofovir, adefovir, telbivudina, entecavir
  • Análogos nucleosídicos anti VHC - Sofosbuvir
  • Inibidores não nucleosidicos da DNA polimerase - Foscarneto
  • Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa - efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina, rilpivirina
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18
Q

Inibidores da polimerase - alvo

A
  • A maioria dos vírus codifica as suas polimerases - excelente alvo terapêutico
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19
Q

Análogos nucleosídicos

A
  • necessitam de ativação por fosforilação a trifosfatos de nucleosideos
  • competem com substratos naturais das polimerases
  • são incorporados no DNA ou RNA viral - terminam elongamento
  • Seletividade depende do grau de eficiência na foforilação do fármaco por enzimas víricas e do grau de inativação da polimerase vírica vs inativação das humanas
20
Q

Análogos nucleosídicos anti HSV

A

Maioritariamente não fatais em ICompetentes

  • Algumas infeções graves: infeções oculares e herper genital, zona
  • Imunodeprimidos - esofagite por HSV, retinite ou encefalite por CMV podem ser fatais
  • Não existem fármacos ativos na latência
21
Q

Aciclovir - mecanismo

A
  • HSV e VZV
  • Alto índice terapêutico - seletividade
  • Cinase de timidina do HSV e VZV -> fosforila aciclovir de forma mais eficiente que cinases humanas -> aumento c de aciclovir nas células infetadas
22
Q

Aciclovir PK

A
  • oral (20%), iv, tópica
  • Distribuição ampla - atinge LCR
  • RA mínimos (náuseas, cefaleias, encefalopatia rara, IRA na ev)
  • Resistência rara em imunocompetentes - mais freq nas infeções oculares por HSV ou em imunocomprometidos
23
Q

Valaciclovir

A

5x mais biodisp oral, convertido a aciclovir

24
Q

Famciclovir, Penciclovir

A

Mesmo mecanismo que aciclovir
Fam - oral (75%)
Pen - forma ativa, uso tópico no herpes labial

25
Q

Ganiciclovir

A
  • Mais potente que aciclovir para CMV
  • Maior semelhança com desoxiguanosina - mais toxicidade
  • Concentrado preferencialmente nas células infetadas por CMV - cinase vírica UL97 apenas fosforila o ganiciclovir
  • RA: depressão medula óssea (neutropenia)
  • Resistências: mutação UL97 e genes DNA polimerase
26
Q

Valganciclovir

A
  • pró farmaco do ganciclovir com maior biodisponibilidade
27
Q

Cidofovir

A
  • já fosforilado, não requer cinases víricas -> indicado para irus com mutação UL97 resistentes ao ganiciclovir
  • ev, elevada semivida intracelular - semanal
  • Reitinite por CMV em VIH
  • RA: nefrotoxicidade
28
Q

Análogos nucleosídicos anti VIH

A
  • Só contra formas replicativas do virus

- Zidovudina, Abacavir, didanosina, estavudina, tenofovir, lamivudina, emtricitabina

29
Q

Zidovudina (Azidotimidina -AZT)

A
  • 1o aprovado
  • substrato da cinase timidina celular -> AZT monofosfato -> acumulação em todas as células - maior toxicidade
  • inibição da TR do VIH > do que polimerases humanas
  • Resistência inexorável em monoterapia
  • RAM: depressão MO, resultam da ação sobre as polimerases humanas e sobre a cinase do timidilato celular -> levaram ao uso de doses subótimas
30
Q

Abacavir, Didanosina, estavudina, tenofovir

A
  • Mecanismo de ação e resistência semelhantes ao AZT
  • Doses eficazes com menos toxicidade
  • Tenefovir - fosforilado, 1x dia
31
Q

Lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC)

A
  • Estereoisómeros L
  • Dif mecanismo de resistência - resistência a um não confere ao outro
  • em associação
32
Q

Análogos nucleosídicos anti VHB

A

Lamivudina, Emtricitabina, Tenfovir - também usados contra VHB, frequentemente em co infeção com sida
Adefovir, Telbivudina, Entecavir

33
Q

Adefovir, Telbivudina, Entecavir

A
  • Inibem polimerase do VHB
  • Resistências relativamnete rápidas para 3TC, FTC e telbivudina (entecavir precisa de mtas mutações)
  • RAM: toxicidade mitocondrial, acidose lática
    Telbivudina - miopatia e neuropatia periférica
34
Q

Análogos nucleosídicos anti VHC

A

Sofosbuvir

35
Q

Sofosbuvir

A
  • 1o inibidor RNA polimerase, análogo uracilo
  • Fosforilado por cinases celulares - semivida intracelular elevada
  • 1o regime totalmente oral
  • Resistências: mutações no gene da RNA polimerase, mas conferem baixa virulência
  • Associar com simeprevir ou ledispasvir - regime 2-3 meses -> cura
36
Q

Inibidores não nucleosidicos da DNA polimerase

A

Foscarneto

37
Q

Foscarneto

A
  • largo espetro, infeções HSV e CMV quando insucesso com aciclovir e ganciclovir
  • Não requer ativação - inibe diretamente a DNA polimerase por analogia com o pirofosfato -> menor seletividade que aciclovir, inibe crescimento celular em doses não mto sup às anti herpes
  • RAM: tox renal
38
Q

Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa

A

Efavirenz, nevirapina, Delavirdina, Etavirina, rilpivirina

39
Q

Efavirenz, nevirapina, Delavirdina, Etavirina, rilpivirina

A
  • Inibição direta do alvo - sem necessidade de modificação química
  • ligação perto do centro catalítico da TR - permite ligação ao RNA e ao nucleosídeo, mas não ligação aos dois
  • Biodisponibilidade oral e menor toxicidade
  • Limitação: desenvolvimento rápido de resistências - usar apenas em associação
  • Efavirenz: 1o anti VIH de toma única diária - efavirenz + tenofovir + FTC - RA: perturbações neuropsiquiátricas
  • Rilpivirina + tenofovir + FTC - 1a linha apenas quando carga viral <100 000 copies/mL e > 200 células CD4/mm3
40
Q

Inibidores anti NS5A anti VHC

A

Ledipasvir, ombitasvir, velpatasvir, daclatasvir

41
Q

Ledipasvir, ombitasvir, velpatasvir, daclatasvir

A
  • NS5A - proteína vírica essencial para replicação vírica
  • Ligação a uma pequena fração de NS5A produz grandes efeitos sobre a replicação - IC50 muito baixas
  • Ativos contra vários genótipos
  • Resistências desenvolvem-se muito rapidamente - associação
  • Associação ledipasvir-sofobusvir - muitas interações farmacológicas com indutores da glicoproteína P
42
Q

Inibidores da integrase do VIH

A

Raltegravir, elvitegravir, dolutegravir

43
Q

Raltegravir, elvitegravir, dolutegravir

A
  • associação
  • R aprovado em pediatria
  • E + tenefovir + FTC + cobicictat
  • D + abacavir + lamivudina - maior barreira à resistência doméstica
44
Q

Inibidores da maturação do vírus - inibidores das proteases

A
  • proteases essenciais à maturação são codificadas pelo vírus - clivam poliproteínas
  • saquinavir, ritonavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir
45
Q

Saquinavir, ritonavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir

A
  • Rational drug design
  • Continuam a produzir proteínas víricas, mas são processadas desadequadamente
  • exclusão do vírus é realizada, mas os viriões são imaturos e não infeciosos
  • Ataza e daru (sempre com rito) - esquemas de 1a linha em associação com outros antiretrovirais
  • Ataza: icterícia, hiperbilirrubinémia
  • Daru - rash
  • Todos - lipodistrofia, anomalias metabólicas
  • Ataza + Rito -> atazanavir potenciado
46
Q

HAART

A

Highly active antiretroviral therapy

- tipicamente associação 3-4 fármacos: 2 ITR nucleosídicos + 1 não nucleosídico ou 1-2 inibidores das proteases

Infeção (9 decks)

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