Analgesiques Flashcards
comment distinguons nous les différentes classes thérapeutiques des analgésiques opioïdes (2 facteurs)
efficacité (activité intrinsèque)
puissance
différence entre l’effet maximum obtenu par des agonistes complets et partiels
l’efficacité maximale des agonistes complets est supérieur à celle des agonistes partiels (opioïdes forts vs faibles)
comment est ce que les agonistes opioïdes exercent leur action analgésique
par les récepteurs μ opioïdes
comment défini on la puissance d’un agoniste opioïde
on le compare à la puissance de la morphine, soit l’effet analgésique de 10mg de morphine sur le corps
3 paliers analgésiques basées sur l’efficacité analgésique
non opioïdes
opioïdes faibles
opioïdes forts
nommez les non-opioïdes
acétaminophène
AINS (anti inflammatoire non stéroidiens)
nommez les opioides faibles
tramadol
(buprénorphine)
nommez les opioïdes complets
morphine
méthadone
hydromorphone
fentanyl
dans quel pallier analgésique se trouve le buprénorphine
entre opioïde faible et fort (efficacité intermédiaire)
est ce que les opioïdes faibles et forts exercent leur action sur le même récepteur
oui, le récepteur μ opioïde
qu’implique le fait que des médicaments se trouvent sur le même pallier d’efficacité analgésique
ont la même efficacité maximale
peut on combiner des opioïdes faibles avec des opioïdes forts
non
peut on combiner des opioïdes faibles avec des non-opioïdes
oui, sert comme adjuvent pour ne pas surdoser
peut on combiner des opioïdes forts avec des non-opioïdes
oui, sert comme adjuvent pour ne pas surdoser
qu’est ce qu’un bain de tissu (ou organe)
appareil avec un tissu ou organe qui mesure degré de contraction en ajoutant des substances pharmacologiques (réponse p/r dose)
dans l’expérience d’un bain de tissu, qu’est ce qui correspond à l’efficacité maximale
quand l’intensité de la contraction sur le tissu atteint un plateau
relation entre la puissance et l’efficacité maximale d’un médicament
la puissance d’un médicament se mesure par la concentration du médicament nécessaire pour produire la moitié de l’effet maximal observé (moins cette concentration est élevée, plus le médicament est efficace)
2 concepts fondamentaux de la relation concentration-réponse d’un médicament
loi d’action de masse
théorie de l’occupation des récepteurs
expliquez la loi d’action de masse
interaction réversible entre l’agoniste et son récepteur défini par la constante d’affinité qui défini la réponse biologique (agoniste + récepteur = réponse biologique)
2 conséquences qui découlent de la loi d’action de masse
plus on augmente la concentration de l’agoniste, plus il y a de possibilité de liens avec le récepteur, et donc une augmentation du nombre de récepteurs couplés = réponse thérapeutique
plus on diminue la concentration de l’agoniste, plus on favorise le détachement de l’agoniste au récepteur et donc diminue le nombre de récepteurs occupés
expliquez la théorie de l’occupation des récepteur
intensité de l’effet en réponse à l’agoniste A est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés
(A-R)/Rt
de quoi dépend l’effet biologique en réponse à un agoniste A
coefficient de modulation α
Emax
proportion de récepteurs occupés sur le nombre de récepteurs
le nombre de récepteurs total est une propriété…
tissu
le coefficient de modulation est une propriété…
agoniste
un agoniste complet à un coefficient de modulation de…
1 (implique que la réponse max du médicament est égal à l’effet max que le tissu peut nous donner)
un agoniste partiel à un coefficient de modulation de…
moins que 1 (implique que la réponse max du médicament est moindre que l’effet max que le tissu peut nous donner)
qu’induit la liaison d’un agoniste à un récepteur
un changement de conformation du récepteur vers sa forme active (inactif à la base)
que déclenche le changement de conformation du récepteur
cascade de signalisation ccellulaire menant à la réponse biologique
action d’un agoniste complet sur le changement de conformation du récepteur
capable de favoriser maximalement et stabiliser complètement le récepteur dans sa conformation active
action d’un agoniste partiel sur le changement de conformation du récepteur
ne favorise et stabilise que partiellement le changement de conformation sous sa forme active
action d’un agoniste sur GPCR (G protein coupled receptor)
agoniste β-adrénergique induit un changement de conformation du GPCR vers sa forme active, et donc dissociation des sous-unités de la protéines G
protéine change de configuration et son domaine α intéragit avec AC (adénylate cyclase) pour produire l’AMPc à partir de l’ATP qui à une action
vrai ou faux: les GPCR ont toujours besoin d’un agoniste pour s’activer
faux, peuvent avoir une activité constitutive
qu’est ce qu’une activité constitutive
récepteur peut spontannément adopté conformation active sans occupation par un agoniste
lequel entre un agoniste complet et partiel voit son effet maximal limité, soit plus petit que le maximum que le tissu peut donner
partiel
comment agit un agoniste partiel en présence d’un agoniste complet
antagoniste (compétitionne pour occuper le récepteur μ, puis prend la place en ayant une activité partielle, donc diminue la réponse)
effet d’un antagoniste neutre sur le récepteur μ
occupe la place sur le récepteur, mais induit aucune configuration active
pré-requis que doit avoir un agoniste inverse
récepteur peut effectuer une transition spontannée (activité constitutive)
rôle de l’agoniste inverse
diminue les effets de l’activité constitutive d’un récepteur (antagoniste)
avantage de prendre du buprénorphine vs fentanyl
buprénorphine est un agoniste partiel, donc il a des effets indésirables moins importants que le fentanyl (complet), car son effet maximum est nettement plus petit
quel type de médicament est le naloxone
antagoniste neutre
pourquoi est ce que le naloxone est administré en intramusculaire
car sa biodispo. est faible par voie orale
rôle de l’association buprénorphine-naloxone
naloxone élimine le potentiel d’abus de buprénorphine (certains pourraient tenter d’utiliser le médicament sous forme de poudre pour avoir un effet euphorisant)
les opioïdes sont-ils des analgésiques d’action périphérique ou centrale
centrale
comment est ce que les opioïdes diminuent la douleur
en inhibant les neurotransmissions dans la corne dorsale, tronc cérébral et centres supérieurs (thalamus, cortex)
expliquez le circuit de la douleur (afférente)
- neurone de 1er ordre projette dans corne dorsale de la moelle
- relargue glutamate sur neurone de 2e ordre (spinothalamique) jusqu’au thalamus
- synapse avec neurone de 3e ordre qui projette vers le cortex somatosensitif ou le système limbique
fonction du système limbique dans la perception de la douleur
affective
fonction du cortex somatosensitif dans la perception de la douleur
informative
comment est ce que le corps régule la douleur (circuit de la douleur)
- voies descendantes noradrenergique et serotoninergique du tronc stimulent la libération de l’enképhaline (ou autre opioide endogène)
- enképhaline se lie sur un récepteur μ opioïde
- inhibe la neurotransmission entre le 1er et 2e neurone
comment est ce que l’enképhaline (ou autre opioide endogène) inhibe la NT dans la corne dorsale
présynaptique: diminue libération de glutamate (NT)
postsynaptique: diminue excitabilité (hyperpolarisation)
comment est ce que l’enképhaline diminue la libération de glutamate au niveau pré-synaptique
inhibe la conductance au Ca2+
quel type d’opioïde est la codeine
opioïde naturel (action dépend de sa biotransformation en morphine)
de quelle manière est administré la codéine
voie orale (absorption supérieure à la morphine)
avec quels médicaments est ce que la codéine est associé (voie orale)
acétaminophène ou aspirine
particularité physico-chimique du fentanyl
il est liposoluble, donc peut être administré sous forme de timbre et passe facilement dans le cerveau
qui a une demi-vie plus longue entre la morphine et la méthadone
méthadone (15-40h) (= bon md de substitution)
qui a une demi-vie plus longue entre la morphine et la buprénorphine
buprénorphine (= bon md de substitution)
qu’est ce que la dépendance
besoin compulsif de continuer l’absorption d’une substance devenue nécessaire pour maintenir un équilibre physique ou psychique
comment est mesuré le niveau de dépendance physique
intensité du syndrome de seuvrage après l’arrêt de prise d’opioïde (ou diminution)
qu’est ce que la tolérance
perte progressive de sensibilité au médicament requérant l’augmentation de dose pour maintenir effet thérapeutique ou satisfaire la dépendance
2 mécanismes de tolérance aux agonistes opioïdes
désensibilisation des récepteurs
adaptation des circuits neuronaux de contre-régulation
différence entre l’exposition des deux mécanismes de tolérance aux agonistes opioïdes
désensibilisation des récepteurs: exposition aigue
adaptation des circuits neuronaux: exposition chronique
explique le mécanisme de désensibilisation du récepteur GPCR
stimulation constante du récepteur par un agoniste recrute des kinases qui phosphorylise GPCR et lie la β-arrestine
3 conséquences de la phosphorylisation du GPCR sur la sensibilité aux opioïdes
découplage entre récepteur et voie de signalisation
internalisation du récepteur
dégradation des récepteurs (lysosomes)
explique le mécanisme d’adaptation des voies modulatrices de NT
une tolérance (surstimulation) des récepteurs diminue l’activité des voies modulatrices noradrénergiques et sérotoninergiques (5-HT), donc doit augmenter la dose
particularité des opioïdes utilisés lors d’une traitement de désintoxication
demi-vie assez longue
quels médicaments sont normalement utilisé en désintoxication d’opioïde
méthadone
buprénorphine
le risque de surdose est plus petit chez quel opioïde utilisé en détox
buprénorphine
rôle des opioïdes à demi-vie longue dans le traitement de désintoxication
maintient les concentrations plasmatiques dans une zone sécuritaire (suprime le craving et évite le syndrome de seuvrage)
est ce que l’héroine est un opioide
oui
la demi vie de l’héroine est elle courte ou longue
courte
problème avec la prise d’héroine
atteint rapidement des taux élevés dans le sang (high) et effleure les niveaux d’intoxication grave à chaque prise
ensuite, retombe rapidement au niveau du syndrome de seuvrage (low)
3 voies de prise en charge pour les personnes avec des troubles de consommation d’opioide
abstinence
méthadone
buprénorphine-naloxone
2 messages à prendre en considération lorsqu’on traite des troubles de consommation
fidélité au traitement
surdose
quel traitement est recommendé chez les personnes qui s’injecte des opioïdes
méthadone (haut risque d’abandon sinon)
quel traitement est recommandé chez les personnes qui prennent des opioides par ordonnance
buprénorphine-naloxone (bonne rétention)
est ce que l’abstinence est recommandé
non, car syndrome de seuvrage diminue la fidélité au traitement
le risque de surdose est plus haut pour quel traitement de détox
méthadone
6 cibles pharmaceutiques
récepteurs membranaires
canaux ioniques (voltage dépendant)
récepteurs nucléaires
enzymes
acides nucléiques
cible non déterminée
3 types de récepteurs membranaires (cible thérapeutique)
A1: GPCR
A2: lié à un canal ionique (ligand dépendant)
A3: avec activité tyrosine kinase
2 types de récepteurs membranaires GPCR lié à la voie de l’adénylate cyclique
μ opioïde (via Gi/o)
β-adrénergique (via Gs)
action du récepteur β-adrénergique sur AC (adénylate cyclase)
stimule
action du récepteur μ-opioïde sur AC (adénylate cyclase)
inhibe
3 récepteurs membranaire GPCR lié à la voie des phospho-inositides
α-adrénergiques
cholinergique muscariniques
AT-1
les récepteurs membranaires GPCR lié à la voie des phospho-inositides sont couplé à quel type de protéine G
Gq
à quoi est couplé Gq
PLC
action de PLC dans la voie des phosphoinositides
prend PIP2 et phosphorylise en IP3, qui va ouvrir un canal de Ca2+ dans la membrane du réticulum sarcoplasmique des mucles lisses = contraction des muscles lisses
2 types de couplage dans la contraction des muscles lisses
couplage pharmaco-dépendant
couplage excitation-contraction
différence entre le stimulus d’un couplage pharmaco-dépendant et couplage excitation-contraction
pharmacodépendant: ouverture des canaux Ca2+ par agent pharma
excitation-contraction: ouverture des canaux Ca2+ par dépolarisation membranaire
explique la libération de calcium par un agoniste
- agoniste agit sur récepteur α-adrénergique
- déclenche la voie phospho-inositide
- IP3 agit sur le canal qui libère calcium
explique la libération de calcium par une stimulation excitation-contraction
- canaux dépendant au voltage s’ouvre après dépolarisation par un stimulus et laisse entrée Ca2+
- Ca2+ agit comme calcium signal, entre dans la cellule et provoque l’ouverture d’un autre canal calcique (calcium induced calcium release)
est ce que les couplaces excitation-contraction sont affectés par les médicaments
oui, mais n’en dépendent pas (fonctionne sans) contrairement aux couplace pharmaco-dépendant
qu’est ce qui produit la dépolarisation membranaire qui ouvre les canaux calciques pour la contraction musculaire
la pression mécanique par le flux laminaire sanguin et flot turbulent aux bifurcations artérielles
qu’est ce que le flux laminaire sanguin
force de cisaillement : sang coule parallèlement à la paroi vasculaire, mais a une certaine viscosité qui créer une pression
explique la contraction à partir de la libération de calcium
- augmentation de calcium libre entraine liaison avec calmoduline (CAM) = complexe actif
- complexe recrute une kinase
- kinase phosphorylise myosine, induisant l’intéraction avec l’actine = contraction
explique la relaxation à partir de la contraction
- stimulation du récepteur β-adrénergique entraine la phsophorylation par PKA d’une phosphatase
- phosphatase déphosphorylise actine-myosine = relaxation
dans les lits vasculaires de la peau et du tractus gastro-intestinal, quels sont les récepteurs prédominants
récepteurs α1
effet des récepteurs α1 de la peau et du tractus gastro-intestinal
vasoconstriction
dans les lits vasculaires des muscles squelettiques et du foie, quels sont les récepteurs prédominants
β2
dans les muscles lisses des voies respiratoires, lesquels causent une bronchorelaxation
β2
dans les muscles lisses des voies respiratoires, lesquels causent une bronchoconstriction
récepteurs muscariniques
qu’est ce qu’un canal Ca2+ voltage-dépendant
ensemble de sous-unités protéiques dont l’une (α1) se referme sur elle même pour former un canal perméable aux ions Ca2+
quand est ce que le canal Ca2+ voltage-dépendant est fermé
potentiel intracellulaire est négatif (hyperpolarisation)
quand est ce que le canal Ca2+ voltage-dépendant est ouvert
potentiel intracellulaire se dépolarise
actions des médicaments hypertenseurs sur les canal Ca2+ voltage-dépendant
sont des antagonistes des canaux calciques qui induisent une relaxation du muscle lisse vasculaire = diminution de la pression artérielle
3 états du canal ionique voltage-dépendant
repos (avant dépolarisation)
ouvert (Na+ entre)
inactif (période réfractaire)
les canaux ioniques voltages dépendants sont les cibles de quels anesthésiques dans l’axone des neurones
anesthésiques locaux
comment fonctionnent les anasthésiques locaux
bloquent la conduction dans l’axone en se liant au canal Na+ voltage-dépendant et le stabilisant dans la configuration inactive (période réfractaire)
2 opioïdes avec un haut temps de demi-vie
méthadone
buprénorphine
