Amyloses (Item 217) Flashcards
Définition des amyloses ?
Par quelle coloration met-on en évidence les dépôts ?
Quelle caractéristique des dépôts à la lumière polarisée ?
- Amyloses = groupe hétérogène de maladies liées au dépôt extraCaire de ptn capables d’adopter une conformation fibrillaire anormale en feuillets β-plissés anti//
- Dépôts d’amylose = fibrilles rigides, linéaires, non branchées, de longueur indéfinie, d’un diamètre de l’ordre de 10nm, disposées en amas désordonnés Structure β-plissée anti// : extrémités N- et C-terminales orientées en directions opposées
=> fixation du rouge Congo, qui colore tous les dépôts d’amylose de façon Se et Sp
=> biréfringence jaune-vert caractéristique en lumière polarisée
Quel est le composant non fibrillaire le+ impt commun à toutes les amyloses ?
- *Composant amyloïde P (glycoptn) :**
- Le +impt, →15 % des dépôts
- => caractère pratiquement insoluble en milieu organique
- Origine : la SAP (Serum Amyloid Component) = ptn sérique normale synthétisée par le foie (voisine de la CRP)
- La SAP se lie facilement à des glycosaminoglycanes (polysaccharides linéaires de structure répétitive), dont certains participent à la constitution des ≠ amyloses et pourraient jouer un rôle facilitateur dans la constitution des dépôts
Quelle est la cuase de la formation des fibrilles amyloïdes ? (1)
Anomalie du repliement physio d’un précurseur protéique qui => transformation de sa structure en une structure β-plissée anti//
Quelles peuvent être les causes de cette anomalire de repliement ? (4)
- Ptn a une propension naturelle à adopter conformation anormale : ex : transthyrétine, protéine N dont l’accumulation progressive, avec le temps => amylose sénile
- [c]° anormalement ↑ : ex : β2-microglobuline => amylose des hémodialysés, ↑° taux ptn sérique amyloïde A (SAA) du fait d’une infl chro => amyloses AA
- Remplacement d’1 seul AA dans une ptn normalement pas ou peu amyloïdogène, par mutation (svt amyloses héréditaires)
- Dérivé d’un précurseur, par clivage protéolytique ou autre peut => amylose, ex : certaines amyloses immunoglobuliniques AL (perte du domaine constant des ch. légères paraît favoriser leur polymérisation et formation des fibrilles amyloïdes)
Ces dépôts peuvent toucher quels organes ?
- Cardiopathie restrictive
- Syndrome néphrotique
- Digestive, hépatique, neurologique, articulaire, musculaire ou cutanée
Epidémiologie :
Amylose AL : incidence ? sex-ratio ? age moyen du diag ?
Danse les pays dvpés, de l’amylose AA et AL laquelle est la +freq ?
Dans quels pays prédomine l’amylose AA ?
Quelle est l’amylose hérédiatire la +freq ?
Amylase AL systémique :
- Rare, incidence entre 6-10/ million d’habitants/an
- En France : 500nouveaux cas/an, amylose la +freq
- Prédominance masculine modérée (idem myélome)
- Age moyen au diag : 60-65 ans
- Dépôts amyloïdes peu impt dans 10-36% des myélomes symptomatiques : (si recherchés de façon systématique) mais rarement responsables de sympt sévères et +svt ne modifient pas l’évolution de maladie myélomateuse
Pays dvpés : amélioration PEC maladies infl/infectieuses chro => amylose AL bcp +freq que l’amylase AA
Amylose AA : prédomine pays en dvpmt, +svt associée à maladies infectieuses chro
- Amyoase par dépôts de transthyrétine (ATTR) mutée : forme héréditaire la +freq
- Rq: Amylase sénile par dépôts de transthyrétine non mutée (=> atteinte cardiaque svt associée sd du canal carpien, chez hommes âgés) : diag de +en + freq*
Expression clinique de l’amylose AL :
Quelles atteintes très évocatrices ? (2)
Peut-toucher quasiment tous les organs à l’exception duquel ?
Quels sont les 2 organes les +svt touchés, svt responsables des 1er symptômes ?
Quelles peuvent les autres atteintes de l’amylose AL systémique ?
Quelles peuvent être les formes localisées ? Physiopathologie ? Evluent-elles svt vers une forme systémique ? quel pronostic pour les formes localisées ?
-
Purpura spont des paupières ou macroglossie :
* Très évocatrices mais présentes que chez 10-20 % des patients
* Macroglossie (quasi pathognomonique) : peut gêner l’alimentation et obstruer VA - Dépôts d’amylose AL peuvent se voir dans : quasi tous les organes, à l’exception du SNC++
Atteinte cardiaque et rénale
Autres atteintes :
- Tractus gastro-intestinal
- Atteinte hépatique
- Atteinte splénique
- Atteinte neurologique
- Atteinte cutanée
- Atteinte articulaire
- Atteinte pulmonaire
- Signes hémorragiques
- Atteinte buccale, andocrine
Formes localisées :
- Amylose localisée des paupières
- Amylose trachéobronchique
- Tumeurs amyloïdes vertébrales
- <=> svt prod in situ de ch. légères qui se déposent près du lieu de synthèse par un clone focal de C plasmocytaires
- Evolution → amylose systémique **exceptionnelle
- Pronostic svtfavorable**
Atteinte cardiaque de l’amolyse AL :
Quel pronostic ?
Quel % présente au diag ?
Quelle type d’atteinte ? => quelle clinique ?
Quelle évolution ?
Quelles caractéristiques à l’ECG ? (2)
Quelles caractéristiques à l’ETT ? (4)
Quelle autre imagerie permet un diag précoce ?
Quelle biologie évalue la gravité ?
Les coronaires peuvent-elle être atteintes ?
- conditionne le pronostic+++ car => 1décès/2
- 60% au moment diag
- Cardiomyopathie Htrophique restrictive => asthénie précédant dyspnée d’effort
Evolution : → IC restrictive avec adiastolie, svt accompagnée de TdR auriculaires et ventriculaires+ anomalies de la conduction : recherchés par Holter rythmique
ECG : microvoltage (dérivation périph++) et ondes Q de pseudo-nécrose (dérivation précordiales) possible
ETT :
- Aspect brillant, granité du muscle cardiaque +
- Hypertrophie concentrique des parois (septum interventriculaire++) : épaisseur >15 mm <=> atteinte cardiaque sévère/mauvais pronostic
- Associé à : péricardite et dilatation de l’atrium gauche
IRM => diag précoce et évaluation précise de l’atteinte cardiaque
Bio : [c]° tropo et BNP ou NT-proBNP (fraction N-terminale de sa prohormone) : évalue gravité de l’atteinte et score pronostique
- Oui : Dépôts amyloïdes parfois sur art coronaires => sympt d’Icoronarienne ou IDM
Atteinte rénale de l’amylose AL : atteinte viscérale la +freq 2/3
Quel sd urinaire le +freq ?
Comment évolue la TA et la taille du rein dans cette atteinte ?
Que permet la biopsie rénale ? (2) est-elle faite en 1ère intention ?
- +svt sd néphrotique (50%) (hématurie microscopique : exceptionnelle) progressivement → IRénale
- Sans HTA (rare++) et rein taille N
Biopsie rénale => confirmation + typage dépôts > 90%
- Pas en 1ère intention
Atteinte du tractus gastro-intestinal de l’amylose AL :
Est-elle freq ?
Est-elle +svt asymptomatique ou symptomatique ?
Quels sgines cliniques possibles ? (5)
- Commune : (+) >80 % des biopsies de muqueuse gastrique ou rectale
- Svt asymptomatique, elle peut se manifester par :
Cliniques :
- Troubles motilité digestive svt favorisés par neuropathie autonome associée
- Malabsorption
- Perforations
- Hémorragies
- Obstruction intestinale
Atteinte hépatique de l’amylose AL :
Quelle atteinte freq ?
Quelle anomalie du BH ?
Quelle forme rare ?
- Hépatomégalie (initial à 30%)
Fct° hépatiques svt : N ou cholestase anictérique modérée (↑° isolée PAL et y-GT, sans sympt d’insuffisance hépatoCaire)
Forme rare : d’atteinte hépatique avec ictère cholestatique de pronostic très sévère
Atteinte splénique de l’amlysoe AL :
Quels signes si infiltration massive de la rate ? (2)
Si infiltration massive de la rate :
- Signes d’hyposplénisme sur frottis sanguin (corps de Howell-Jolly)
- Hyperplaquettose possible, avec splénoM
Atteinte neurologique de l’amylose AL :
Quelles sont les 3 atteinte du $ neuro périphérique ?
- Polyneuropathie périphérique sensorielle douloureuse puis déficit moteur +tard (touche en 1er la sensibilité thermoalgique, d’aggravation progressive et ressemblant à la neuropathie diabétique)
- Association à sd du canal carpien freq
-
Neuropathie autonome isolée ou associée à la neuropathie périphérique =>
* Hypotension orthostatique
* Dysfonctionnement vésical
* Perte sudation
* Impuissance
* Troubles gastro-intestinaux
Atteinte cutanée de l’amylose AL :
Quels sont les signes cliniques possibles ? (5)
Atteingnant sv la face et partie sup du tronc :
- Purpura possible typiquement péri-oculaire
- Ecchymoses
- Papules, nodules
- Plaques
- Formes bulleuses rarement observées
Atteinte articulaire de l’amylose AL :
Quelles sont les 4 atteintes possibles ?
- Polyarthropathie bilat’ et symétrique atteignant poignet s, doigts, épaules et genoux Installation progressive d’une
- Sd du canal carpien associé 1x/2
- Déformations digitales par infiltration des gaines tendineuses et la présence de nodosités SC péri-articulaires => niv des épaules aspect pseudoathlétique «en épaulette »
- Infiltration des ceintures musculaires : svt associée à une cardiopathie amyloïde
Atteinte pulmonaire de l’amylose AL :
A quelle atteinte est-elle svt associée ?
2 formes possibles ?
- Svt associée à une atteinte cardiaque
Formes interstitielle : peut => IRespi rapidement progressive ou
Formes nodulaires isolées svt asymptomatiques <=> amyloses AL localisées sans évolution systémique
Signes hémorragique potentiellement graves de l’amylose AL :
Quels en sont les causes possibles ? (3)
Quelle différence avec l’amylose AA ?
Cause : déficit facteur X +/- IX,V ou fibrinolyse accrue, infiltration vasculaire
Amylose AA : abs de coagulopathie même si hémorragies graves possibles dans les 2 types d’amylose par dépôts vasculaires disséminés
Quelle atteintes buccales dans l’amylose AL ?
Quelle atteintes endocrines dans l’amylose AL ?
- Infiltration muqueuse buccale => sécheresse buccale et modification du goût → agueusie complète => limitation de l’alimentation et amaigrissement
- Atteinte glandes endocrines peut => : goitre, Ithyroïdienne ou surrénalienne
Expression clinique de l’amylose AA “secondaire” :
Quelle en est la cause ?
Atteintes + ou - sévère que l’amylose AL ?
Quelles sont les atteintes possibles ?
- Sd infl chro qq soit la cause
- Moins sévère que l’amylose AL
Atteintes possibles :
- Rénale
- Hépatique
- Splénique
Autres :
- Glandes surrénnales : 1/3
- Atteinte histo cardiaque et digestive: rarement symptomatique (coeur très rarement atteint à la différence de l’amylose AL)
- Neuropathie périphérique: exceptionnelle
Atteinte rénale de l’amylose AA :
Est-elle freq ?
Quel sd urinaire ?
- Quasi constante
- PtnU glomérulaire => sd néphrotique → IRénale terminale (présente au diag à 10%)
- Conditionne le pronostic
Atteinte hépatique de l’amylose AA :
Quelle freq ?
Quelles atteintes ? (2)
- 30%, svt peu symptomatique
Atteintes :
- Hépatomégalie (foie infiltré : 1x/4) et
- Cholestase anictérique (fct° svt préservée
Rq : maladie extensive avec pronostic défavorable
Attente splénique de l’amylose AA :
Quelle atteinte ?
SplénoM possible : rate tjrs siège de dépôts d’amylose, +/- hyposplénisme
Amylose AA et fièvre méditerranéenne familiale :
Quelle est l’atteinte principale ?
Quelle incidence ?
Quel traitement continu ?
- Amylose AA systémique dans ce cas, avec atteinte principale : rénale (idem autres AA)
Incidence variable :
- Fct° ethnies concernées par la fièvre méditerranéenne fam
- Patient +svt originaire de l’est méditerranéen
- Incidence +impte chez les Juifs séfarades, moindre chez les Arméniens
- Présence de la maladie varie à l’intérieur d’une même famille
- Tous les malades présentant accès fébriles avec dlr abdo, articulaires ou thoraciques ne dvpent pas une amylose
- A l’inverse, rarement : amylose sans jamais d’épisodes de sérites
Ttt continu par : colchicine réduit freq des accès fébriles et prévient dvpmt amylose
Amylose des hémodialysés chro : amylose Aβ2m :
En quoi consiste l’atteinte quasi-exclusive ?
Quelle atteinte radio ?
Survient quand dans la dialyse ?
- Atteintes quasi exclusivement : ostéo-articulaire et péri-articulaire, sympt liés aux dépôts :
* Ligamentaires : sd du canal carpien, freq, svt 1er signe
* Tendineux : ténosynovite des fléchisseurs des doigts
* Synoviaux : synovites de siège divers (scapulaires++), épanchements (svt niv genoux) - S’y associe géodes d’abord asymptomatiques avant de participer, par leur extension, à l’installation d’arthropathies destructrices (genoux, hanches)
- Survient ap pls années de dialyse, d’autant +rapidement que l’on utilise des mb de dialyse totalement imperméables aux petites mlc
Amyloses héréditaires (hors fièvre méditerranéenne) :
Quels sont les 3 groupes en fct° des signes cliniques prédominants ?
Classées en 3 groupes fct° des signes cliniques prédominants :
- Neuropathie périph ou
- Cardiopathie ou
- Néphropathie
Rq:
- Polyneuropathies amyloïdes familiales :
* Sont associées à des variants de pls ptn : transthyrétine++ mais aussi gelsoline et l’apolipoprotéine Al (ApoAI)
- Certains variants de la transthyrétine => également amylose cardiaque
- 3ème groupe = amylose rénale héréditaire liées à des variants de l’ApoAI, de la ch. α du fibrinogène ou du lysozyme
Comment se fait la confirmation diagnostic ?
Les FN sont-ils freq ? pourquoi ?
Comment peut-on évaluer les dépôts amyloïdes sur l’ensemble de l’organisme ?
Par analyse histo sur biopsie :
- Organe atteint : rein, coeur, foie, tube digestif, muqueuse rectale ou
- Svt biopisie de graisse SC ou glandes salivaires accessoires (+simples, ayant une bonne rentabilité diag, réalisé en 1ère intention)
- Diag =
* Dépôts colorés par le rouge Congo +
* Biréfringence jaune-vert en lumière polarisée
Faux négatif : freq, svt liés à l’abs de vx sur des prélèvements trop superficiels
- Scintigraphie au composant P marqué : pour raisons de dispo de la substance P radioactive n’est pas de réalisation courante en Fr
Comment différencie-t-on les différents types d’amylose ?
Etude par immuno-histochimie+++ de fragments congelés en utilisant ≠ Ac :
- Amyloses AL : Ac anti-kappa et anti-lambda au mieux en IF sur prélèvements congelés
- Amyloses AA : Ac anti-SAA
- Amyloses par mutation de la transthyrétine (Ac anti-transthyrétine) ou autres ptn pouvant => amylases héréditaires
Quelle attitude si impossibilité de typer l’amylose et/ou suspicion d’amylose héréditaire ?
- Nécessaire d’envoyer prélèvement sanguin à un labo spé pour séquençage des ppaux gènes responsables d’amylose héréditaire (et tech +spé)
Rq : Le diag d’amylose repose sur faisceau d’arguments: existence d’une ptn monoclonale, ATCD fam, histoire clinique et nature des atteintes amyloïdes etc…
Comment fait-on le diag d’amylose AL ?
Diag d’amylose impose de rechercher un composant monoclonal dans le sang et les urines :
- immunochimie => détection d’une ptn monoclonale à 90% des cas d’amylose AL
- EPS/EPU (ptnU de Bence-Jones est retrouvée par tech classiques à 70%)
- Dosage sérique des ch. légères libres par néphélométrie à l’aide d’Ac reconnaissant uniquement les ch. légères non liées aux ch. lourdes est l’examen le +impt :
* Diag + mesure efficacité ttt par quantification taux de la ch. légère monoclonale
* Taux initial fiable indispensable pour référence permettant de guider ttt
L’existence d’un ptn monoclonale suffit-elle à confirme le diag d’amylose AL ? pourquoi ?
- Non : du fait de la freq des gammapathies monoclonales isolées chez les sujets âgé
Que recherche-t-on dans un 2nd temps après mise en evidence de la ptn monoclonale ? par quels examens ?
2nd temps : rechercher hémopathie maligne associée à l’Ig monoclonale par
Si bilan d’une prolifération plasmocytaire
- Myélogramme :
* Recherche excès plasmocytes et plasmocytes dystrophiques
* Pour mettre en évidence la pop plasmocytaire monoclonale : utiliser des tech Se (IF, cytométrie en flux, études moléculaires des ARN des ch. légères) qui ne sont le +svt par indispensables en pratique
- Biopsie médullaire (+) à 50% si amylose AL
- Radio du squelette axial
+rarement bilan d’une prolifération lymphomateuse :
- Biopsie gg et/ou médullaire
- Imagerie
Amylose AH :
De quel précurseur est composé l’amylose AH ?
Est-elle freq ?
- Peptide dérivé d’un domaine VH des ch. lourdes des Ig
- Rares, grande majorité des amyloses immunoglobuliniques sont amyloses AL
Amylose AL :
De quoi est composé l’amylose AL ?
Quelles étiologies ? (3)
Dans les amyloses AL quel fragment est +freq (différent des gammapathies monoclonsales usuelles) ?
- Domaine variable d’une ch. légère (VL) = ppal constituant des fibrilles amyloïdes
En rapport avec pop monoclonale de C de la lignée B sécrétant ch. légère :
- Maligne :
* Myélome (>10% de plasmocytes au myélo)*
* Maladie de Waldenstrôm ou lymphome non hodgkinien B => isotype de l’Ig monoclonale alors svt lgM
- Apparemment «bénigne» : MGUS, dans ce cas svt pas d’évolution → myélome et l’expression de la maladie dépend uniquement de la faculté de la ch. légère à former des dépôts => pronostic davantage dominé par le type et l’importance des atteintes d’organe (cardiaque++), que par la nature responsable de la prod des ch. légères amyloïdogènes
* Anomalies cytogénétiques comparables à celles des gammapathies sans amylose
* ≠ tiendrait au caractère +/- amyloïdogène de la ch. légère produite et/ou à son excrétion sous forme libre, bcp +freq et impte chez les patients avec amylose AL que chez les autres
- 2 à 4 fois +svt λ que K, à la ≠ des gammapathies monoclonales usuelles (2/3 K, 1/3λ)
- Rq:
- Etudes ARN messagers des plasmocytes sécrétant l’Ig monoclonale suggèrent : petit nbre de gènes codant les parties variables des ch. légères pourraient être utilisés de façon préférentielle, notamment VLÀ6, dont l’expression est constamment associée à la présence d’amylose
- Semble y avoir une association entre : certains gènes et topographie des dépôts*
Amylose AA :
Quel est le précurseur des dépôts ? Quels sont le 2 isotypes ?
Dans quelles pathologies s’oberve-t-elle ?
Dans quels pays est-elle dominante ?
Peuvent compliquer quels types de maladie génétique ?
- Dérive d’une apoptn : la SAA, produite par le foie au cours de la réaction infl où sa [c]° sérique peut être multipliée par 1000
- 2 isotypes de SAA (SAA 1 et SAA2) sont amyloïdogènes (fct° inconnue)
Etiologies :
- Infection ou
- Maladie infl chro
Amyloses AA «secondaires» rares dans pays dvpés :
- 60% compliquent certaines rhumatisme infl (notamment PR, polyarthrites juvéniles) et rares MICI mal contrôlées
- 15% liées à sepsis chro : DDB, complications infectieuse des toxicomanies IV ou paraplégies, ostéomyélites, tuberculose
- 10% liées à sd auto-infl (dont ppal = fièvre méditerranéenne familiale)
- 5% liées aux MICI*
- Restent prédominantes dans les pays en voie de dvpmt
Peuvent compliquer une maladie génétique :
- Mutation héréditaire d’un facteur de contrôle de la réaction infl, pathologies dénommées «fièvres auto-infl»
- La +freq = fièvre méditerranéenne familiale ou maladie périodique
- Autres sont +rares : sd de Mückle et Wells, TRAPS (TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome) et sd d’hyper-lgD
Amyloses héréditaires :
A l’exception des fièvres auto-infl héréditaires, quel est le mécanisme des amyloses héréditaires ?
+svt comment se fait la transmission ?
Quelle est la +freq ? quelles atteintes cliniques ?
Quelles sont les 2 formes de répartition de cette amylose dans la pop ?
Amyloses familiales sont liées à :
- Expression d’un variant très amyloïdogène d’une ptn N du fait d’une mutation ponctuelle du gène correspondant
- +svt transmission autosomique dominante
- La +freq = l’amylose ATTR (due à diverses mutations (>80 connues) du gène de la transthyrétine (TIR) (anciennement pré-albumine))
Atteinte clinique :
- Neuropathie amyloïde familiale (mutation Met30, remplaçant valine par méthionine
- autres atteintes : cardiaques, rénales et des opacités vitréennes
Existe sous forme :
- Endémique dans qq régions du Portugal, de la Suède et du Japon
- Sporadique : moins sévère et à début svt +tardif
Rq: +rarement la mutation de nombreuses autres ptn peut=> amyloses héréditaires (cf annexe)
Amylose cardiaque sénile :
Quel précurseur ?
Est-elle freq ?
Quelle conséquence possible ?
-
Transthyrétine native, non mutée, est elle-même faiblement amyloïdogène
* Avec l’âge : elle est peut aboutir à la constitution de dépôts myocardiques - Forme d’amylose freq (>25% des sujets très âgés)
- Peut => IC grave mais +svt asymptomatique
Amylose des hémodialysés :
Quel précurseur protéique ?
Comment se fait en principe l’élimination de ce précurseur ?
Survient après cb de temps de dialyse ?
Quelle distribution particulière ? pourquoi ?
- Précurseur protéique = β2-microglobuline (β2m) (ptn de 12 kDa constitutive de toutes les mlc HLA classe 1)
- Elimination rénale => taux sérique de la β2m, normalement <2 mg/L, dépasse svt 50 mg/L si IRénale et l’accumulation prolongée de la ptn peut => amylose A β2m
- Ne survient qu’après une période de dialyse d’au moins 5-6 ans
- * Mb modernes d’hémodialyse, +perméables, réduisent ce risque*
- Distribution ++articulaire et péri-articulaire : car β2m se lie au collagène
Amyloses diverses :
Exemple d’amylose constituée de prod de dégradation de l’hormone ou pro-hormone ? (4)
- Amylose liée à la calcitonine des carcinomes médullaires de la thyroïde
- Amylose cardiaque dérivée du facteur natriurétique atrial
- Amylose pancréatique due à des polypeptides prod par les îlots de Langerhans
- Plaques séniles extracaire associées à une dégénérescence neurofibrillaire, qui définissent la maladie d’Alzheimer témoignent d’une forme d’amylose
* <=> accumulation extraCaire d’un peptide p-amyloïde (Ap) issu du clivage d’une ptn membranaire, l’APP (Amyloid Precursor Protein)
* Clivage réalisé par des complexes enzymatiques définissant des sécrétases
* Formes familiales de maladie d’Alzheimer <10% : touchent les gènes codant l’APP ou des constituants de la sécrétase
* Gène de l’APP sur K21 et sa duplication peut=> angiopathie amyloïde + démence
Quel diag différentiel impt ? quelle atteinte ppale ? quel isotype majoritaire ? quelle évolution freq ?
Devant une cardiopathie hypertrophique quelles pathologies peut-on discuter ?
Sd de Randall = maladies par dépôts non organisés d’Ig monoclonale :
- Atteinte rénale (IRénale et/ou sd néphrotique) : pratiquement constante
- Autres atteintes d’organes +rares
- Isotype ch. légères (non colorés par rouge Congo) +svt kappa : 80% contre 30% amyloses AL
- Association/évolution → myélome symptomatique freq (contrairement amyloses AL)
Devant cardiopathie hypertrophique, on discute :
- Cardiopathie hypertensive
- Cardiopathie restrictive asymétrique
- Sténose aortique
- Amylose à transthyrétine héréditaire ou sénile
- Maladie de Fabry
- Sarcoïdose
- Hémochromatose
Traitement :
Quels sont les 3 axes possibles pour traiter l’amylose ?
- ↑er vitesse d’élimination des dépôts constitués
- ↓er la prod ou les taux sériques du précurseur amyloïdogène =↓° formation de nouveaux dépôts, permettant à l’organisme d’éliminer les dépôts existants
- Lutter contre les conséquences délétères des dépôts constitués
Traitements visant à éliminer les dépôts constitués :
Quels sont les ttt possibles ? (5)
-
Diméthylsulfoxide (DMSO) :
* Se fixe sur les fibrilles amyloïdes => espoir de permettre leur mobilisation
* Aucun essai n’a montré une efficacité
* /!\ Utilisé comme cryoprotecteur pour les C souches sanguines : il doit être éliminé avant leur réinjection lors d’une autogreffe car son administration en grande quantité à un patient porteur d’une amylose peut => choc ou coma -
I-Dox = anthracycline
* Interagit avec dépôts amyloïdes et pourrait en faciliter l’élimination
* Efficacité semble limitée : aux atteintes amyloïdes des tissus mous -
Ac monoclonaux
* Dirigés contre la substance amyloïde paraissent prometteurs
* Ac monoclonaux murins spécifiques des ch. légères humaines, sélectionnés pour leurs facultés de reconnaissance de la substance amyloïde. Contre épitope conformationnel de la subst. amyloïde présent qq soit le type d’amylose
* Dvpmt chez l’homme, à partir d’Ac monoclonaux humanisés en cours
* Dans des modèles murins (souris porteuses de tumeurs amyloïdes expérimentales) : ils => élimination accélérée des dépôts d’amylose - Administration de “vaccins”
- * Induire Ac anti-amylose peut être envisagée*
-
Analogue des glycoaminoglycanes
* Ttt de l’amylose AA, essais en cours
* Entrerait en compétition avec glycosaminoglycanes qui participent à la formation des fibrilles amyloïdes, gênant ainsi leur formation et facilitant leur élimination
Ttt visant à diminuer la production ou le taux circulant des précurseurs protéiques
Amylose AA :
Quel est le meilleur ttt de l’amylose AA ?
Quel ttt si fièvre méditerranéenne familiale ?
Comment surveille-t-on l’efficacité ?
- = ttt de la cause +++ :
* Si => retour à la normale du taux de SAA => ↓° ou stabilisation de l’amylose dans la grande majorité des cas
* Mlc anti-TNF pourraient être intéressantes à cet égard
Fièvre méditerranéenne familiale :
- colchicine administrée tôt, de façon continue, à faible dose (1mg/j) empêche la survenue des accès fébriles + prévient l’amylose rénale
- * Efficacité sur : autres amyloses AA non démontrée, totalement inefficace sur amylose AL*
Efficacité surveillée : dosage de la SAA, ou à des autres marqueurs d’infl (CRP)
Traitements visant à diminuer la production ou le taux circulant des précurseurs protéiques
Amylose AL :
Facteurs conditionnant le pronostic ? (1)
Médiane de survie sans ttt ?
Quels sont les ttt ? (6)
Comment évalue-t-on la réponse au ttt ?
Facteurs conditionnant le pronostic :
- Nombre et sévérité des atteintes viscérales (cardiaque++) (et non la prolifération plasmocytaire sous-jacente)
Médiane de survie sans ttt : 12 mois, 5 mois si atteinte cardiaque symptomatique => diag et ttt précoces essentiels
Ttt = tous les ttt ayant démontré une efficacité dans myélome (prolifération plasmocytaire) ou
Lymphomes et LLC (prolifération lymphocytaire/lymphoplasmocytair) en tenant compte de leur toxicité potentielle et des organes atteints :
- Association agent alkylant, melphalan, prednisone
* Taux de rep : 25-30% de ↓° du composant monoclonal. 20 % d’amélioration d’une atteinte viscérale
* Réponses cliniques : Surtout chez les patients qui ont une réponse immunochimique. Apparentes qu’après au moins 6 mois de ttt : délai trop court si atteinte cardiaque symptomatique, compte tenu de leur espérance de vie
* Médiane de survie : Non-répondeurs (majorité) : 15 mois. Répondeurs : espérance de vie >5 ans
- PolychimioT VMCP : vincristine, melphalan, cyclophosphamide, prednisone
- VAD : vincristine, adriamycine, dexaméthasone
- Dexaméthasone seule
- Thalidomide
- Ttt par forte chimioT et autogreffe de C souches
Evaluation de la rép au ttt :
- Efficacité ttt régulièrement évaluée par dosage des ch. légères sériques
- Non-répondeurs : ttt modifié d’autant +rapidement que la maladie est sévère
Ttt par forte chimioT et autogreffe de C souches de l’amylose AL :
Quelles peuvent êtres les complications ? (2)
Marqué par des complications :
- HD : justifiant, si atteinte cardiaque symptomatique : réalisation des cytaphérèses en unité de soins intensifs
- Période d’aplasie chimio-induite comporte ses risques propres (rénaux et hémorragies digestives)
Traitements visant à diminuer la production ou le taux circulant des précurseurs protéiques
Amylose Aβ2m :
Quelle est la meilleure prévention ?
Quelles améliorations si ttt qand les lésions sont déjà constituées ?
Qu’est ce qui retarde l’apparition en hémodialyse ?
Meilleure prévention = transplantation rénale précoce, avant survenue atteinte articulaire
Si transplantation réalisée quand les lésions sont déjà constituées => :
- Rétablissement d’une fct° rénale normale => ↕ évolution de l’amylose
- Amélioration impte des dlr, sans disparition des lésions géodiques
Si hémodialyse : utilisation de mb de dialyse perméables et biocompatibles retarde l’apparition de l’amylose
Traitements visant à diminuer la production ou le taux circulant des précurseurs protéiques
Amylose ATTR :
Quel est le meilleur ttt ?
Les dépôts peuvent-ils continuer après ce ttt ?
- Transplantation hépatique (transthyrétine quasi uniquement synthétisée par le foie) => quasi disparition de la ptn mutée du sérum
- * Efficacité et survie d’autant meilleures que : transplantation est pratiquée tôt, avant l’apparition des troubles neuro ou cardiaque*
Dépôts peuvent continuer à se former après transplantation :
- Sites où persiste synthèse de ptn mutée : oeil ou
- Par dépôt de la ptn native sur les dépôts déjà constitués : niv du coeur++
Ttt symptomatiques des atteintes viscérales :
Si sd néphrotique ?
Si IRénale terminale ?
Si atteinte cardiaque ?
Si HTo liée à la neuropathie autonome ?
Sd néphrotique : diurétiques, /!\ hypovolémie excessive favorise : hypotension et thrombose
Si IRénale terminale :
- Dialyse requise => prolongation survie, surtout si abs d’atteinte cardiaque
- Embolisation art rénales peut être nécessaire si sd néphrotique persistant sévère chez patient dialysé
- Transplantation rénale peut être indiquée, même si risque de récidive de la maladie amyloïde sur le greffon
Atteinte cardiaque :
- Ttt symptomatique difficile
- Ttt habituels de l’IC : inhibiteurs calciques, bêtabloquants, IEC sont peu utiles ou dangereux dans les cardiopathies amyloïdes
- Digoxine classiquement CI mais semble pouvoir ralentir le coeur si TdR => utiliser avec prudence, uniquement si arythmie rapide
- Amiodarone si : TdR ventriculaire détectés par Holter rythmique
* Patients en arythmie complète : anticoagulation+++ car risque impt de thrombose dans l’atrium gauche dilaté et d’emboles systémiques
- Diurétiques de l’anse svt à forte dose et IEC +svt utilisés mais difficiles à manier car :
* Bas débit cardiaque et hypotension freq => adaptation quotidienne guider par poids
* Pour éviter surcharge et déshydratation
- Pacemaker nécessaire si : bradycardie ou troubles de conduction symptomatiques
- Défibrillateur implantable pourrait permettre d’éviter des morts subites par arythmie spont ou induite par ttt inotropes (+) : leur place demeure discutée
- Transplantations cardiaques, petit nombre de effectué (mais survie semble < autres transplantations cardiaques) : envisagée si patients jeunes avec cardiopathie très avancée sans autre atteinte d’organe sévère
L’hypotension orthostatique IIR à la neuropathie autonome :
- Peut être très invalidante
- Ttt = bas contention, minodrine et fludrocortisone
- Si transplantation d’organe discutée (coeur, foie, rein) : absolument précédée/suivie d’un ttt spé de l’amylose pour éviter récidive des dépôts amyloïdes dans l’organe greffé
