AMC-HC 1 + 2: The nature of cancer + Cancer and viruses Flashcards
Dag 1
Tumoren komen voort uit … weefsels
normale
Tumoren tonen een gelijkenis van …. met hun weefsels van origine
histologische gelijkenis
Benigne tumoren zijn niet invasief. Toch kunnen ze problemen veroorzaken: noem voorbeeld van thyroid adenoma .
Thyroid adenomas kunnen excessieve release van thyroid hormone veroorzaken wat leidt tot hyperthyroidism
Benigne tumoren zijn niet invasief. Toch kunnen ze problemen veroorzaken: noem voorbeeld van pituitary adenoma
Pituitary adenomas zorgen voor excessieve release van groeihormoon wat leidt tot excessieve groei op bepaalde delen:
> Acromegaly
Maligne tumoren
Tumoren die nabijgelegen weeefsels kunnen invaseren en metastasen kunnen veroorzaken
Het grootste deel van de humane tumoren komen voort uit … weefsels
epitheliale
Epitheel
Sheets of cells that line the walls of cavities and channels or cover the body (skin)
Wat scheidt de epitheliale cellen van het onderliggende bindweefsel (stroma)? Waar bestaat dit uit?
Basement membrane (basal lamina), uit ECM (extracellular matrix)
Epitheliale kankers term
Carcinomas
Voorbeelden van carcinomas
Tumoren aan de gastrointestinal tract, skin, mammary gland etc. > verschillende types epitheliaal weefsel
Types epitheliale origin cancers
-Squamous cell carcinomas
-Adenocarcinomas
Squamous cell carcinomas
Uit cellen die de beschermende lagen vormen
Adenocarcinomas
Carcinomas van gespecialiseerde cellen die substanties secreteren in ducts of holtes (lumen).
Connective tissue cancer
Sarcoma: uit fibroblasten en collageen secreterende cellen, osteoblasten en meer. Een bijzondere kanker.
Kanker uit hematopoietic tissues
Uit precursors van erythrocyten, plasmacellen (B), T en B lymfocyten
> bv leukemie: veroorzaakt door maligne non-gepigmenteerde hematopoietische cellen die vrij bewegen door de circulatie
Lymphomas
Maligne B of T lymfocyten die aggregraten vormen als solide tumoren, vooral in lymfeknopen.
Kanker vanuit zenuwstelsel
Bv. gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, schwannomas, medulloblastomas
> kunnen dramatische uitkomsten hebben, niet heel best
Transdifferentiation
Een tumor beweegt van de ene lineage van tumoren naar de andere, bij de grenzen van vele soorten carcinomas.
Teratomas
-Meestal benigne
-Vanuit germ cell precursors die op verkeerde plekken in de ontwikkelende foetus terechtkomen en de functie behouden om tot de meeste weefsels uit te groeien. Ze groeien uit tot sectoren van volwassen weefsels als tanden en haren.
Wat maakt teratomas zo bijzonder?
Ze zijn volledig wild-type! er zijn geen driver mutations, er is enkel een ontspoorde vreemde groei.
Dedifferentiation
Tumors verbergen alle weefselspecificiteit, dit leidt tot anaplastische tumoren die niet te indentificeren zijn tot hun originele weefsel
Hyperplastic growth
Een excessief aantal cellen die de eigenschap behouden om te kunnen verzamelen tot weefsels die er structureel normaal uitzien.
Metaplastic growth
Normaal aanwezig weefsel wordt vervangen door cellen van een dichtbij gelegen weefsel.
Barrett’s esophagus
Squamous cells worden vervangen door secretory cells van de maag uitlijning, wat een vroege stap is in ontwikkelende esophageal adenocarcinomas.
> Residual squamous mucosa van de esophagus wordt vervangen door secretoire cellen die migreren van de maaguitlijning (de metaplastic Barrett’s epithelium), en deze metaplasie is veroorzaakt door chronische maagzuur reflux.
Dysplasia
Transitional state between benign and malignant growth.
> Variatie in nuclear size & shape, vergrootte nuclear staining en grotere proportie nucleus tov cytoplasma.
> grote effecten op cell architecture
> basement membrane nog niet verbroken door epitheliale cellen maar wel extensieve celproliferatie
> adenomas, polyps, papillomas, skin warts
Neoplasm
Invasie in de onderliggende weefsels bv carcinomas die door de basement membrane breken en de stroma invaseren.
Tumoren zijn ….klonaal
Monoklonaal
Monoklonale tumoren
Tumoren ontstaan vanuit 1 cel en door differentiatie van de dochtercellen lijken ze polyklonaal omdat die dan verschillende klonen zijn waaruit de tumor ontstaat.
> Bewijs, zelfde antilichaam op alle cellen van een myeloma (uit B cel precursors of plasmacellen)
Glycolyse bij cellen onder normale condities
Onder aerobe condities: glycolyse in cytosol en afbraak van glucose in pyruvaat en dan in mitochondriën omzetting in CO2 via citroenzuurcyclus.
Anaerobe condities: pyruvaat wordt na glycolyse gereduceerd tot lactaat en lactaat wordt gesecreteerd
Warburg effect
Veel soorten kankercellen gebruiken glycolyse en reductie, ook in aerobe milieus.
> omdat: kanker zijn vaak zuurstof ontnomen en tijdens glycolyse worden intermediairen gemaakt voor biosynthese
> kankers gebruiken veel glucose: overexpressie van de transporter GLUT1
Detectie kanker mbv glucosemetabolisme
Radioactief glucose injecteren en PET scan.
Factoren voor kanker (verschil tussen populaties)
Erfelijkheid en omgeving (extrensieke factoren)
Gevolg van RSV geïnfecteerde cellen in cultuur
Onbepaalde deling
RSV geïnfecteerde cellen kunnen foci maken in cultuur. Wat is een focus?
Klomp cellen met verlies van contact inhibition
> kweken kankercellen in vitro
Soorten host cellen
-Permissive hosts: Allowing virus replication: host cells killed by virus
-Non-permissive hosts: not allowing virus replication: kan op lage frequentie zorgen voor getransformeerde host cellen
Om een maligne cel te worden uit een virus geïnfecteerd, welke soort host moet je dan zijn?
Non-permissive host
Sommige virussen kunnen hun DNA in het host (non-permissive) genome integreren: noem een voorbeeld
Bijna alle cervicale carcinoma gevallen hebben human pappilloma virus (HPV) fragmenten geïntegreerd.
Episomal persistence
Outside of the host genome: some viral proteins bridge viral genomes and cellular chomatin
> viral genomes hitchhike with cellular chromosomes during mitosis
Retrovirus integration
Retrovirus uses RT to make dsDNA and integration into host DNA.
Hoe is het v-src oncogen in RSV virus gekomen?
Infectie van een kip met de kanker > integratie RNA van retrovirus als dsDNA in het genoom vlak naast de proto-oncogen c-src (growth promoting). Door de virale promotor werd het een oncogen. Na maken van nieuwe virussen (na co-transcriptie) verspreidde het oncogen met RSV virus.
‘Kidnapping’ van genen door retrovirussen is vaak …maar soms …
silent, oncogeen
Virussen worden gebruikt als … om foreign DNA in cellen te brengen
Vectoren > gebruikt bij gentherapie
Activatie van proto-oncogenen door insertional mutagenesis
Insertion of the genome of the virus nearby the proto-oncogene > the strong viral transcriptional promotor leads to overexpression of a proto-oncogene which manages cell growth and division > uncontrollable cell proliferation
Carcinogens
-Viruses (20% vd kanker door …)
-Non-biological agents like radiation and chemicals
Provirus
Viral genes in host genome
How can latent viruses still cause cancer?
Chemical agents may reactivate inactive proviruses
Transformation driven by external agents
External agents lead to mutation which may lead to transformation
How can oncogenic potential of genes be tested?
Transfection with foreign DNA.
Oncogenes are ….. (limatation to species?)
evolutionarily conserved, and not limited to one species
The same oncogens were responsible for … and …
Virus driven- and mutation driven transformation into oncogenes
Oncogenes are often … in cancers
amplified > more protein production
> amplification of some oncogenes significantally decreases the prognosis.
Which oncogene in breast cancer leads to a bad prognosis when amplified
HER2
Deletion driver mutations
Tumour-suppressor genes: checkpoint proteins or DNA repair proteins
Proto-oncogenes are activated by genetic changes affecting protein expression or structure. But, if the gene length stays the same, what could be the reason of activation?
SIngle base pair substitution: point mutation in non germ line cells: somatic mutation. For example in H-ras
Burkitt’s lymphomas: wat valt op?
Almost all of the cells carry chromosome translocations: fusing between regions
Translocations bij Burkitt’s lymphomas
Placement of the myc proto-oncogene under control of an active transcriptional activator or immunoglobulin gene
> highly active promotor from the cells genome itself
Translocation in cancer: growth factor receptors
Wild-type EGFR recognises EGF on extracellular domain and initiates intracellular signaling to promote growth.
> in some carcinomas and glioblastomas, the extracellular domain is truncated, which results in continued signaling
Translocation in cancer: hybrid proteins
Fusion between chromosomes causing strong growth promoting signals by deregulation of the proto-oncogene protein product
Transformation of a cell involves … of different mechanisms
cooperation
Changes in proto-oncogene expression level
-Proto-oncogene amplification
-Control by external promotor (insertional mutagenesis)
-Control by an active promotor of another gene (translocations)C
Changes in proto-oncogene protein structure
-Mutations
-Truncations
-Hybrid proteins
Which mechanism complicates the causes by regulating the protein levels also?
Post-transcriptional regulations by complex cellular control systems.
The cell membrane can block the passsage of many growth-stimulating signals, forming a ….
Barrier for transducing
Characteristics of growth factors (GFs)
- Small proteins
- Overdragen van veel signalen tussen cellen van een weefsel
- GFs allow cells to collaborate in decision making about cell growth
- Absence GFs > cells stop growing
Activation of GF receptors
- Dimerization
o Receptors are mobile in the cell membrane
o Ligands can cross link receptor molecules
o Ligands can trigger rearrangement of receptors - Transphosphorylation by intracellulair domains (RTKs, tyrosine kinases)
Cancer and GF receptors
-Overexpression or change of the receptor proteins like truncation (continuously active)
-Enhanced autocrine signaling
-Often receptor amplification in genome (e.g. EGFR in glioblastoma)
Small hydrophobic signaling ligands can
Pass the plasma membrane and bind directly to nuclear receptors to regulate the gene expression (skipping the cytplasmic cascade)
> e.g. the 50 steroid hormones like estrogen and progesterone > key role in development of breast, ovarian and prostate carcinomas.
