AMC-GC 4: Immuunrespons tegen kanker

Question 1

Hoe heet de auto-immuunziekte tegen melanocyten?

Answer 1

Vitiligo

Question 2

Melanoom

Answer 2

Maligne melanocyten

Question 3

Patiënten met vitiligo en melanoom

Answer 3

Vitiligo heeft beschermende werking: regressie melanoom

Question 4

Hoe migreren immuuncellen om een infectie aan te vallen in de huid?

Answer 4

Via chemokinegradiënt

Question 5

Waarom kunnen kankercellen niet worden opgespoord door het immuunsysteem?

Answer 5

-Ze zijn lichaamseigen
>Immuunsysteem kan vaak niet een kanker voorkomen
>Kankercellen kunnen uitgroeien tot gezwel en uitzaaien.

Question 6

Solid organ transplant recipients (SOTR-patients) hebben een verhoogd risico op welke kanker?

Answer 6

Huidkanker

Question 7

Welke bevindingen spreken voor een immuunrespons tegen kankercellen?

Answer 7

-Tumoren groeien sneller in muizen als ze immunodeficiënt zijn
-Optreden spontane regressie en ziektestabilisatie in sommige gevallen
-Effectiviteit van immuuntherapie
-Meetbare immuunrespons tegen eigen melanoom > T-lymfocyten en antistoffen

Question 8

Wat zijn neo-antigenen?

Answer 8

Antigenen die kenmerkend zijn voor kanker en zijn veroorzaakt door mutaties in eiwitten zoals oncogenen.

Question 9

Wat maakt een kanker immunogeen?

Answer 9

-Neo-antigenen
-Virale antigenen
-Veranderde glycosylering van antigenen
-Re-expressie van embryonale antigenen zoals MAGE en BAGE
-Kanker testis antigenen
-Verhoogde expressie van self-antigenen

Question 10

De mutational load van tumoren is gecorreleerd aan de …

Answer 10

Immunogeneciteit > hoe meer neo-antigenen bv, hoe beter de herkenning van de kankercellen door het immuunsysteem.

Question 11

In welke kanker komen vooral veel neo-antigenen voor?

Answer 11

Melanomen > blootstelling aan veel UV-straling

Question 12

Voorwaarden voor T-cel-gemedieerde immuuntherapie

Answer 12

-Voldoende aantal tumor-specifieke T cellen
-T cellen moeten migreren en infiltreren in het tumorweefsel
-T cellen moeten voldoende de kankercellen kunnen herkennen

Question 13

Cancer immunity cycle

Answer 13

1. Release of cancer cell antigens (by cancer cell death)
2. Cancer antigen presentation
3. Priming and activation in lymph node
4. Trafficking of T cells to tumors (CTLs)
5. Infiltrations of T cells into tumors
6. Recognition of cancer cells by T cells
7. Killing of cancer cell by T cell

Question 14

Welke signalen zijn nodig voor T-cel activatie en effector functie?

Answer 14

MHC-I — TCR
B7 — CD28
> En IL-2 aanmaak en binding op IL-2R op PM nodig voor proliferatie en differentiatie van CD8+ T cellen

Question 15

Hoe doden CTLs de kankercellen?

Answer 15

Binding en signaling: actieve apoptose inductie

Question 16

Hoe wordt specificiteit geregeld in het adaptieve immuunsysteem?

Answer 16

VDJ-recobinatie

Question 17

Adaptieve immuunsysteem: cellulaire respons

Answer 17

CD8+ T cellen, CD4+ T cellen, gamma-beta T cellen, Tregs

Question 18

Adaptieve immuunsysteem: humorale respons

Answer 18

Antibodies tegen cell surface antigens (antibody dependent cellular cytotoxicity)
of intracellulaire antigenen (verhoogde antigeen opname door DCs en antigeen presentatie)

Question 19

Innate immuunsysteem

Answer 19

Snelle, aspecifieke respons
> macrofagen, granulocyten, DCs, NK cellen

Question 20

Passieve immuuntherapieën

Answer 20

-Anti-tumor antibodies
-Activated T cells

Question 21

Anti-tumor antibodies

Answer 21

Tegen de cell-surface tumor associated antigens
> Monoklonale antibody bindt aan Fc-gamma RIII
> Conjugated antibodies (antibody verbonden aan radioactieve isotypes of cytotoxische drug die in de kankercellen worden opgenomen)

Question 22

Activated T cells: TIL-therapy

Answer 22

Tumor infiltrerende lymfocytentherapie
-Isoleer T cellen
-Genereer antigeen-specifieke T cellen in vitro (2 weken)
-Expansie in vitro
-Adoptive therapy: eerst chemo om alle T cellen te doden zodat de specifieke (40 miljard) T cellen beter te werk kunnen gaan. Ook voeg je IL-2 toe (elke 8 uur) voor betere functie en constante koorts

Question 23

Activated T-cells: CAR T-cell therapy

Answer 23

T-cellen nemen van donor (met high-affinity respons), en in vitro ombouwen tot artificiële TCR tegen de kankercellen en die kweken (strong affinity) > vooral bij leukemie

Question 24

Actieve immuuntherapieën

Answer 24

-Tumor vaccines or irradiated tumor cells
-Peptide vaccination
-DCs loaded with tumor antigens
-Immune stimulation adjuvants (TLR ligands)
-Cytokines
-Blockage of T-cell regulation

Question 25

Peptide vaccination

Answer 25

Stimulation of the immune system by vaccination of the poorly triggered responses > melanoma patients with MAGE expression.
> vaccine exposes MAGE Ag.

Question 26

DCs loaded with tumor antigens

Answer 26

DCs uit de patiënt halen en deze behandelen > DCs uit het bloed halen via monocyten of CD34+ precursor cells. > loading met specifieke kankerpeptide en terug injectie.

Question 27

DC loading voor prostaatkanker

Answer 27

PAP gebonden aan GM-CSF introduceren aan de monocyt > die bindt GM-CSF en differentieert tot een DC die dit prostaatkankerpepitide presenteert

Question 28

Blockage of T-cell regulation

Answer 28

De immune checkpoint inhibitors tegen PD-1 of zijn ligand PD-L1
> PD-1 (T) —- PD-L1 (melanoma cell) zorgt voor inhibitie T cell activation en cell killing.
> Checkpoint blokkers blokkeren deze interactie

Question 29

Noem checkpoint blokkers combinatie therapie die de 5-year survival bij melanomas verbetert

Answer 29

Nivolumab + Ipilimumab

Question 30

Voordeel immuuntherapie voor na de behandeling

Answer 30

Immunological memory > bescherming
> Maar: door melanoma clonal evolution verandert de specificiteit en vervalt de bescherming.

Question 31

Immune escape door kankercellen

Answer 31

-Verliezen van HLA of tumor-antigeen expressie > geen T cel therapie mogelijk
-Resistentie tegen apoptose
-Blokkeren van T cel functies
-Veel Tregs in micro-environment door activatie via TGF-beta