Alteraciones pancreato-biliares e insuficiencia hepática Flashcards
Cuáles son las enzimas pancreáticas que se liberan tal cual?
-Amilasa
-Lipasa
-Desoxirribonucleasa
-Ribonucleasa
-Inhibidor de la tripsina
Cómo comienza la activación de las enzimas pancreáticas?
Cuando llegan al intestino, la enteroquinasa convierte al tripsinógeno en tripsina, que luego activará a las demás y aumentará la concentración de sí misma
Qué ocurre cuando se escinde el tripsinógeno?
Se libera el péptido TAP (medible).
Cuáles son los mecanismos protectores contra la autodigestión?
1) Acumulación en gránulos secretores para no tener contacto con lisosomas.
2) Secreción como zimógenos
3) Inhibidores de la tripsina en el tejido pancrático y las secreciones.
4) Favorecimiento del flujo unidireccional hacia el duodeno
Cuáles son algunas de las causas de pancreatitis aguda?
-Alcohol
-Litiasis (principalmente en la ampolla de Vater)
-Hiperlipidemia
-Hipercalcemia
-Trauma
Ejemplo del tipo de daño que pueden provocar las enzimas pancreáticas
Calicreína-kinina: edema e inflamación
Quimiotripsina: edema y daño vascular
Elastasa: daño vascular y hemorragia
Fosfolipasa A2: necrosis y coagulación
Lipasa: necrosis de la grasa
Qué ocurre a nivel intracelular en la pancreatitis aguda?
El daño en la cel acinar y la activación intracelular del tripsinógeno aumentan el Ca libre, retrodifusión y empeoran la autofagia aún más.
Hay algún tipo de elemento pronóstico en pancreatitis?
A mayor cantidad de IL-6, peor pronóstico
Patogenia de la pancreatitis aguda
*Daño mediado por el sistema inmune, ROS y las enzimas puede causar:
1) Sd de distress respiratorio del adulto
2) Alteraciones de la permeabilidad
3) Hipovolemia
4) Daño renal por NTA
5) Hemorragia digestiva
6) Daño hepatobiliar
7) Complicaciones cardíacas
8) CID
9) Shock
Qué ocurre con la mayoría de casos de pancreatitis aguda?
La mayoría quedan solo en una inflamación intersticial
Qué ocurre con los pacientes que necrosan en pancreatitis aguda?
Aumenta el riesgo de infección. Si ello ocurre, la mortalidad sube al 30%
Fisiopato de la pancreatitis crónica
-Inflamación crónica, eventualmente puede causar atrofia.
-Hay principalmente lesiones focales de necrosis que comprometen las funciones endocrinas y exocrinas.
-La recurrencia de PA produce fibrosis, pérdida de cel acinares, pérdida de islotes, metaplasia, estrechez del conducto y propensión a la formación de cálculos.
*Las consecuencias más importantes son problemas para regular el metabolismo (glicemia) y sd de malabsorción.
Cuál es el principal causante de pancreatitis crónica?
Etanol (70%)
Cómo produce daño el alcohol en la función pancreática?
-Daño directo (deshidratación de las mucosas)
-Disminución del inhibidor de tripsina
-Hipertrofia del RER
-Disminución de litostatina
-Neuropatía intrapancreática
-Hipertensión del esfínter de Oddi
-Inhibición de la regeneración del páncreas
Factores de riesgo genéticos para el desarrollo de pancreatitis
-Mutaciones de SPINK1
-Variaciones de tripsinógeno para que sea menos sensible a la inactivación
-Mutación del canal de cloruro, inhibiendo la secreción de NaCl —– secreción más espesa.
Causas de hiperbilirrubinemia de tipo indirecto
-Sobreproducción de bilirrubina, sobrepasando capacidad de conjugación (hemólisis o eritropoyesis ineficaz)
-Déficit de ligandina (transporte en hígado)
-Deficiencia en la actividad de glucoronil-transferasa
Causas de hiperbilirrubinemia de tipo directo
-Falla en la excreción al canalículo
-Fallas en la secreción canalicular
-Obstrucción que dificulte el flujo biliar
Por qué ocurre la ictericia fisiológica del RN?
Por inmadurez del hígado, habiendo déficit temporal de glucoronil-transferasa. Tb hay hipoalbuminemia y déficit de ligandinas.
Qué es kernicterus?
Bilirrubina se deposita en los núcleos de la base, pues la bilirrubina es afín a los lípidos. Esto puede dejar secuelas neurológicas e incluso la muerte.
*Es parte de la ictericia no fisiológica en el RN
Qué se altera en una colestasia hepatocelular?
Se alteran los transportadores: MDR1-3, MRP13, CFTR, BSEP, FIC1
Qué es lo que caracteriza al sd colestásico?
Aumento de sales biliares en el plasma, prurito y posible hiperbilirrubinemia de tipo directo (ictericia, coluria, acolia).
*La hiperbilirrubinemia solo ocurre si hay patrón obstructivo o si el hepatocelular es muy intenso
Cuáles son los principales mecanismos de litogénesis?
-Bilis sobresaturada
-Factores de nucleación del colesterol (aumento de factores pronucleantes y/o disminución de factores antinucleantes)
-Alteraciones de la función vesicular
-Alteraciones de la circulación enterohepática
-Alteraciones en la absorción de sales biliares
Cómo se forman la mayoría de cálculos en la vesícula biliar?
A partir del colesterol, por crecimiento y agregación de cristales de colesterol
Qué es la nucleación del colesterol?
Cuando el colesterol cristaliza y precipita, formando microcálculos
Consecuencias de la colelitiasis
-Aumenta el tamaño de la vesícula, el peso, el grosor de la pared
-Aumenta la inflamación y la secreción de mucus
-Disminuye la respuesta contráctil a CCK
Cuáles son algunos factores pronucleantes del colesterol?
-Mucina vesicular
-Ig
-Fosfolipasa C
-Fibronectina
-Glicoproteínas vesiculares
Cuáles son algunos factores antinucleantes del colesterol?
-Apolipoproteínas A1 y A2
-Citoqueratina
-Aspirina (reduce la biosíntesis de mucus)
-Ácido ursodeoxicólico (disminuye saturación del colesterol, + tiempo de nucleación)
Cuáles son las etapas de la litogénesis?
- Sobresaturación (> colesterol/SB)
- Cristales (pueden enclavarse en el cístico)
- Cálculos
Qué es el íleo biliar?
El daño en la vesícula puede causar una fístula entre la vesícula y el intestino. Así, cálculos de gran tamaño se pueden depositar en la válvula íleocecal
Qué es el sd de Mirizzi?
Obstrucción del conducto hepático común
A qué se debe el balance entre colesterol y SB?
-HMG-CoA reductasa
-Colesterol 7-a-hidroxilasa (convierte colesterol en SB)
*Si se desregulan hay problemas en la nucleación
Qué son las sales biliares?
Moléculas lipofílicas que vuelven soluble al colesterol
Composición normal de la bilis
65,5% SB
22,4% fosfolípidos
4,6% proteínas
4,1% colesterol
0,3% bilirrubina
Unidad anatómica y funcional del hígado
Anatómica: lobulillo
Funcional: Acino
Qué es el acino hepático?
Tríada portal, hepatocitos y una vena central
Qué es el espacio de Disse?
Espacio entre los sinusoides y los hepatocitos, donde se posicionan las cel de Kupffer
Fases de la metabolización hepática
I: Hidroxilación por citocromo
II: conjugación
III: Transporte al canalículo biliar o torrente sanguíneo
A qué se debe la toxicidad asociada a la zona cercana a la tríada portal?
Necrosis por fósforo y altas dosis de hierro
A qué se debe la toxicidad asociada a la zona cercana a la vena central?
Hipoxia y daño por ROS o hepatotoxinas como el acetaldehído
Cómo se define la insuficiencia hepática?
Déficit global de la funciones del hígado
Cuál es la primera línea de defensa contra elementos injuriantes del hígado?
Cel de Kupffer
Qué ocurre cuando se dañan las cel de Kupffer?
Se secretan citoquinas como TNF-a (aumenta la probabilidad de colestasis), IL-6 (aumenta la secreción de proteínas de fase aguda) y TGF-b (aumenta la fibrosis por activación de cel estrelladas hepáticas)
Cómo el paracetamol es un agente injuriante para el hígado?
Si hay sobredosis o asociación con alcohol, aumenta la metabolización de acetaminfeno de fase I, generando el tóxico NAPQI —- necrosis hepática
Características del alcohol como agente injuriante
-Fármaco: produce cambios metabólicos
-Tóxico: produce daño celular directo e indirecto
-Droga: induce adicción e inhibe SNC
-Nutriente: 1g de etanol = 7,1 kcal
Vías de metabolización del alcohol
a) Citosólica: alcohol deshidrogenasa forma acetaldehído.
b) Microsomal: MEOS, citocromo forma acetaldehído.
c) Peroxisomal: catalasa forma acetaldehído
Cómo el etanol es un agente injuriante para el hígado?
Las vías de metabolización del alcohol generan acetaldehído (fibrosis, sd de hipertensión portal) y forman NADPH y NADH (necrosis)
Efecto tóxico del acetaldehído
-Unión a proteínas intracelulares — aductos y cambia las características antigénicas de las cel (daño autoinmune).
-Inflamación favorecida por endotoxinas del intestino.
*Estas 2 formas de daño causan fibrosis y alteración de la hemodinamia, causando sd de hipertensión portal.
Factores de riesgo para el daño hepático por etanol
-Descendencia amerindia
-Ser mujer xde
*Las personas con más riesgo son aquellas que alcanzan mayor alcoholemia con las mismas dosis de etanol.
Pq las mujeres son más propensas a sufrir daño hepático por etanol?
-Menor actividad de la alcohol deshidrogenasa gástrica
-Menor volumen de distribución
-Más hormonas feminizantes (predisponen a la inflamación)
Alcohol y glutatión
El etanol aumenta la síntesis de homocisteína y disminuye la de glutatión, interfiriendo con su efecto antioxidante
Causas de hepatoesteatosis
- Alcohol
- Consumo excesivo de grasas
Pq el alcohol causa hepatoesteatosis?
1) Aumento de SREBP-1c: fomenta la actividad de enzimas lipogénicas, aumentando la síntesis de ac grasos
2) Disminuye la actividad de PPAR-a: disminuye la expresión génica de enzimas de la beta-oxidación.
3) Disminución de AMPK: aumenta la actividad de acetil-CoA carboxilasa y disminuye la de CAT-I (aumenta síntesis de ac grasos y disminuye b-oxidación)
Evolución de la hepatoesteatosis hepática
Con el tiempo, la esteatosis causa la muerte de muchas cel, estimulando la producción de matriz por parte de las cel estrelladas y favoreciendo la fibrosis
Hepatitis e inmunidad
En la hepatitis hay participación de la inmunidad innata (aumento de mediadores inflamatorios) y adaptativa (la aducción de proteínas cambia los antígenos de las cel hepáticas)
Tipos de cirrosis, según los nódulos de regeneración que se forman
1) Cirrosis micronodular (daño por etanol)
2) Cirrosis macronodular (procesos infecciosos)
De qué cel depende la fibrosis en el hígado?
Cel estrelladas
Consecuencias de la fibrosis en el hígado
-Pérdida de fenestraciones de los sinusoides
-Aumento de la resistencia del sistema porta (cel estrellada emite prolongaciones que comprimen el vaso)
-Aumento de mediadores inflamatorios
-Daño por ROS (aumenta la actividad de iNOS y disminuye la de eNOS)
-A nivel sistémico aumenta tanto iNOS como eNOS
Características de los lechos vasculares en hipertensión portal
Hepático: hipertensión
Mesentérico: hipotensión y aumento de factores angiogénicos
Periférico: disfunción autonómica, aumento del GC y del flujo sanguíneo
Pulmonar: alteración V/Q con shunt
GABA y encefalopatía hepática
Aumentan los niveles plasmáticos de GABA hasta 10 veces en la insuficiencia hepática. Además, aumentan sus receptores en el cerebro y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a GABA
