Aineenvaihdunnan säätely ja integraatio: insuliini ja glukagoni Flashcards
Insuliinin vaikutukset hiilihydraattien, rasvahappojen ja proteiinien metaboliaan
Edistää energian varastoimista, erityisesti maksassa/lihaksissa/rasvakudoksessa.
Lisää GLUT-4 määrää rasva- ja lihassolujen solukalvoilla.
Vaikutus perustuu insuliinin aktivoimaan proteiinifosfataasi 1:n PP1, joka defosforyloi muita entsyymejä: -> Maksassa aktivoi glykogeenisyntaasia ja inaktivoi glykogeenifosforylaasia.
Vähentää rasvahappojen vapautusta rasvakudoksesta inaktivoimalla HSL defosforyloimalla se. Edistää TAG-synteesiä lisäämällä glukoosin kuljetusta rasvasoluihin, jolloin saadaan TAG rungoksi tarvittu glyseroli-3-fosfaatti.
Stimuloi glykolyysiä
Stimuloi aminohappojen pääsyä soluihin ja siten proteiinisynteesiä. Insuliini stimuloi proteiinisynteesiä aktivoimalla translaation aloitukseen vaadittavia molekyylejä.
Glukagonin vaikutukset hiilihydraattien, rasvahappojen ja proteiinien metaboliaan
Yksi insuliinin vastavaikuttajista yhdessä adrenaliinin, noradrenaliinin, kortisolin ja GH:n kanssa.
Nostaa verensokeritasoa.
Insuliinista poiketen glukagonin aminohapposekvenssi on sama kaikissa nisäkäslajeissa.
Vaikutus perustuu mm. glukagonin vaikutuksesta cAMP välityksellä aktivoituvan PKA:n fosforylointikykyyn.
○ Aktivoi glykogenolyysiä fosforyloimalla glykogeenifosforylaasia ja estää glykogeneesiä inaktivoimalla glykogeenisyntaasin.
○ Inhiboi glykolyyttistä pyruvaattikinaasia PK edistämällä sen cAMP-riippuvaista fosforylaatiota.
○ Rasvahappoja vapautetaan rasvakudoksesta enemmän kun PKA aktivoi HSL:n ja fosforyloi perilipiiniä.
○ Edistää ketogeneesiä inaktivoimalla ACC:tä.
○ Laskee F2,6BP konsentraatiota ja siten aktivoi glukoneogeneesiä. F2,6P on PFK-1:n allosteerinen aktivaattori, jolloin sen määrän pienentäminen siirtää glykolyysiä enemmän glukoneogeneesin suuntaan.
-> Lyhyessä paastossa 90% glukoneogeneesistä tapahtuu maksassa, pidentyneessä paastossa munuaisten osuus tästä noin 40%.
Runsas aminohappojen määrä veressä stimuloi glukagonin tuotantoa.
Glukagonin eritystä stimuloivat matala verensokeri, aminohapot ja katekoliamiinit.
Eri kudosten metaboliset erot: punasolu, valkoinen rasvasolu, ruskea rasvasolu, maksasolu, lihassolu, neuroni
Perusaineenvaihdunta koostuu aivojen (21 %), lihasten (22 %), maksan (18 %), munuaisten (6 %), sydämen (12 %) ja muiden kudosten (21 %) energiankulutuksest
As a result, after long-term starvation, vertebrates need to produce ketone bodies from fatty acids to replace glucose in tissues such as the brain that cannot metabolize fatty acids
ketonien tuotto rasvahapoista, jos ei ole tarpeeksi sokeria –> Erityisesti sydän, lihakset ja aivot käyttävät ketoaineita energianlähteenään.
punasolu ei sisällä mitokondrioita -> anaerobinen
The traditional role attributed to white adipose tissue is energy storage, fatty acids being released when fuel is required
vaalea rasva: energian varastointi
ruskea rasva: lämmön tuotanto
maksasolu: voi varastoida glykogeenia
- > hiilarit: Maksasolut luovat rasvahappoja hiilihydraateista sekä syntetisoivat triglyseridejä rasvahapoista ja glyserolista. Maksasolut myös syntetisoivat apoproteiineja, joihin liitetään ja joiden kanssa kuljetetaan lipoproteiineja (VLDL, HDL).
-> proteiinit: Maksasolut tuottavat veren seerumiin albumiinia, fibrinogeeniä ja hyytymistekijöitä. Maksasolussa tapahtuu pääasiallisesti lipoproteiinien, seruloplasmiinin, transferriinin, komplementtien ja glykoproteiinien synteesi. Maksasolut tekevät omat rakenneproteiininsa ja entsyyminsä.
lihassolu: voi varastoida glykogeenia
Muscle metabolism is modulated by numerous hormones. Insulin increases the entry of glucose (GLUT-4) and fatty acids into muscle cells. Concurrently insulin also activates anabolic processes – formation of glycogen, triglycerides and proteins. Catecholamines activate muscle glycogenolysis and lipolysis
Haiman beta-solujen glukoosisensori
Jokaisen saarekkeen solutyyppi muodostaa tiettyä hormonia:
○ Alfasolut glukagonia.
○ Betasolut insuliinia.
○ Deltasolut somatostatiinia GHIH.
Glukoosi pääsee haiman betasoluihin GLUT-2 kuljettimilla. Kun verensokeri on korkealla, glukoosin metabolia betasolussa nostaa solunsisäistä ATP-konsentraatiota, minkä seurauksena betasolun solukalvon K+ kanavat sulkeutuvat ja kalvo depolarisoituu. Kalvon depolarisaation vuoksi jänniteherkät Ca2+ kanavat aukeavat ja kalsiumioneja virtaa soluun. Kohonneen solun kalsiumionikonsentraation vuoksi kalsiumia vapautuu vielä enemmän ER:stä. Korkea kalsiumionien määrä sytosolissa stimuloi insuliinin vapautusta eksosytoottisesti.
○ ATP-Gated K+ channels, GLUT-2.
○ Heksokinaasi 4 eli glukokinaasi kiihdyttää.
Insuliinin vapautusta säädellään yksinkertaisen feedback-loopin avulla - insuliinin vaikutuksesta kudokset ottavat soluihin enemmän glukoosia GLUT-4 transportereilla. Betasolu huomaa alentuneen verensokerin heksokinaasin toiminnan hidastuessa eikä vapauta enempää insuliinia ==> Verensokeri pysyy kohtalaisen vakaana vaikka syöty glukoosin määrä vaihtelisi suuresti.
○ GLUT-4 löytyy erityisesti rasvakudoksesta ja lihaksista.
Ykköstyypin ja kakkostyypin diabeteksen metaboliset seuraukset pääpiirteittäin: ketoasidoosi
Maksan kiihtynyt glukoneogeneesi yhdessä glukoosin heikentyneeseen pääsyyn soluihin aiheuttavat hyperglykemiaa.
○ Lihas- ja rasvakudoksissa insuliini edistää glukoosin pääsyä soluihin GLUT-4 transportereilla. Jos insuliinia ei ole, tätä ei tapahdu.
○ Hyperglykemian vaikutuksesta munuaiset eivät kykene toimimaan tarpeeksi tehokkaasti ja glukoosia vuotaa virtsaan. -> Kuljetuksen maksiminopeus ylittyy.
○ Glukoneogeneesiä edistää betaoksidaatiossa muodostuva asetyyli-CoA, joka aktivoi allosteerisesti pyruvaattikarboksylaasia.
Aiheutuu insuliinin puutteesta.
Ketoosin aiheuttaa kiihtynyt rasvahappojen vapautus rasvakudoksesta yhdessä kiihtyneen beta-oksidaation kanssa ==> Muodostuu paljon ketoaineita betavoihappoa ja asetoasetaattia.
○ Ketoaineet protolysoituvat fysiologisessa pH:ssa ==> Happamoituminen
○ Pahentuessaan ketoasidoosi: Keho ei pysty säätelemään ketonituotantoa riittävästi, jolloin veren pH laskee. Tunnusomaista asetoasetaatin pilkkoutumistuotteena syntyvän asetonin hedelmäinen tuoksu hengityksessä.
Asetyyli-CoA aktivoi pyruvaattikarboksylaasia ==> glukoneogeneesi ja entistä enemmän glukoosia vereen.
Ykköstyypin ja kakkostyypin diabeteksen metaboliset seuraukset pääpiirteittäin: insuliiniresistenssi
Insuliiniresistenssillä tarkoitetaan kohdekudosten (maksa, rasvakudos ja lihakset) heikentynyttä kykyä vastata veressä kiertävään insuliiniin.
○ Tunnuspiirteitä: kiihtynyt maksan glukoosituotanto ja heikentynyt glukoosin otto soluihin.
○ Kiihtynyt FFA tuotto rasvakudoksen lipolyysin vuoksi
-> Runsas FFA tuotto vähentää glukoosin käyttöä ja siten aiheuttaa hyperglykemiaa.
○ Esiintyy myös ei-diabeettisillä ylipainoisilla henkilöillä - veren insuliinipitoisuus saattaa olla aterian jälkeen 3x normaalia korkeampi, mutta silti riittävä suhteessa insuliinin toimintaan jolloin diabeteksen oireita ei muodostu.
Syyt:
○ Ylimääräinen rasvakudos tehostaa - pahentuu painon noustessa ja lievenee painon laskiessa. Rasvakudos ei pelkästään varastoi energiaa vaan sen lisäksi erittää myös viestimolekyylejä.
-> Ylipainoisilla rasvakudos erittää enemmän tulehdusta edistäviä molekyylejä kuten sytokiini interleukiini 6:a ja leptiiniä.. Myös tulehdusta hillitsevän proteiinin adiponektiinin eritys vähenee ==> Tulehdus rasvakudoksessa.
-> Myös FFA:illa on tulehdusta edistäviä vaikutuksia.
○ Ainoa elin, joka pystyy hyödyntämään fruktoosia on maksa.
-> Normaalitilanteessa maksa pystyy metaboloimaan fruktoosin, ylimäärin rasittaa maksaa.
○ Tarkkaa mekanismia millä insuliinintuotanto häiriintyy/betasolut tuhoutuvat ei tiedetä
-> Mahdollisia teorioita vapaat rasvahapot, krooninen tulehdustila, DAG
