8 - Génétique 5 COPY Flashcards
Caractéristiques de la transmission liée au X dominante
Exprimée chez les femmes hétérozygotes et les hommes hémizygotes.
Phénotype souvent plus léger chez les femmes (inactivation du X).
Létalité chez l’homme souvent présente (peut être prénatale).
Homme atteint: transmission à
- 100% des filles
- 0% des gars
Femme atteinte: transmission à
- 50% des filles
- 50% des garçons
Qu’observe-t-on dans la transmission liée au X dominante
On observe souvent un excès de femmes atteintes par rapport aux hommes.
AUCUNE TRANSMISSION HOMME À HOMME
Comment différencier dominant autosomique et lié au X
Lié au X: homme atteint n’a JAMAIS de garçon atteint, seulement des filles atteintes
Risque de transmission pour une femme atteinte en autosomique dominant et lié au X
Pareille, soit 50%.
Syndrome de Rett
- Dominant lié au X
- Gène MECP2 Xq28: liaison avec ADN méthylée et recrutement des HDAT à ces régions pour une régulation épigénétique de la transcription des gènes.
- Régression développementale vers 6-18 mois avec microcéphalie progressive, mouvement des mains stéréotypés, convulsions, ataxie.
- Fille presqu’exclusivement, létal chez la majorité des garçons
Décrit l’hérédité non mendélienne
Conditions héréditaires, regroupement de cas dans une même famille, facteur génétique en cause, mais transmission ne respectant pas les lois de Mendel.
Risque précis souvent difficile à quantifier
Quels sont les traits familiaux non-mendéliens
- Hérédité mitochondriale.
- Mutations dynamiques.
- Empreinte parentale.
- Hérédité multifactorielle.
- Nouvelle mutation germinale et/ou somatique; mosaïcisme.
Henri Mange Efficacement ses Hamburger Nu.
Décrit les mitochondries
- Organelle cyto
- Contient ADN circulaire
- Gènes impliqués dans la chaîne respiratoire et ADN ribosomaux.
- Réplication indépendante du noyau.
- Multiples copies par cellule, réparties de façon aléatoire lors des divisions cellulaires.
Décrit l’hérédité mito
- Hérédité cytoplasmique, PAS NUCLÉAIRE.
- Transmission maternelle (cyto transmis avec l’ovocyte).
- Transmission à tous les enfants.
- Hommes et femmes atteints également.
- Variabilité de l’atteinte selon le nombre de mt ayant la mutation.
Décrit le processus de division du matériel génétique mitochondrial
- Pas aussi régulé qu’avec les chromosomes nucléaires.
- Résultat=2 cellules filles peuvent recevoir des proportions de mt “atteintes” très différentes.
Que se passe avec les mt spermatozoïdes
Pas de survie
Tous les enfants d’une femme sont atteints, slm F peuvent transmettre.
Hétéroplasmie
Dans une cellule, les mt contiennent une portion de leur ADNmt muté et une autre portion non muté.
Homoplasmie
ADNmt à 100% du même type (muté ou normal).
Que se passe dans le cas d’une mère hétéroplasmie pour une mutation dans l’ADNmt ?
Transmission à tous les enfants mais le pourcentage de cet ADN muté varie d’un enfant à l’autre, ce qui est important pour l’expression du phénotype.
Décrit l’hérédité mitochondriale et l’hétéroplasmie
- Qté de mt avec la mutation influence l’expression du phénotype.
- Différents tissus auront des pourcentages de mt avec mutation différents.
- Dysfonction cellulaire et tissulaire survient lorsqu’un certain nombre de mt sont non-fonctionnelles suite à l’ADN muté et excède un certain seuil.
- Souvent: accumulation de mutations avec le temps.
Cractéristiques communes des conditions avec atteinte mt
- Touchent la production d’énergie de la cellule.
- Affectent tous les tissus.
- Atteintes touchent plus souvent: tissu nerveux, musculaire, hépatique, surdité, diabète.
- Variabilité dans les niveaux d’atteinte, l’âge à la présentation, types de symptômes.
Myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF)
- Épilepsie myoclonique.
- Myopathie (parfois cardiomyopathie).
- Ataxie.
- Démence.
- Surdité.
- Atteinte rénale et diabète possible.
- Fibres rouges déchiquetés: à la biopsie musculaire.
- Début des symptômes enfance à l’âge adulte.
Que sont les mutations dynamiques
- Conditions causées par une expansion de triplets de nucléotides instables lors de la méiose.
- Gène normal: segments d’ADN contenant des séquences répétées un certain nombre de fois.
- Le nombre de ces séquences répétées peut varier après mitose.
- À partir d’un certain seuil, le risque d’une expansion du nombre de triplets augmente, nombre de répétitions peut s’allonger de génération en génération.
Mutations dynamiques et anticipation
Nombre de répétitions normal.
Nombre de répétitions entrainant une prémutation (sans symptômes mais à risque de transmettre un allèle muté).
Nombre de répétitions entrainant une mutation (entraine un phénotype).
À partir de la prémutation, le nombre de répétitions augmente d’une génération à l’autre et est associé à une sévérité plus grande ou un âge d’apparition plus précoce proportionnel à la taille de l’expansion (nombre de répétitions)=anticipation
Comme un effet boule de neige.
Mécanisme de l’expansion
Slipped mispairing ou glissement de la polymérase lors de la réplication
Conditions connues de mutations dynamiques
Vingtaine de conditions connues.
Répétitions à différents endroits dans le gène.
- 5’UTR inhibe expression du gène: toxicité ARNm.
- 3’UTR perturbe épissage.
- introns.
- exons, nouvelle propriétés de la protéine.
Exemples de mutations dynamiques.
1) DM de Steinert (dystrophie myotonique type I).
2) Syndrome du X fragile.
3) Maladie d’huntington.
Transmission des mutations dynamiques
MENDELIÈNNE (autosomique dominant ou récessif / liée à l’X dominant ou récessif).
Allèle muté=expansion de triplets
Dystrophie myotonique type 1
DM de Steinert
Prévalence de 189/100 000 au Saguenay-Lac-St-Jean (SLSJ).
1 couple identifié comme ancêtre commun de tt le monde étudié.
- mutation dans le gène DMPK codant la myotonine: expansion de CTG dans la région 3’UTR.
- Normal=5,27.
- Atteint=+ de 50.
Symptomes Steinert
- Transmission autosomique dominante.
- Manifestations musculaires (myotonie, dystrophie), neurologiques (lenteur, retard), ophtalmiques (cataracte), cardiaques (bloc de conduction)…
- Grande variabilité d’expression, de presqu’asymptomatique à prénatal.
- Forme néonatale survient surtout chez l’enfant d’une femme atteinte de façon modérée et non les enfants d’homme atteint.
- Instabilité de méiose féminine ++.
Quand se fait l’expansion dans DM
DM = dystrophie myotonique.
Presque juste méiose féminine
Étiologie de DM
- Expansion de triplet CUG dans ARNm de DMPK.
-
Liaison à des protéines se liant aux ARNm: 1) séquestration de ces protéines dont plusieurs sont des protéines impliquées dans la régulation de l’épissage.
2) Désordre de l’épissage de diverses protéines chez les sujets avec DM.
Ce sont des PATHOLOGIES DE L’ÉPISSAGE.
Syndrome du X fragile
Forme monogénique la plus fréquente de déficience intellectuelle (lié X dominant avec anticipation)
1/3500 H et 1/4000-6000F.
Phénotype X fragile
Garçons : déficience intellectuelle, traits autistiques (20%), déficit d’attention et hyperactivité (80%), hyperlaxité, hypotonie, visage long et grandes oreilles (PLUS SÉVÈRE).
Filles : plus léger.
Porteurs de X fragile
- Défaillance ovarienne précoce (risque 20%).
- syndrome d’ataxie/tremblement (FCTAS) 20% femmes vs 45% hommes à +50 ans
Base moléculaire X fragile
- expansions des répititions CGG en 5’UTR du gène FMR1
- Normal: 5-44
- Prémutation (porteur) : 55-200
- Mutation complète (atteint): +200
- Mutation complète amène méthylation des ilots CpG du promoteur et inhibition de l’expression FMR1
- Tous H avec mutation complète auront des symptomes.
- 50% filles avec mutation complète auront des symptomes, généralement plus légers.
Risque de transmission de mutation complète à la progéniture pour une femme proteuse est proportionnel à
Nombre de triplets qu’elle porte.
Mécanisme pathogénécité X fragile
FMRP est une protéine de liaison à L’ARN qui se lie aux polyribosomes pour supprimer traduction des ARN cibles (cytosquelette, synapse, maturation neuronale).
Mutation complète amène méthylation excessive de la région: absence de FMRP.
Prémutation: hausse la production d’ARNm de FMR1: accumulation de cet ARNm anormal amène inclusions neuronales responsables du syndrome d’ataxie, tremblement chez porteurs masculins plus que porteurs féminins
Syndrome de Huntington
Expansion de triplets CAG dans l’exon1 du gène HTT codant pour huntingtin :
- Expansion toxique de polyglutamine au niveau de la prot.
Transmission autosomale dominante aec anticipation lorsque transmis par lignée paternelle
- Présentation juvénile + de 60 rép
Maladie neurologique à début adulte en moyenne autour de 40 ans.
Changements cognitifs et psychiatriques
Troubles du mouvement : chorée, dystonies.
Dégénératif: décès 15-18 ans après dx.
Nb de répétitions Huntington
- Normal: 10-35
- 36-39 :phénotype atténué, pénétrance réduite, risque d’expansion à la génération suivante.
- Mutation complète: dégénérescence des neurones du striatum (putamen et noyau caudé) impliqué dans fct motrices, cognitives et comportementale.
>40 = mutation.
Concept de l’empreinte parentale
Génome hérité de la mère n’est pas égal au génome hérité du père :
- Certaines régions du génome diploïde ne sont exprimées qu’à partir de l’allèle pat ou mat.
-** Allèle non exprimé a une empreinte qui l’empêche d’être exprimé en tout temps** (méthylation du promoteur).
Disomie uniparentale
Notion liée aux gènes soumis à l’empreinte parentale.
Lignée cellulaire contenant 2 chromosomes ou portions provenant du même parent: origine d’un sauvetage de tri ou monosomie.
Si cette région contient des gènes soumis à l’empreinte parentale, l’enfant peut se retrouver avec du matériel manquant, comparable à une délétion.
Unidisomie parentale.
Provient du sauvetage d’une conception initialement trisomique ou monosomique (trisomy/monosomy).
Unidisomie parentale.
Provient du sauvetage d’une conception initialement trisomique ou monosomique (trisomy/monosomy rescue).
Unidisomie si 2 chromosomes mère ou père.
Hérédité multifactorielle
1- Composante génétique, habituellement polygénique.
2- Composante environnementale
Comme:
- anomalie du tube neural.
- fentes labio-palatines.
- malformations cardiaques.
- pieds bots.
- sténose du pylore.
Risque de récurrence (grossesse/enfant ultérieur du même couple): 3-4%.
Vrai ou faux : les maladies à transmissions génétique sont dû à un seul facteur à la fois.
FAUX.
Conditions multifactorielles (environnement + génétique).
Prévalence des fentes labio-palatines
1,4/1000 des nouveaux nés.
Risque de survenue influencé par des facteurs génétiques.
Probablement plusieurs facteurs, incluant environnement.
Anomalie du tube neural et acide folique
1-2/1000 grossesses.
Risque récidive: 3-4%.
Prise d’acide folique en préconception diminue les risques de 75%.
Que réflète la concordance de - de 100% chez jumeaux monozygotiques
Contribution d’autres facteurs, environnementaux, épigénétiques, somatique, etc.
Les études ont démontré que Ll différence de concordance entre les jumeaux monozygotes (identiques) et dizygotes (fraternels) démontre la contribution génétique des conditions multifactorielles
Approche pour déterminer le mode de transmission selon pedigree
- on part des générations du haut et on regarde comment le trait se transmet
- Comparer avec les principes des modes de transmission génétique décrits dans le cours
- Souvent, plusieurs modes possibles (mais un qui est le plus probable)
