4.2- inactivation du chromosome X Flashcards
En quoi consisite l’inactivation du chromosome X
Système de compensation du dosage génique entre le mâle (46,XY) et la femelle (46, XX).
- Mécanisme utilisé chez les mammifères.
Que se passe-t-il chez les insectes lors d’une inactivation du X?
Augmentation de l’expression des gènes du X chez le mâle.
Que se passe-t-il chez les nématodes lors d’une inactivation du X?
Répression de 50% des gènes sur chacun des X de la femelle.
Caractéristiques du X inactif
Similaire à l’hétérochromatine :
- Hyperméthylation des ilôts CpG des régions promotrices et des histones H3.
- Hypoacétylation des histones H4.
- Condensation maximale maintenue durant l’interphase.
- Réplication tardive de l’ADN.
Hétérochromatisation
Processus par lequel le X est inactivé
Hyperméthylation
L’hétérochromatisation se fait par l’ajout massif de groupements méthyl sur les ilôts CpG de l’ADN :
- Les ilôts CpG sont des régions riches en G (guanine) et C (cytosine).
- La ¢ eucaryote utilise la méthylation de l’ADN pour inhiber des gènes non-nécessaires.
- Il y a ausse méthylation des histones H3 contenues dans le nucléosome, ayant pour effet de compacter la structure de la chromatine
Hypoacétylation
Hétérochromatisation n’est pas complète sans le retrait de groupements acétyls sur les H4 formant le nucléosome.
Ceci a pour but de resserer l’ADN autour des nucléosomes et de compacter encore plus l’ADN.
Chromosome X inactivé ressemblera alors à de l’hétérochromatine. (il ressemblera à de l’ADN génétiquement inactif).
Comment se nomme le X inactivé
- Hétérochromatine facultative (hétérochromatine avec gènes résultat du processus d’inactivation du X).
- L’hétérochromatine sur les autres chromosomes est de l’hétérochromatine constitutive (hétérochromatine de structure sans gènes).
Étapes de l’inactivation du X
1- Comptage du ratio X:autosome.
2- Choix aléatoire du X à inactiver.
3- Inactivation ou initiation.
4- Propagation.
5- Maintient.
Combien de X a-t-on besoin
La présence dun seul X actif est essentielle à la survie de la cellule diploïde :
- L’absence de X est létale
- La présence de 2 chromosomes X actifs complets est également létale.
Par conséquent, un seul X doit être protégé de l’induction de l’inactivation chez la femme XX.
UN SEUL X DOIT ÊTRE ACTIF.
Règle du nombre de X pour la cellule diploïde
F: 2-1=1
H:1-1=0
Bref, chez la femme tu dois inactiver un des deux X (garder les deux activés est létal), alors que chez l’homme tu ne peux pas en inactiver un, car ce serait létal.
Anomalies des chromosomes sexuels : **
- Turner: 45,X 1-1=0. (un seul X, donc pas de X que l’on peut inactiver).
- Klinefleter: 47, XXY: 2-1=1.
- 47, XXX: 3-1=2.
- 47, XXY: 2-1=1.
Permet de déterminer le nombre de X à inactiver
Règle est toujours de soustraire 1 pour savoir cmb on peut désactiver.
décrit le ratio X:autosome
Mécanisme mal connu
On retrouve un centre d’inactivation (CI) sur le bras long du chromosome X en Xq13 :
- X pairing region: pairage des X à ce niveau au début du processus.
- Séquences similaires retrouvées aussi sur les autosomes: rôle dans le comptage du ratio?
Décrit l’initiation
Le CI (centre d’inactivation) contient le gène XIST qui est très important dans la régulation de l’inactivation du X :
- Le gène XIST est transcrit en ARN, mais n’est pas traduit. Il reste dans le noyau en association avec le X inactif.
- Le gène XIST est seulement exprimé par l’allèle du chromosome X qui sera inactivé, tandis que l’allèle de XIST du X actif sera inhibé.
L’ARNm du XIST initie l’activation de part et d’autre du CI en s’accumulant sur le futur X inactivé.
Survient au stade du blastocyste précoce
Activité de XIST ches H et F
La présence d’un seul X actif est assurée par la répression de l’activité de XIST sur le X actif.
H: inactivé, ainsi pas exprimé.
F: exprimé sur le futur X inactivé et réprimé sur le X actif.
Décrit la propagation
L’accumulation du XIST se propage le long des 2 bras chromosomiques du futur X inactif.
Décrit la maintenance
L’inactivation (hétérochromatisation) du X doit être maintenue de façon permanente et à travers les divisions cellulaires :
- Les cellules filles inactiveront toutes le même X (Xpat ou Xmat).
L’inactivation est maintenue suite à des processus épigénétiques:
- Modification de la chromatine par méthylation et hypoacétylation des histones entraine une réplication tardive en phase S du X inactivé. L’ajout de l’histone H2A alternative (la macro-H2A) et la méthylation des ilôts CpG de l’ADN qui rendent l’hétérochromatisation irréersible.
Résumé des caractéristiques du X inactif.
Décrit la découverte du corpuscule de Barr
1949: Barr et Bertram découvrent une masse à coloration foncée associée à la membrane nucléaire de neurones de chats femelles, mais pas mâles.
Trouvent même chose chez humain.
Spéculent qu’il s’agit d’un** X très condensé en interphase qu’on appellera plus tard le corpuscule de Barr**.
Décrit le test de Barr.
Pas son vrai nom
On ne compte que les corpuscules adhérents à la membrane nucléaire, donc ceux que l’on voit à la périphérie du noyau :
- Comme le noyau est sphérique et que seuls les corpuscules collés sont comptés, le nombre de corpuscules compté est tjrs inférieur à la réalité.
- On considère que la présence du corpuscule dans 20% des cellules examinées représente la situation normale pour les femmes normales
Exemple ci-dessous
Formule chromosomique possible si Barr=0
(i.e. aucun chromosome inactif).
46, XY
45, X
47, XYY
Formule chromosomique possible si Barr=1
46, XX
47, XXY
48, XXYY
Formule chromosomique possible Barr=2
47, XXX
48, XXXY
Formule chromosomique possible Barr=3
48, XXXX
49, XXXXY
Segments de X échappant à l’inactivation
Régions pseudoautosomiques (PSA) homologues à l’Y :
- Régions situées aux bouts des X et Y servent à l’appariement durant la méiose et sont le site des recombinaisons
- Comme elles sont identiques entre X et Y, le produit des gènes qu’elles contiennent est identique chez l’H et la F.
Autres régions:
- Le CI qui contient XIST (seulement ce qui est autour de XIST sera inactivé).
- D’autres gènes ayant un rôle spécifique chez la femme.
Que font les protéines CTCF
Les régions du X qui échappent à l’inactivation sont liées à des protéines CTCF qui isolent la chromatine et empêche XIST d’y avoir accès.
Le signal d’hétérochromatinisation passe par-dessus ces régions et n’inactive pas les gènes s’y trouvant.
Répartition dans les tissus des X inactivés
Cellules avec Xmat actif sont ensembles et cellules avec Xpat actif sont ensembles.
CEUX QUI SE RESSEMBLENT, S’ASSEMBLENT!!!
Décrit la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
Maladie héréditaire récessive liée au X provoquant une dégenerescence progressive des fibres musculaires.
- Gène codant pour la dystrophine (gène DMD) est en Xp21.2
- Dystrophine est une protéine très importante pour le fct musculaire.
- Délétion de certains exons du gène entraine dysfonction dans la synthèse de la dystrophine.
- Dystrophie musculaire la plus fréquente.
Détecté par immunocoloration des ¢ musculaires.
Décrit la dysplasie extodermique anhydrotique
Atteinte de structures ectodermiques.
Cheveux clairsemés-absents.
Dents coniques, manquantes.
Absence de glandes sudoripares.
Condition liée au X
